專利名稱：：包含(-)-o-去甲基文拉法辛的固體形式及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其鹽)的固體形式，包含該固體形式的組合物，制備該固體形式的方法以及將其用于治療各種疾病和/或病癥的方法。2.
背景技術(shù)：
：每種藥物化合物均具有最佳治療血液濃度和致死濃度?；衔锏纳锢枚葲Q定了藥物制劑中要獲得理想血液水平所需的劑量強(qiáng)度。如果藥物可結(jié)晶成兩種或多種具有不同生物相容性的晶體形式，則最佳劑量將取決于制劑中存在的晶體形式。一些藥物的治療濃度和致死濃度之間具有很小的差距。例如，氯霉素-3-棕櫚酸鹽(CAPP)是一種廣譜抗生素，其已知可結(jié)晶成至少三種多晶型形式和一種無(wú)定形形式。最穩(wěn)定的形式A已經(jīng)上市。該多晶型與另一形式B之間的生物利用度差異為8的系數(shù)，因而，在由于加工和/或貯存過程中的變化而不經(jīng)意地作為形式B施用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致化合物的致命性過量。因此，管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)食品藥品管理局已經(jīng)開始嚴(yán)格控制固體劑型中的活性成分的多晶型含量。一般而言，對(duì)于以多晶型形式存在的藥物，如果純化的、熱力學(xué)上優(yōu)選的多晶型之外的藥物上市，則該管理機(jī)構(gòu)可能要求逐批監(jiān)測(cè)。因此，生產(chǎn)和銷售呈熱力學(xué)最穩(wěn)定的多晶型、而基本不含其它動(dòng)力學(xué)上有利的多晶型的純化藥物從醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)角度來(lái)說(shuō)都變得非常重要。藥劑的新固體形式可以促進(jìn)治療疾病的制劑的開發(fā)。例如，在制藥領(lǐng)域已知化合物的鹽的固體形式可影響例如該化合物的溶解度、溶解速率、生物利用度、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可分餾性以及可壓縮性，以及基于該化合物的藥物產(chǎn)品的安全性和效力(參見，例如Bym，S.R.，Pfeiffef，R,R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-StateChemistryofDrugs，第二版，SSCI，Inc.:WestLafayette，IN)。因此，鑒定包含化合物的鹽和游離堿的具有最佳物理和化學(xué)屬性的固體形式將促進(jìn)該化合物作為藥物的開發(fā)。有用的物理和化學(xué)屬性包括可重復(fù)制備、非吸水性、水溶性、可見光和紫外光穩(wěn)定性、在溫度和濕度的加速穩(wěn)定性條件下的低降解速率、在異構(gòu)形式之間的低異構(gòu)化速率以及長(zhǎng)期向人施用的安全性。結(jié)晶性通常是需要的，盡管在部分情況下可通過制備無(wú)定形形式來(lái)獲得提高的溶解性。O-去甲基文拉法辛，化學(xué)名為l-[2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基]環(huán)己醇，其為化合物文拉法辛的代謝產(chǎn)物，文拉法辛的鹽酸鹽目前以商品名Effcxor在市場(chǎng)上銷售。Kffexor，其是文拉法辛的(+)和(-)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，可以治療抑郁癥。外消旋O-去甲基文拉法辛已作為延胡索酸鹽例示于美國(guó)專利4，535，186,并作為琥珀酸鹽和甲酸鹽分別披露于美國(guó)專利6，673，838和7，001,920。立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛及其藥學(xué)上可接受的鹽已^y皮露于美國(guó)專利6，342，533B1、6,441,048131和6，911，479B2。8我們通過對(duì)上述一系列屬性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)并非所有包含(-)-o-去甲基文拉法辛(包括其鹽)的固體形式是同等有用的。因此，本發(fā)明滿足了對(duì)用于如生產(chǎn)和配制的包含(-)-O-去甲基文拉法辛的改良固體形式的需求。3.發(fā)明概述本發(fā)明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛及其鹽的新型固體形式，包括無(wú)定形形式和晶體形式，其具體可用于治療、預(yù)防或控制疾病和病癥，包括但不限于情感障石孚例如抑郁癥，雙相性和躁狂性精神障礙，注意力缺陷障礙，多動(dòng)性注意力缺陷障礙，焦慮障礙，驚恐性障礙，社交焦慮障礙，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前焦慮障礙，臨界型人格障礙，纖維肌痛，廣場(chǎng)恐怖癥，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)，厭食癥和饑餓癥，肥胖癥，體重增加，(;川csdeIaTomettc綜合癥，Shy-Dragcr綜合癥，阿爾茨海默病，帕金森病，癲癇，發(fā)作性睡病，戒煙，藥物渴求，神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙，疼痛包括慢性和神經(jīng)性疼痛，腦功能障礙，老年性癡呆，記憶力喪失，記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂，昏迷，語(yǔ)病，Lennox綜合癥，孤獨(dú)癥，多動(dòng)綜合征，精神分裂癥，偏頭痛，肥胖和體重增加，失禁，慢性疲勞綜合癥，睡眠呼吸暫停，絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅，通過神經(jīng)元單胺^菱耳又的抑制改善的病癥，相關(guān)病癥,以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。在某些實(shí)施方式中，所述固體形式為本發(fā)明的鹽的晶體形式，包括多晶型。本發(fā)明還包括包含(-)-(—>去甲基文拉法辛及其鹽的含水和無(wú)水晶體形式。不希望受限于任何特定的理論，相信所述固體形式的貯存穩(wěn)定性、可壓縮性、堆積密度或溶解特性有利于(-)-O-去甲基文拉法辛及其鹽的生產(chǎn)、配制和生物利用。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含該固體形式的藥物組合物以及將其用于治療、預(yù)防和/或控制疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥，雙相性和躁狂性精神障礙，注意力缺陷障礙，多動(dòng)性注意力缺陷障礙，焦慮障礙，驚恐性障礙，社交焦慮障礙，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前焦慮障礙，臨界型人格障礙，纖維肌痛，廣場(chǎng)恐怖癥，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)，厭食癥和饑餓癥，肥胖癥，體重增加，GillesdeIaTourette綜合癥，Shy-Drager綜合癥，阿爾茨海默病，帕金森病，癲癇，發(fā)作性睡病，戒煙，藥物渴求，神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙，疼痛包括慢性和神經(jīng)性疼痛，腦功能障礙，老年性癡呆，記憶力喪失，記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂，昏迷，語(yǔ)病，Lennox綜合癥，孤獨(dú)癥，多動(dòng)綜合征，精神分裂癥，偏頭痛，肥胖和體重增加，失禁，慢性疲勞綜合癥，睡眠呼吸暫停，絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅，通過神經(jīng)元單胺攝取的抑制改善的障礙，相關(guān)的障礙,以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療、預(yù)防和/或控制上述疾病和病癥，同時(shí)減少或避免不良作用，包括但不限于持續(xù)高血壓、頭疼、無(wú)力、出汗、反胃、便秘、瞌睡、口干、頭暈、失眠、神經(jīng)質(zhì)、焦慮、視覺模糊以及男性的異常射精/性高潮或陽(yáng)痿。所述固體形式由(-)-O-去甲基文拉法辛制備得到，(-)-O-去甲基文拉法辛描述于美國(guó)專利號(hào)6,342,533B1、6，441，048Bl和6,911,479B2,其全文通過引用并入本文。(-)-O-去甲基文拉法辛具有如下結(jié)構(gòu)(I):10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-O-去甲基文拉法辛的結(jié)晶鹽。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛的結(jié)晶鹽酸鹽。在某些實(shí)施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛的結(jié)晶鹽酸鹽具有出人意料的優(yōu)秀特性，這將在下文詳細(xì)描述。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(+o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的多晶型。在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了O-o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的溶劑化物。在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的溶劑化物的多晶型。在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-()-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的水合物。在特定實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的水合物的多晶型。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛的無(wú)定形鹽。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(+o-去甲基文拉法辛的無(wú)定形鹽酸鹽。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的晶體形式、結(jié)晶鹽形式、鹽形式的多晶型、鹽形式的溶劑化物、鹽形式的水合物或無(wú)定形鹽形式和/或藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療、預(yù)防和/或控制一種或多種如下疾病或病癥的方法情感障石f例如抑郁癥，雙相性和躁狂性精神障礙，注意力缺陷障礙，多動(dòng)性注意力缺陷障礙，焦慮障礙，驚恐性障礙，社交焦慮障礙，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前焦慮障礙，臨界型人格障礙，纖維肌痛，廣場(chǎng)恐怖癥，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)，厭食癥和^L餓癥，肥胖癥，體重增加，GiesdeIaTourette綜合癥，Shy-Dmger綜合癥，阿爾茨海默病，帕金森病，癲癇，發(fā)作性睡病，戒煙，藥物渴求，神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙，疼痛，包括慢性和神經(jīng)性疼痛，腦功能障礙，老年性癡呆，記憶力喪失，記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂，昏迷，語(yǔ)病，Lennox綜合癥，3瓜獨(dú)癥，多動(dòng)綜合征，精神分裂癥，偏頭痛，肥胖和體重增加，失禁，慢性疲勞綜合癥，睡眠呼吸暫停，絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅，通過神經(jīng)元單胺攝取的抑制改善的障礙，相關(guān)的障石孚，以及在AmeficanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙，其中該方法包括向需要該種治療、預(yù)防和/或控制的對(duì)象(例如人)施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的固體形式。本發(fā)明還提供了治療、預(yù)防和/或控制疾病和病癥的方法，該疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥，雙相性和躁狂性精神障礙，注意力缺陷障礙，多動(dòng)性注意力缺陷障礙，焦慮障礙，驚恐性障礙，社交焦慮障礙，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，月經(jīng)前焦慮障礙，臨界型人沖各障礙，纖維肌痛，廣場(chǎng)恐怖癥，強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)，厭食癥和饑餓癥，肥胖癥，體重增加，GillcsdeIaTourctte綜合癥，Shy-Drager綜合癥，阿爾茨海默病，帕金森病，癲癇，發(fā)作性睡病，戒煙，藥物渴求，神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙，疼痛，包括慢性和神經(jīng)性疼痛，腦功能障礙，老年性癡呆，記憶力喪失，記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂，昏迷，語(yǔ)病，Lennox綜合癥，-孤獨(dú)癥，多動(dòng)綜合征，精神分裂癥，偏頭痛，月巴胖和體重增加，失禁，慢性疲勞綜合癥，睡眠呼吸暫停，絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅，通過神經(jīng)元單胺攝耳又的抑制改善的障礙，相關(guān)的障礙，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentaJDisorders第四版12(DSM-IV)中描述的精神障礙，其包括向需要該種治療、預(yù)防和/或控制的對(duì)象(例如人)施用治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明的固體形式。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備、分離和/或鑒定本發(fā)明的固體形式的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的新型固體形式可用作制備獸用或人用制劑中的活性藥物成分。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括這些固體形式作為最終藥物產(chǎn)品的用途。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的所述固體形式，包括晶體形式、無(wú)定形形式和最終藥物產(chǎn)品，可用于例如治療、預(yù)防或控制上述疾病和病癥。4.附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1提供了包含A型(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖2提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖3提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖4提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的紅外線光l普。圖5^是供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的拉曼光譜。圖6提供了包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。13圖7提供了通過在包含A型(-)-O-去曱基文拉法辛鹽酸鹽的樣本上進(jìn)行單晶X射線衍射獲得的A型晶體結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱單元。圖8提供了從包含A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本上獲得的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬的X射線粉末衍射圖型。圖9提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖IO提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖11提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖12提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的紅外線光譜o圖13提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的拉曼光譜。圖14提供了包含B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。圖！5提供了包含C型(-)-(〕-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖16提供了包含C型(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖17提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖18提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的紅外線光1虹i"曰o14圖]9提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的拉曼光譜。圖20提供了包含C型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。圖21提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖22提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖23提供了包含D型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖24提供了包含E型(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖25提供了包含R型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖26提供了包含E型(-)-(〕-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖27提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的紅外線光譜。圖28提供了包含K型(+0去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的拉曼光譜。圖29提供了包含E型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。圖30提供了包含F(xiàn)型(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。15圖31提供了包含F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱語(yǔ)圖。圖32提供了包含F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖33提供了從包含F(xiàn)型(-)-0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本上獲得的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬的X射線粉末衍射圖型。圖34提供了包含F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的紅外線光譜。圖35提供了包含F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的拉曼光譜。圖36提供了包含F(xiàn)型(-)-0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。圖37提供了通過在包含F(xiàn)型(-)-O去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本上的單晶X射線衍射獲得的F型晶體結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱單元。圖38提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖39提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖40提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末書f射圖型。圖41提供了包含G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的吸濕等溫線。圖42提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。16圖43提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖44提供了包含H型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖45提供了包含I型(-)-0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖46提供了包含I型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖47提供了包含T型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖48提供了包含J型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖49提供了包含K型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖50提供了從包含K型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本上獲得的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬的X射線粉末衍射圖型。圖51#是供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖52提供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的差示掃描量熱法熱譜圖。圖53提供了包含L型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖54提供了包含屬于(-)-O-去曱基文拉法辛鹽酸鹽的等結(jié)構(gòu)家族l的去溶劑化溶劑化物的樣本的x射線粉末衍射圖型。圖55提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式的樣本的熱解重量分析熱譜圖。圖56提供了包含(-)-O-去曱基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式的樣本的調(diào)制差示掃描量熱法熱譜圖。圖57提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式的樣本的X射線粉末衍射圖型。圖58提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式的樣本的吸濕等溫線。5.發(fā)明的詳細(xì)描述5.1定義此處所用的術(shù)語(yǔ)(-)-(—)-去甲基文拉法辛指化學(xué)名為(-)-l_[2-(二甲氨基)—1—(4—羥苯基)乙基l環(huán)己醇的化合物。此處所用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指由藥學(xué)上可接受的相對(duì)無(wú)毒的酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備的鹽。合適的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、-碳酸、檸檬酸、二氫磷酸、乙基磺酸、富馬酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、異丁酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁^J交、甲基^t酸、單氫石炭酸、單氫磷酸、單IU克酸、粘液酸、確'酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、鄰苯二甲酸、丙酸、辛二酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸(包括對(duì)甲苯磺酸、間甲苯磺酸和鄰甲苯磺酸)等(參見，例如Bergc等人，/PAarm.5cv:,66:1-19(1977);Stahl18和Wermuth,//wt&oo}o/7%am^ceuOba/&A5，WileyVCH,(2002》。還包4*其它具有酸性特征的相對(duì)無(wú)毒的化合物的鹽，該化合物包括氨基酸，例如精氨酸等，以及其它化合物，例如阿司匹林、布洛芬、糖精等。特別優(yōu)選的為鹽酸、氫溴酸、甲磺酸以及石克酸，最優(yōu)選鹽酸鹽。酸加成鹽可通過將中性形式的化合物與足量的所需酸(純酸或含于合適的惰性溶劑中)接觸后獲得。作為固體，鹽可以以結(jié)晶和/或無(wú)定形變體存在。下文描述的具體鹽包括本發(fā)明的(-)-O-去甲基文拉法辛的"氫氯化鹽"、"鹽酸鹽"和"HC1鹽"。氫氯化鹽、鹽酸鹽和HC1鹽是使用鹽酸形成的酸加成鹽。除非另行說(shuō)明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"固體形式"和相關(guān)的術(shù)語(yǔ)指包含(-)-O-去甲基文拉法辛的晶體形式和無(wú)定形形式，特別地包括(-)-()-去甲基文拉法辛的晶體形式和無(wú)定形形式。此處所用的術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶"和相關(guān)術(shù)語(yǔ)在用于描述物質(zhì)、成分或產(chǎn)物時(shí)，表示該物質(zhì)、成分或產(chǎn)物通過X射線衍射確定為結(jié)晶。例如，參見ie/7i'"^to/7fe7%;3ccuob2"，c/e/7ces，第18版，MackPublishing,EastonPA，173(1990);7Te/7mfec/Safe's尸/^/77Mcopc^，第23版，1843-1844(1995)。此處所用的術(shù)語(yǔ)"晶體形式"和相關(guān)的術(shù)語(yǔ)指給定物質(zhì)的各種晶體變體，包括但不限于多晶型、溶劑化物、水合物、共結(jié)晶物和其它分子復(fù)合物，以及鹽、鹽的溶劑化物、鹽的水合物、鹽的其它分子復(fù)合物，及其多晶型。物質(zhì)的晶體形式可通過本領(lǐng)域已知的多種方法獲得。該種方法包括但不限于熔融重結(jié)晶、熔融冷卻、溶劑重結(jié)晶、在限定空間內(nèi)(例如，在納米微孔或毛細(xì)管中)的重結(jié)晶、在表面或樣板上(例如，在聚合物上)的重結(jié)晶、在添加劑(例如，共結(jié)晶反分子)存在下的重結(jié)晶、去溶劑化、脫水、快速蒸發(fā)、19快速冷卻、慢速冷卻、蒸氣擴(kuò)散、升華、研磨以及溶劑滴落(solvent-drop)研磨。此處的術(shù)語(yǔ)"多晶型"、"多晶型形式"和相關(guān)術(shù)語(yǔ)指由相同分子或離子組成的兩種或多種晶體形式。由于該分子或離子在晶格中的排列和構(gòu)造，不同多晶型可具有不同的物理屬性，例如熔解溫度、熔解熱、溶解度、溶解速率和/或4展動(dòng)光譜(例如，參見Byrn，S.R.,Pfeiffer，R.R.和Stowell，J.G.(1999)Solid-StateChemistryofDmgs，第2版，SSCI,Inc.:WestLafayette,IN)。多晶型顯示的物理屬性上的差異影響藥物學(xué)屬性，例如貯存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(對(duì)于制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)非常重要)以及溶解速率(生物相容性的重要因素)。穩(wěn)定性的差異可源于化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如，差異性氧化，從而使包含一種多晶型的劑型比包含另一多晶型的劑型更快地褪色)、機(jī)械變化(例如，由于動(dòng)力學(xué)有利的多晶型轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更為穩(wěn)定的多晶型，片劑在貯存時(shí)碎裂)或者兩者(例如，一種多晶型的片劑在高濕度下更易于崩解)。作為溶解度/溶解差異的結(jié)果，在極端的情況下，某些多晶型轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致效力缺失，或者在其它極端情況下，導(dǎo)致毒性。此外，晶體的物理屬性可能對(duì)加工處理非常重要；例如，一種多晶型可能更易于形成溶劑化物或可能難以過濾和洗滌去除雜質(zhì)(例如，顆粒形狀和大小分布可能在多晶型之間有所不同)。此處所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"和"溶劑化的"指包含溶劑的物質(zhì)的晶體形式。術(shù)語(yǔ)"水合物"和"水合的"指所述溶劑為水時(shí)的溶劑化物。"溶劑化物的多晶型"指具體溶劑化物組合物存在多種晶體形式。類似地，"水合物的多晶型"指具體水合物組合物存在多種晶體形式。20此處所用的術(shù)語(yǔ)"去溶劑化的溶劑化物"指可通過從溶劑化物去除溶劑而制備的物質(zhì)的晶體形式。此處所用的術(shù)語(yǔ)"等結(jié)構(gòu)家族"指物質(zhì)的兩種或多種晶體形式的組，其具有共同的結(jié)構(gòu)相似性，包括在晶格內(nèi)大致類似的平面間距。(對(duì)晶格更為詳纟田的4苗述可參見Stout牙口Jensen,JT-i^/^m;c加reZ^fei7rz/'"aff'o/7.'乂ft^cobz/G"/i/e，MacMilknCo.,NewYork(1968)的第2和3章)。由于具有共同結(jié)構(gòu)相似性，因此晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族的成員通常具有類似的(但不一定完全一致的)X射線粉末衍射圖型。等結(jié)構(gòu)家族可基于是中性分子、鹽或分子復(fù)合物的物質(zhì)。該組可由物質(zhì)的溶劑化物(包括水合物)和去溶劑化溶劑化物晶體形式組成。晶體形式等結(jié)構(gòu)家族的溶劑化成員通常在晶格中包含一種或多種溶劑分子，包括水。在晶格中的溶劑可以是在制備該晶體形式時(shí)所采用的結(jié)晶溶劑。典型的結(jié)晶溶劑包括水，以及所有的有機(jī)類別和其它實(shí)驗(yàn)室溶劑種類，包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、羥苯基、甘油等；含羰基溶劑，例如丙酮、甲基乙基酮、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯、A/;A^-二甲基甲酰胺等；烴，例如戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯等；卣化溶劑，例如二氯曱烷、氯仿、四氯化碳等；以及含有其它雜原子和/或官能團(tuán)的實(shí)驗(yàn)室溶劑，例如乙腈、四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、二i克化石岌、二甲亞石風(fēng)、1，4-二噁烷、硝基苯、硝基家玩啊、吡啶等。此處所用的術(shù)語(yǔ)"無(wú)定形的"、"無(wú)定形形式"及相關(guān)術(shù)語(yǔ)指所涉及的材料、物質(zhì)、成分或產(chǎn)品通過X射線衍射確定不是結(jié)晶。物質(zhì)的無(wú)定形形式可通過本領(lǐng)域已知的多種方法獲得。所述方法包括但不限于加熱、21熔融冷卻、快速熔融冷卻、溶劑蒸發(fā)、快速熔解蒸發(fā)、去溶劑化、升華、研磨、低溫研磨和冷凍干燥。用于表征晶體形式和無(wú)定形形式的技術(shù)包括但不限于熱解重量分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射(XRPD)、單晶X射線粉末衍射、振動(dòng)光譜例如紅外(IR)和拉曼光譜、固態(tài)NMR、光學(xué)顯微術(shù)、熱載臺(tái)光學(xué)顯微術(shù)、掃描電子顯微鏡術(shù)(SEM)、電子結(jié)晶學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、可溶性研究和溶解研究。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"在修飾劑量、數(shù)量或是組合物或劑型的成分的重量百分比時(shí)，表示本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)可的，可4是-洪與該特定的劑量、數(shù)量或重量百分比同等藥理作用的劑量、數(shù)量或重量百分比。特別地，術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"在上下文中使用時(shí)，預(yù)期特定劑量、數(shù)量或重量百分比的15%范圍內(nèi)、10%范圍內(nèi)、5%范圍內(nèi)、4%范圍內(nèi)、3%范圍內(nèi)、2%范圍內(nèi)、1%范圍內(nèi)或0.5%范圍內(nèi)的劑量、數(shù)量或重量百分比。除非另行指明，此處所述的術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"與描述特定固體形式的數(shù)值或數(shù)值范圍(例如，特定的溫度或溫度范圍，例如描述熔融、脫水、去溶劑化或玻璃化的溫度或溫度范圍；質(zhì)量范圍，例如，作為溫度或濕度函數(shù)的質(zhì)量變化；以例如質(zhì)量或百分比表示的溶劑或水含量；或者峰位置，例如通過IR或拉曼光譜或XRPD分析時(shí)的峰位置)聯(lián)用時(shí)，表示該數(shù)值或數(shù)值范圍可在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為合理的程度內(nèi)變動(dòng)，同時(shí)依然描述該特定的固體形式。特別地，當(dāng)術(shù)語(yǔ)"約"和"大約"在上下文中使用時(shí)，表示該數(shù)值或數(shù)值范圍可在所述數(shù)值或數(shù)值范圍的20%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.90/0、0,80/0、0.7。/0、0.60/0、0,5。/o、0.40/0、0.3%、0.2%或0.1%內(nèi)變化，且依然描述該特定的固體形式。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)純的"指包含某化合物的一種立體異構(gòu)體而基本沒有該化合物的另一立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本不含該化合物的相反對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本不含該化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。在某些實(shí)施方式中，立體異構(gòu)純的化合物包含按重量計(jì)大于約80。/。的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)小于約20%的該化合物的另一立體異構(gòu)體，按重量計(jì)大于約90%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)小于約10%的該化合物的另一立體異構(gòu)體，按重量計(jì)大于約95%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)小于約5%的該化合物的另一立體異構(gòu)體，按重量計(jì)大于約97%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)小于約3%的該化合物的另一立體異構(gòu)體，或者按重量計(jì)大于約99%的該化合物的一種立體異構(gòu)體和按重量計(jì)小于約1%的該化合物的另一立體異構(gòu)體。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"光學(xué)異構(gòu)純的"指具有一個(gè)手性中'G的化合物的立體異構(gòu)純的組合物。此處用于描述化合物的術(shù)語(yǔ)"基本不含其(+)立體異構(gòu)體"表示該化合物由相對(duì)于其光學(xué)對(duì)映體(即，其(+)立體異構(gòu)體)比例明顯更高的(-)立體異構(gòu)體所組成。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"基本不含其(+)立體異構(gòu)體"表示該化合物由按重量計(jì)至少約90%的它的(-)立體異構(gòu)體和按重量計(jì)約1〔)。/?；蚋俚乃?+)立體異構(gòu)體所組成。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"基本不含其(+)立體異構(gòu)體"表示該化合物由按重量計(jì)至少約95%的它23的(-)立體異構(gòu)體和按重量計(jì)約5%或更少的它的(+)立體異構(gòu)體所組成。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"基本不含其(+)立體異構(gòu)體"表示該化合物由按重量計(jì)至少約99%的它的(-)立體異構(gòu)體和約1。/?；蚋俚乃?+)立體異構(gòu)體所組成。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"基本不含其(+)立體異構(gòu)體"表示該化合物由按重量計(jì)約100%的它的(-)立體異構(gòu)體所組成。上述百分比基于組合的該化合物的立體異構(gòu)體的總量。術(shù)語(yǔ)"基本光學(xué)純的(-)-o-去甲基文拉法辛"、"光學(xué)純的(-)-o-去甲基文拉法辛"和"(-)-o-去甲基文拉法辛的(-)異構(gòu)體"均指基本不含其(+)立體異構(gòu)體的(-)-o-去甲基文拉法辛。術(shù)語(yǔ)"基本光學(xué)純的(-)-(〕-去甲基文拉法辛"、"光學(xué)純的(-)-()-去曱基文拉法辛"和"(-)-()-去甲基文拉法辛的(-)異構(gòu)體"均指基本不含其(+)立體異構(gòu)體的(-)-O-去甲基文拉法辛。此處所用的"純的"結(jié)晶或無(wú)定形形式，即基本不含其它結(jié)晶或無(wú)定形形式，包含按重量計(jì)少于約10%的一種或多種其它結(jié)晶或無(wú)定形形式，按重量計(jì)少于約5。/。的一種或多種其它結(jié)晶或無(wú)定形形式，按重量計(jì)少于約3%的一種或多種其它結(jié)晶或無(wú)定形形式，或者按重量計(jì)少于約1%的一種或多種其它結(jié)晶或無(wú)定形形式。除非另行說(shuō)明，此處所用的"基本不含"一種化合物的組合物表示該組合物包含按重量計(jì)少于約20%、按重量計(jì)少于約10%、按重量計(jì)少于約5%、按重量計(jì)少于約3%、或按重量計(jì)少于約l"/。的該化合物。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"治療"指根除或改善疾病或病癥，或者與該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)i吾指通過向患有該疾病或病癥的對(duì)象施用一種或多種預(yù)防性或治療性藥劑而24使疾病或病癥的擴(kuò)散或惡化最小化。在一些實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)指在具體疾病的癥狀發(fā)作后，聯(lián)合或不聯(lián)合其它附加活性劑施用本發(fā)明的化合物。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"指預(yù)防疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。在某些實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)指在癥狀發(fā)作前聯(lián)合或不聯(lián)合其它附加活性劑用此處提供的化合物治療或給藥，特別是對(duì)有患此處所述的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者。該術(shù)語(yǔ)包括抑制和減少具體疾病的癥狀。在某些實(shí)施方式中，具有疾病家族史的患者被特別作為預(yù)防性方案的候選者。此外，具有復(fù)發(fā)癥狀史的患者也是潛在的預(yù)防候選者。就此而言，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"可與術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性治療"互換使用。除非另行指明，此處所用的術(shù)語(yǔ)"控制"指預(yù)防或減緩疾病或病癥，或其一種或多種癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化。對(duì)象由預(yù)防性和/或治療性藥劑獲得的有益效果通常不會(huì)導(dǎo)致該疾病或病癥的治愈。就此而言，術(shù)語(yǔ)"控制"包括為了試圖防止或減少具體疾病的復(fù)發(fā)而對(duì)已患有該疾病的患者進(jìn)4亍治療。此處所用的術(shù)語(yǔ)"情感障礙"包括抑郁癥、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、雙相性和躁狂性精神障礙等。此處所用的術(shù)語(yǔ)"注意力缺陷障礙"(ADD)和"多動(dòng)性注意力缺陷障礙"(八DDH)或者注意力缺陷/多動(dòng)性障礙(AD/HD)采用了Z^a^w入sf/c如JS/af/幼o(hù)/7V/加ua/CA/enft/4'hcd.，AmericanPsychiatricAssociation(1997)(DSM-IVTM)中的可接受的含義。此處所用的術(shù)i吾"治療抑郁癥的方法"指減輕抑郁癥癥狀，該癥狀包括但不限于情緒變化、感覺強(qiáng)烈悲傷、絕望、精神遲緩、注意力喪失、悲觀憂慮、精神激動(dòng)、自我貶損。身體變化也可被減輕，該變化包括失眠、厭食、體重下降、精力和欲望下降以及異常的激素晝夜節(jié)律。此處所用的術(shù)語(yǔ)"治療、預(yù)防或控制肥胖癥或體重增加的方法"指減少體重，或者防止或緩解超重、體重增加或肥胖癥；這些癥狀通常由過量消耗食物所產(chǎn)生。此處所用的術(shù)語(yǔ)"通過抑制神經(jīng)元單胺重?cái)z取而改善的病癥的治療、預(yù)防或控制方法"指預(yù)防或減輕與異常神經(jīng)元單胺水平相關(guān)的疾病狀態(tài)的癥狀，該種癥狀可通過神經(jīng)元單胺重?cái)z取抑制而被減輕?？杀槐景l(fā)明的化合物或組合物抑制重?cái)z取的單胺包括但不限于去甲腎上腺素(正腎上腺素)、血清素和多巴胺。可通過神經(jīng)元單胺重?cái)z取抑制治療的病癥包括但不限于巾白金森病和癲癇。此處所用的術(shù)語(yǔ)"治療、預(yù)防或控制帕金森病的方法"指預(yù)防或減輕帕金森病的癥狀，該癥狀包括但不限于人的目的性運(yùn)動(dòng)能力的逐漸喪失、顫動(dòng)、運(yùn)動(dòng)徐緩、僵硬和姿勢(shì)的失調(diào)。此處所用的術(shù)語(yǔ)"治療、預(yù)防或控制腦功能障礙的方法"指預(yù)防或減輕與涉及智力缺陷的腦功能障礙有關(guān)的疾病狀態(tài)，其包括但不限于老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥、意識(shí)紊亂、昏迷、注意力低下、^吾病、帕金森病、Lennox綜合癥、？瓜獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征和精神分裂癥。腦功能障礙的含義還包括由腦血管疾病引起的障礙，包括但不限于腦梗塞、腦出血、腦動(dòng)樂jo5更化、腦靜3永血;f全形成、頭部損傷等，而癥狀包括意識(shí)紊亂、老年性癡呆、昏迷、注意力低下、語(yǔ)病等。此處所用的術(shù)語(yǔ)"強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)"、"物質(zhì)濫用"、"月經(jīng)前癥狀"、"焦慮"、"進(jìn)食障礙"和"偏頭痛"與它們?cè)诒绢I(lǐng)域中已被接受的含義一致，參見，例如，DSM-IV。在涉及這些障礙時(shí)，術(shù)語(yǔ)"治療、預(yù)防或控制方法"、"治療方法"、"預(yù)防方法"和"控制方法"表示改善、防止或減輕與這些障礙相關(guān)的癥狀和/或作用。不希望受限于任何理論，這些障礙中的一些的治療、預(yù)防或控制可涉及作為血清素?cái)z取抑制劑的活性成分。此處所用的術(shù)語(yǔ)"治療、預(yù)防或控制失禁的方法"指預(yù)防或減輕失禁的癥狀，該癥狀包括無(wú)意識(shí)地排便或排尿、以及可由于一種或多種原因引起的糞便或尿液的淋漓或泄漏，所述原因包括但不限于病理性改變括約肌控制、認(rèn)知功能的喪失、膀胱的過度膨脹、反應(yīng)過度和/或無(wú)意識(shí)尿道松弛、與膀胱或神經(jīng)異常相關(guān)的肌肉無(wú)力。除非另行指明，此處所用的化合物的"治療有效量"指在疾病或病癥的治療或控制中足以提供治療性效果、或者足以延緩或最小化與該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的化合物的量?；衔锏闹委熡行Я恐竼斡没蚵?lián)合其它治療使用時(shí)可在疾病或病癥的治療或控制中提供治療性效果的治療性藥劑的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"包括改善總體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或起因、或者增強(qiáng)另一治療性藥劑的治療效果的量。除非另行指明，此處所用的化合物的"預(yù)防有效量"指足以預(yù)防疾病或病癥，或者預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效量指單用或聯(lián)合其它療法使用時(shí)可在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性效果的預(yù)防性藥劑的量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量"包括改善總體預(yù)防方法或增強(qiáng)另一預(yù)防性藥劑的預(yù)防效果的此處所用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意在包括含有特定成分(在指明時(shí)具有特定的量)的產(chǎn)品，以及可直接或間接由特定量的特定成分的組合形成的產(chǎn)品。27"藥學(xué)上可接受的"指釋劑、賦形劑和/或載體必須與制劑中其它成分相兼容，且對(duì)其受體無(wú)害。術(shù)語(yǔ)"治療和/或預(yù)防有效量"指可以引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床人員所尋求的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的，或者足以預(yù)防待治療疾病的一種或多種癥狀的形成或?qū)⑵錅p輕至一定程度的主題固體形式的量。術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"此處的定義包括動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，其包括但不限于靈長(zhǎng)動(dòng)物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在具體實(shí)施方式中，該對(duì)象為人。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包括前藥形式的(-)-O-去甲基文拉法辛的化合物。此處所述的化合物前藥為所述化合物的結(jié)構(gòu)修飾形式，其容易在生理?xiàng)l件下經(jīng)過化學(xué)轉(zhuǎn)化而提供該化合物。此外，前藥可在離體環(huán)境中通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為所述化合物。例如，在置于具有適當(dāng)?shù)拿富蚧瘜W(xué)試劑的透皮貼劑藥包中時(shí)，前藥可緩慢轉(zhuǎn)化為化合物。在一些情況下，前藥通常很有用，因?yàn)樗鼈儽人龌衔锘蚋复幬锔子谑┯?。例如，它們可以在通過口服施用時(shí)生物相容，而父代藥物則不能。前藥在藥物組合物中還可比父代藥物具有更高的溶解度。本領(lǐng)域已知多種前藥衍生物，例如依賴于前藥的水解裂解或氧化活化的前藥衍生物。前藥的非限制性范例可以是作為氨基甲酸酯("前藥")施用，但被代謝水解為苯酚(活性實(shí)體)的化合物。其它的范例包括化合物的肽基衍生物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物還可在一個(gè)或多個(gè)原子處包含非天然比例的原子同位素。例如，該化合物可被放射性和/或非放射性同位素(例如氘(2JH)、氚fH)、碘-125('2》、^-35(35S)、碳-13("C)或碳-14("C》標(biāo)記。28放射性標(biāo)記的化合物可用作治療性藥劑例如癌癥治療藥劑，研究試劑例如結(jié)合測(cè)定試劑，和診斷性藥劑例如體內(nèi)成像藥劑。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，不管是否具有放射性，均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。5.2發(fā)明的實(shí)施方式在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含立體異構(gòu)純的(-)-o-去甲基文拉法辛及其鹽的固體形式，包括其溶劑化形式和水合物形式，以及無(wú)定形形式，并涉及單獨(dú)包含該固體形式或同時(shí)包含其它活性成分的組合物，它們?cè)谥委煛㈩A(yù)防和/或控制疾病和病癥中的^吏用方法，所述疾病和病癥包4舌但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、Gillcsdc匯aTourctte綜合癥、Shy-Dmger綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂、昏迷、語(yǔ)病、Lennox綜合癥、；瓜獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺攝取的抑制改善的障礙，相關(guān)的障礙，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-1V)中描述的精神障礙。不希望受限于任何特定的理論，該固體形式的貯存穩(wěn)定性、可壓縮性、密度或溶解特性有利于本發(fā)明的生產(chǎn)、配制和生物利用。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為情感障礙。在另一實(shí)施方式中，該疾病或病癥為抑郁癥。在另一實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為焦慮障石孚。在另一實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為腦功能障礙。在另一實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為纖維月幾痛。在另一實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為疼痛。在另一實(shí)施方式中，所述疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的固體形式為以適于臨床和治療劑型的物理屬性(例如，穩(wěn)定性、溶解性以及溶解速率)為特征的固體形式。本發(fā)明的某些固體形式以適于固體劑型生產(chǎn)的物理屬性(例如，晶體形態(tài)、可壓縮性和石更度)為特征。如此處所述和本領(lǐng)域所知，這樣的屬性可通過例如x射線衍射、顯微術(shù)、IR光語(yǔ)和熱分析等技術(shù)進(jìn)行測(cè)定。5.2.1立體異構(gòu)純的(-)-()-去甲基文拉法辛的鹽在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛的具體藥學(xué)上可4妾受的鹽，其可用于治療、預(yù)防或控制疾病和病癥，所述疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、GilcsdeIaTomettc綜合癥、Shy-Drager綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂、昏迷、i吾病、Lennox綜合癥、《瓜獨(dú)癥、多動(dòng)綜合^正、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫30停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺攝取的抑制改善的障礙、相關(guān)的障石孚，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽。如上文所示，(-)-O-去甲基文拉法辛具有通式(I):在(-)-O-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽中，該酸對(duì)應(yīng)于式HC1。優(yōu)選的(+0-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽為式(I)的單鹽酸鹽:o本發(fā)明的每種鹽可由立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛的制備物或由(-)-O-去甲基文拉法辛的加成鹽制備。(-)-O-去甲基文拉法辛可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法制備或由之得到。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，可參照在下文的實(shí)施例、在美國(guó)專利號(hào)6,342,533B1、6,441,048Bl和6，911，479B2(其全文通過引用并入本文)中詳細(xì)描述的方法進(jìn)行制備。在一些實(shí)施方式中，通過任意方法制備的(-)-o-去甲基文拉法辛可與合適的酸(純酸或者溶于合適的溶劑中)接觸，以獲得本發(fā)明的鹽。例如，(-)-〇-去甲基文拉法辛可與鹽酸接觸，以獲得本發(fā)明的鹽酸鹽。在一些實(shí)施方式中，通過本領(lǐng)域已知的任意方法制備的(-)-o-去甲基文拉法辛加成鹽可與合適的酸(純酸或者溶于合適的溶劑中)接觸，以獲得本發(fā)明的鹽。例如，(-)-o-去甲基文拉法辛環(huán)己基苯基羥乙酸鹽可與鹽酸接觸，以獲得本發(fā)明的鹽酸鹽。如下文所示，包含(-)-o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的某些形式顯示了比包含(-)-O-去甲基文拉法辛的其它形式更為出色的穩(wěn)定性、溶解性和吸濕屬性。5.2.2包含立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛及其鹽的固體形式本發(fā)明還提供了包含立體異構(gòu)純的(-)-o-去甲基文拉法辛及其鹽的晶體形式，其具有用于治療、預(yù)防或控制疾病和病癥的具^本功用，該疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、GillesdclaTomcttc綜合癥、Shy-Dmger綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂、昏迷、語(yǔ)病、Lennox綜合癥、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺ii取的抑制改善的障石孚、相關(guān)的障石孚，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的固體形式為包含上述(-)-0-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的晶體形式。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的晶體形式可由(-)-O-去甲基文拉法辛的制備物中得到。例如，可溶解(-)-O-去甲基文拉法辛的鹽，然后結(jié)晶得到本發(fā)明的晶體形式。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，(-)-o-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽可從具體溶劑混合物(例如下文所述的溶劑混合物)中結(jié)晶而獲得本發(fā)明的晶體形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了A型，(-)-O-去甲基文拉法辛((-)—1-[2-(二甲氨基)小(4-羥苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽)的鹽酸鹽的一種晶體形式。在具體實(shí)施方式中，A型為(-)-O-去甲基文拉法辛的單鹽酸鹽的晶體形式。在某些實(shí)施方式中，(-)-(〕-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型晶體形式的樣本中具有介于該樣本總質(zhì)量約4%至約8%的含水量。在某些實(shí)施方式中，A型具有該樣本總質(zhì)量約6%的含水量，這等于每摩爾(-)-〇-去甲基文拉法辛約一摩爾當(dāng)量的水。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行KariFisher滴定法檢驗(yàn)時(shí)，A型具有以質(zhì)量計(jì)約5.7%的含水量。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，A型具有類似于圖1的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，A型在約25和約100°C之間具有該樣本總質(zhì)量的約5.6%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，A型具有類似于圖2的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，A型具有起始溫度約為93t的吸33熱。在某些實(shí)施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型晶體形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖3類似的X射線粉末衍射圖型。在某些實(shí)施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型晶體形式具有與圖8類似的X射線粉末衍射圖型，圖8可采用從A型獲得的單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬CuKcc輻射得到。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的具體A型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約12.7、14.5、19.1、21.4、23.0、25.5、27.3°26處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的該A型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.7、14.5、19.1、21.4、23.0、25.5、27.3°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的A型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約5.7%的含水量，且在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.7、14.5、l().l、21.4、23.0、25.5、27.3°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，A型具有類似于圖4的紅外光譜。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，A型具有類似于圖5的拉曼光譜。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)能測(cè)定晶胞參數(shù)的方法(例如，單晶X射線衍射)在約150K分析時(shí)，A型具有如下大約的晶胞參數(shù)2=6.78A;Z=9.29A;c=27.65A;a=90°;卩二90。；y二90°;7=1741.39A3。在某些實(shí)施方式中，A型在空間群7^2,2,中結(jié)晶。不希望受限于特定的理論，發(fā)現(xiàn)(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型晶體形式具有出色的吸濕屬性。例如，不希望受限于特定的理論，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至90%時(shí)，八型質(zhì)量的增加<1%。此外，作為相對(duì)濕度函數(shù)的A型的質(zhì)量增加是可逆的，例如，相對(duì)濕度從90%下降至5%時(shí)樣本的質(zhì)量損失約為1%。在某些實(shí)施方式中，此處提供的A型晶體形式具有類似于圖6的吸濕等溫線。此外，不希望受限于特定的理論，發(fā)現(xiàn)(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型晶體形式還具有出色的穩(wěn)定性。(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的A型可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備A型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，A型可通過將(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽從包含一種或多種溶劑的溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶制備得到，該溶劑例如但不限于水、丙酮、乙腈、乙醇、異丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷甲苯及其混合物。在某些實(shí)施方式中，A型可通過，例如溶劑介導(dǎo)的和/或水介導(dǎo)的形式轉(zhuǎn)化程序，從(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的另一晶體或無(wú)定形形式經(jīng)晶體形式轉(zhuǎn)化得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了B型，一種在晶格中含有溶劑四氫呋喃(THF)的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在某些實(shí)施方式中，THF以大約每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽025摩爾當(dāng)量THF的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于THF含量約為B型樣本總質(zhì)量的6%。在某些實(shí)施方式中，B型中THF的含量在B型樣本總質(zhì)量的約4%至約8%范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，B型具有類似于圖9的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，B型在約25和約180。C之間具有該樣本總質(zhì)量的約5.7%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，B型晶體形式具有類似于圖10的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，B型具有起始溫度約為176t的吸熱和起始溫度約為199t的另一次吸熱。在某些實(shí)35施方式中，B型在峰溫度為約160。C下具有額外的吸熱。在某些實(shí)施方式中，B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKoc輻射時(shí)具有與圖11類似的X射線粉末衍射圖型。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的B型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2線具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，在使用CuKoc輻射時(shí)，本發(fā)明B型晶體形式在約13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2(9處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的B型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約6%的THF含量，且在使用CuKcc輻射時(shí)在約13.1、14.7、18.8、21.1、24.2、26.3、29.4°2。處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，B型具有類似于圖12的紅外光譜。在某些實(shí)施方式中，B型具有類似于圖13的拉曼光譜。在某些實(shí)施方式中，B型具有類似于圖14的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至95%時(shí)，B型顯示了約25%的質(zhì)量增加，隨后當(dāng)相對(duì)濕度由95%下降至5%時(shí)，顯示了約26%的質(zhì)量損失。B型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備B型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，B型可通過從(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的THF溶液中結(jié)晶制備得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了C型，一種在晶格中含有溶劑乙酸乙酯、乙醚和水中的一種或多種的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在具體實(shí)施方式中，乙酸乙酯以大約每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽0.2摩爾當(dāng)量乙酸乙酯的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于乙酸乙酯含量約為C型樣本總質(zhì)量的約6%的。在具體實(shí)施方式中，乙醚以大約每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽0.2摩爾當(dāng)量乙醚的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于乙醚含量約為C型樣本總質(zhì)量的5%。在具體實(shí)施方式中，C型中的乙酸乙酯、乙醚和水的合并含量在C型樣本總質(zhì)量的約3。/。至約8。/。范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，C型具有類似于圖15的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，C型在約25和約110。C之間具有該樣本總質(zhì)量的約5.1。/。的重量損失。在某些實(shí)施方式中，C型晶體形式具有類似于圖16的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，C型具有起始溫度約為84t的吸熱，峰溫度約為136t的另一次吸熱，和起始溫度約為167°C的另一次吸熱。在某些實(shí)施方式中，(型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuK(x輻射時(shí)具有與圖17類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體(型晶體形式在使用a輻射時(shí)在約5.8、11.7、14.7、18.8、21.0、21.2'2"處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的C型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約5.8、11.7、14.7、18.8、21.0、21.2°2〃處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的C型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量約3%和約8%范圍內(nèi)的乙酸乙酯、乙醚和水和合并含量，且在使用CuKa輻射時(shí)在約5.8、11,7、14.7、18.8、21.0、21.2°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，C型晶體形式具有類似于圖182的紅外光譜。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的C型晶體形式具有類似于圖19的拉曼光譜。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，C型具有類似于圖20的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至95%時(shí)，C型顯示了約27。/。的質(zhì)量增加，隨后當(dāng)相對(duì)濕度由95%下降至5%時(shí)，顯示了約27%的質(zhì)量損失。C型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備C型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，C型可通過從(-)-o-去甲基文4立法辛鹽酸鹽在乙酸乙酯、乙醚、水、兩種或多種這些溶劑的混合物的溶液中結(jié)晶制備得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了D型，一種在晶格中含有異丙醇(IPA)和/或水的(-)-0-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，D型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式的樣本中具有介于該樣本總量的約2%和約8%范圍內(nèi)的[PA和水組合含量。在某些實(shí)施方式中，D型具有類似于圖21的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，D型在約25和約150t之間具有該樣本總質(zhì)量的約5.6%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，D型晶體形式具有類似于圖22的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，D型具有起始溫度約為85t的吸熱。在某些實(shí)施方式中，D型(-)-()-去曱基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKoc輻射時(shí)具有與圖23類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體的D型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°2。處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的該D型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)4立置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的D型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約2%和約8%范圍內(nèi)的IPA和水組合含量，且在使用CuKoc輻射時(shí)在約2.4、5.7、6.0、15.9、19.1、19.8、20.3°2/9處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。D型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備D型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，D型可通過從(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的IPA溶液中結(jié)晶制備得到。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了E型，一種在晶格中含有叔丁醚(MTBE)和/或水的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，E型(-)-0-去甲基文4i法辛鹽酸鹽晶體形式的樣本中具有介于該樣本總量的約4%和約1C)o/。范圍內(nèi)的MTBR和水組合含量。在某些實(shí)施方式中，E型晶體形式具有該樣本總量的約6%的MTBK含量，這等于每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛約0.2摩爾當(dāng)量的MTBE。在某些實(shí)施方式中，H型具有類似于圖24的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，E型在約25和約180。C之間具有該樣本總質(zhì)量的約5.9%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，E型具有類似于圖25的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，卜型具有起始溫度約為931的吸熱，隨后為起始溫度約為]67t的吸熱。在某些實(shí)施方式中，E型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖26類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明的具體E型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°26處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的E型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的E型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約40/。和約10。/。范圍內(nèi)的溶劑含量，且在使用CuKoc輻射時(shí)在約5.8、11.9、13.0、14.4、18.5、20.9°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的E型晶體形式具有類似于圖27的紅外光譜。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的E型晶體形式具有類似于圖28的拉曼光譜。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，E型具有類似于圖29的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)溫度由5%上升至95%時(shí)，E型顯示了約4.7%的凈質(zhì)量增加，隨后當(dāng)相對(duì)濕度由95%下降至5%時(shí)，顯示了約5.8%的質(zhì)量損失。Ti型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備E型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，1Z型可通過將包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的固體形式溶解于溶劑或包含例如甲醇和水的溶劑混合物中，然后通過添加如甲基叔丁醚等抗溶劑引起結(jié)晶來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了F型，(-)-()-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的水合物晶體形式。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式的樣本中具有介于該樣本總量的約4%和約8%范圍內(nèi)的水含量。在某些實(shí)施方式中，該F型晶體形式具有該樣本總量的約6yo的水含量，這等于每摩爾(-)-()-去甲基文拉法辛約一摩爾當(dāng)量的水。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，F(xiàn)型具有類似于圖30的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)型在約4025和約125t之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量的約5.8。/。的重量損失。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，F(xiàn)型具有類似于圖31的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，F(xiàn)型具有起始溫度約為89。C的吸熱。在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式具有與圖32類似的X射線粉末衍射圖型。在某些實(shí)施方式中，F(xiàn)型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式具有與圖33類似的X射線粉末衍射圖型，圖33可采用從F型獲得的單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬CuKoc輻射得到。本發(fā)明的具體F型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約14.4、16.0、17.4、19.0、25.5、26.8°處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的F型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約14.4、16.0、17.4、19.0、25.5、26.8°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的F型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約6%的含水量，且在使用CuKa輻射時(shí)在約14.4、16,0、17.4、19.0、25.5、26,8°26處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的F型晶體形式具有類似于圖34的紅外光譜。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的F型晶體形式具有類似于圖35的拉曼光譜。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，F(xiàn)型具有類似于圖36的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至95%時(shí)，F(xiàn)型顯示了約32%的質(zhì)量增加，隨后當(dāng)相對(duì)濕度由95%下降至5%時(shí)，顯示了約33%的質(zhì)量損失。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)能測(cè)定晶胞參數(shù)的方法(例如，單晶X射線衍射)在約173K分析時(shí)，F(xiàn)型具有如下大約的晶胞參數(shù)a二9.29A;/>=6.82A;c=13.91A;oc=90°;[3=92.58°;y=90°;7=879.95A3。在某些實(shí)施方式中，f型在空間群中結(jié)晶。f型(-)-0-去甲基文4立法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備f型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，f型可通過將包含(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的固體形式溶解于包含例如甲醇和水的溶劑混合物中，然后通過添加如甲基叔丁醚等抗溶劑引起結(jié)晶來(lái)制備。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了g型，(-)-o-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，g型(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式的樣本中具有介于該樣本總量的0%和6%范圍內(nèi)的水含量。在某些實(shí)施方式中，G型晶體形式具有該樣本總量的約3。/。的水含量，這等于每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛約半摩爾當(dāng)量的水。在某些實(shí)施方式中，G型具有類似于圖38的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，G型在約25和約125t之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量的約3.0%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，G型具有類似于圖39的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，G型具有起始溫度約為9lt的吸熱。在某些實(shí)施方式中，G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKoc輻射時(shí)具有與圖40類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體G型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°2線具有特征X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的G型晶體形式在使用Cul〈a輻射時(shí)在約12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°26處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的G型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)42量的約0至6%的含水量，且在使用CuKa輻射時(shí)在約12.6、15.1、16.7、18.8、21.0、25.3°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，G型具有類似于圖41的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至90%時(shí)，G型顯示了約3。/。的質(zhì)量增加。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)樣本的相對(duì)濕度由5%上升至95%時(shí)，G型顯示了約23%的質(zhì)量增加，隨后當(dāng)相對(duì)濕度由95%下降至5%時(shí)，顯示了約22%的質(zhì)量損失。G型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備G型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，G型可通過以合適的干燥劑(例如，P2(:g干燥在上文和下文實(shí)施例中所述的本發(fā)明的八型晶體形式制備得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了H型，一種在晶格中含有溶劑丙酮的(-)-o-去甲基文4立法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在具體實(shí)施方式中，該丙酮以大約每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽0.2摩爾當(dāng)量丙酮的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于丙酮含量約為H型樣本總質(zhì)量的4%。在某些實(shí)施方式中，H型中的丙酮含量在H型樣本的總質(zhì)量的約2%至約6%范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，H型具有類似于圖42的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所迷的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，H型在約25和約180。C之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量約3.7%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，H型晶體形式具有類似于圖"的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，H型具有峰值溫度約為180。C的吸熱。在某些實(shí)施方式中，H型在峰溫度為約154t下具有額外的吸熱。在某些實(shí)施方式中，H型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖44類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明特別的H型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°26處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的該H型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°2/9處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)j立置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的H型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約4%的丙網(wǎng)含量，且在j吏用CuKoc輻射時(shí)在約12.1、14.6、18.7、21.1、26.3°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)^立置處具有主要的X射線粉末衍射峰。H型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備H型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，H型可通過在上升的溫度下?lián)璋韬?-)-0-去甲基文拉法辛的A型晶體形式的丙酮漿液，然后過濾得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了I型，一種在晶格中含有溶劑異丙醇的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在具體實(shí)施方式中，該異丙醇在I型中以大約每摩爾(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽0.2摩爾當(dāng)量異丙醇的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于異丙醇含量約為I型樣本總質(zhì)量的4%。在某些實(shí)施方式中，I型中異丙醇含量在I型樣本的總質(zhì)量的約2%至約6%范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，I型具有類似于圖45的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在^^據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，I型在約25和約180。C之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量約4.2%的重量損失。在某些實(shí)施方式中，I型晶體形式具有類似于圖46的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，I型具有峰值溫度約為178。C的吸熱。在某些實(shí)施方式中，I型在峰溫度為約158。C下具有額外的吸熱。在某些實(shí)施方式中，I型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖47類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體I型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約13.0、14.6、18.7、21.0、23.5、26.2°26處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的I型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約13.0、14.6、18.7、23.5、26.2°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的I型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量約4%的異丙醇含量，又在使用CuKcx輻射時(shí)在約13.0、14.6、18.7、21.0、23.5、26.2°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射峰。I型(-)-(〕-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備I型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，[型可通過從(-)-O去甲基文拉法辛鹽酸鹽的異丙醇溶液中沉淀后過濾得到。在某些實(shí)施方式中，I型可從(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的異丙醇溶液中快速蒸發(fā)得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了J型，一種在晶格中含有溶劑乙腈的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在具體實(shí)施方式中，該乙腈在J型中以大約每摩爾(-)--去甲基文4i法辛鹽酸鹽0.2摩爾當(dāng)量乙腈的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于乙腈含量約為J型樣本總質(zhì)量的3%。在某些實(shí)施方式中，J型的乙腈含量在J型樣本總質(zhì)量的約1%至約5%范圍內(nèi)。在某些45實(shí)施方式中，J型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖48類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體J型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°26處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的J型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°2"處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)j立置處具有主要的X射線私、末書f射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的J型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的約3%的乙腈含量，且在j吏用CuKa輻射時(shí)在約12.2、14.7、16.9、18.8、21.0、23.7°20處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)^立置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。J型(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備J型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，J型可通過從(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的乙腈溶液中沉淀后過濾得到。在某些實(shí)施方式中J型可通過將(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的乙腈溶液漿化后過濾得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了K型，一種在晶格中含有溶劑乙醇的(-)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在某些實(shí)施方式中，K型的乙醇含量小于K型樣本總質(zhì)量的約13%,即每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽少于約一摩爾當(dāng)量的乙醇。在某些實(shí)施方式中，K型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式具有與圖49類似的X射線粉末衍射圖型。在某些實(shí)施方式中，K型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式具有與圖50類似的X射線粉末衍射圖型，圖50可根據(jù)此處所述的方法采用從I〈型獲得的單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬CuKa輻射得到。本發(fā)明的具體1〈型晶體形式在使46用CuKa輻射時(shí)在約12.1、13.1、14.6、18.7、21.0、21.2°2^處具有主要的X射線粉末衍射圖型峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的K型晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約12.1、13.1、14.6、18.7、21.0、21.2°2(9處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的X射線粉末衍射圖的峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的K型晶體形式既具有基于該樣本總質(zhì)量的小于約13。/。的乙醇含量，且在使用CuKcc輻射時(shí)在約12.1、13.1、14.6、18.7、".0、21.2°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)位置處具有主要的x射線粉末衍射峰。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)能測(cè)定晶胞參數(shù)的方法(例如，單晶x射線衍射)在約173k分析時(shí)，k型具有如下大約的晶胞參！丈2=30.06A;6二7,74A;c=21.21A;oc=90°;卩二134.50°;y二90°;f二3517.7A3。在某些實(shí)施方式中，k型在空間群乙2中結(jié)晶。1〈型(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備k型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，k型可通過從(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽在乙醇/丙酮溶劑系統(tǒng)的溶液中結(jié)晶得到。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明4是供了l型，一種在晶格中含有溶劑2-甲基-四氫呋喃的(-)-o-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在具體實(shí)施方式中，該2-甲基-四氫呋喃在l型中以大約每摩爾(-)-〇-去甲基文拉法辛鹽酸鹽介于O.l和0.3摩爾當(dāng)量的2-甲基-四氫呋喃的比例存在。從質(zhì)量來(lái)看，這等于2-甲基-四氫呋喃含量約為l型樣本總質(zhì)量的3%至8%。在某些實(shí)施方式中，l型的2_甲基-四氫呋喃含量在l型樣本總質(zhì)量的約1%至約10%范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，l型具有類似于圖51的熱解重量分析熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行熱解重量分析檢驗(yàn)時(shí)，l型在約25和約125t之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量的約2。/。的重量損失，并在約25和約180。C之間具有對(duì)應(yīng)該樣本總質(zhì)量的約7。/。的重量損失。在某些實(shí)施方式中，L型晶體形式具有類似于圖52的差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，L型具有起始溫度約為166。C的吸熱。在某些實(shí)施方式中，使用CuKoc輻射，L型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽晶體形式具有與圖53類似的X射線粉末衍射圖型。本發(fā)明具體L型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23.4°2^處具有主要的X射線粉末衍射圖型峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的L型晶體形式在使用CuKoc輻射時(shí)在約12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23,4°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)^立置處具有主要的X射線粉末衍射圖型峰。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的L型晶體形式既具有基于介于該樣本總質(zhì)量的約1%和約10%的2-甲基-四氫呋喃含量，且在使用CuT〈oc輻射時(shí)在約12.0、13.0、14.5、18.8、21.0、23.4°2^處的至少一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)卩立置處具有主要的X射線粉末衍射圖型峰。L型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備L型的方法制備得到。在某些實(shí)施方式中，L型可通過將(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的2-甲基-四氫呋喃溶液漿化后過濾得到。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含(-)-()-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式，其是晶體形式等結(jié)構(gòu)家族的成員。晶體形式的具體等結(jié)構(gòu)家族的成員在例如晶格中的平面間距等特征上與該家族的其它成員具有一定的結(jié)構(gòu)類似性。具體的等結(jié)構(gòu)家族的成員間的結(jié)構(gòu)類似性導(dǎo)致了這些晶體形式具有一些共同特征，例如，包含(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族成員具有類似的X射線粉末衍射圖型。晶體形式的給定等結(jié)構(gòu)家族中，每個(gè)成員在晶格中包含一種或多種類型的有機(jī)溶劑和/或水，或者每個(gè)成員可以是去溶劑化的溶劑化物。包含(-)-o-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式的給定等結(jié)構(gòu)家族中，其成員的晶格中優(yōu)選含有溶劑包括常見的有機(jī)實(shí)驗(yàn)室溶劑和水。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式等結(jié)構(gòu)家族的去溶劑化的溶劑化物成員。去溶劑化的溶劑化物可通過從晶格中去除一種或多種類型的溶劑和/或水形成；因此，去溶劑化的溶劑化物晶體形式在晶格中不具有大量的溶劑或水。溶劑去除可包括干燥、加熱和/或真空法，以及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了屬于等結(jié)構(gòu)家族1的包含(+()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式。在本發(fā)明的特定實(shí)施方式中，等結(jié)構(gòu)家族l的成員選自B型、C型、H型、I型、J型、K型和L型。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族l的成員在使用CuKoc衍射時(shí)在約5.8、13.0、14.6、18.7、21.1、26.3°2。處具有特j正性X射線粉末書f射圖的峰。在本發(fā)明的特定實(shí)施方式中，包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族1的成員在使用CuKa輻射時(shí)在約5.8、13.0、14.6、18.7、21.1、26.3°2^〗立置處具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)特4正性X射線粉末衍射圖峰。包含(+()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式等結(jié)構(gòu)家族1的成員的晶格中內(nèi)含的溶劑包括但不限于四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、異丙醇、乙腈、乙醇、水及其組合。本發(fā)明的某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式等結(jié)構(gòu)家族1的成員，其為去49溶劑化的溶劑化物晶體形式。在某些實(shí)施方式中，屬于等結(jié)構(gòu)家族1的去溶劑化溶劑化物可通過從等結(jié)構(gòu)家族l的任意溶劑化和/或水合晶體形式成員的晶格中去除任意上述溶劑后制備得到。在某些實(shí)施方式中，可通過從C型(此處所述的(-)-O-去甲基文拉法辛的HC1鹽的晶體形式)的晶格中加熱去除溶劑乙酸乙酯、二乙醚和/或水，以得到等結(jié)構(gòu)家族1的去溶劑的溶劑化物成員。在某些實(shí)施方式中，作為等結(jié)構(gòu)家族1的成員的去溶劑化溶劑化物在使用CuKoc輻射時(shí)具有類似于圖54的XRPD圖型。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明4是供了屬于等結(jié)構(gòu)家族2的包含(—)-O-去甲基文拉法辛單鹽酸鹽的晶體形式。在本發(fā)明的特定實(shí)施方式中，等結(jié)構(gòu)家族2的成員選自E型和L型。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族2的成員在使用CuKoc衍射時(shí)在約11.9、13.0、14.4、18.5和20.9°2"處具有特征X射線粉末衍射圖型峰。在本發(fā)明的其它實(shí)施方式中，作為等結(jié)構(gòu)家族2的成員的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式在使用CuKa輻射時(shí)在約11.9、13.0、14,4、18.5和20.9°2^M立置處具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)特征性X射線粉末衍射圖的峰。包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式的等結(jié)構(gòu)家族2的成員的晶格中內(nèi)含的溶劑包括但不限于曱基叔丁醚、2-甲基-四氫呋喃、水及其組合。本發(fā)明的某些實(shí)施方式包括了作為等結(jié)構(gòu)家族2成員的去溶劑化溶劑化物晶體形式。在某些實(shí)施方式中，作為等結(jié)構(gòu)家族2的去溶劑化溶劑化物晶體形式可由是等結(jié)構(gòu)家族2成員的晶體形式去溶劑化和/或脫水后形成。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛及其鹽的無(wú)定形形式，其在治療、預(yù)防或控制疾病和病癥中有具體效用，所述疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、GillesdeIaToufette綜合癥、Shy-Drager綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂、昏迷、語(yǔ)病、Lennox綜合癥、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺4憂取的抑制改善的障礙、相關(guān)的障礙，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-TV)中描述的精神障礙。本發(fā)明的無(wú)定形形式可參照此處所述的(-)-O-去甲基文拉法辛的制備方法進(jìn)行制備。具體實(shí)施方式包括包含(-)-O-去甲基文4立法辛的游離石咸或鹽的無(wú)定形形式。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的無(wú)定形形式為包含(-)-o-去甲基文拉法辛的藥學(xué)上可接受的鹽的無(wú)定形形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了(-)-o-去甲基文拉法辛((-H-[2-(二甲氨基)—1—(4_羥苯基)乙基l環(huán)己醇單鹽酸鹽)的單鹽酸鹽的無(wú)定形形式。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，(-)-(〕-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式具有類似于圖55的熱解重量分析熱譜圖。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式具有類似于圖56的調(diào)制差示掃描量熱法熱譜圖。在某些實(shí)施方式中，在根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行調(diào)制差示掃描量熱法檢驗(yàn)時(shí)，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式具有約為24t的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。在某些實(shí)施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式在采用CuKa輻射時(shí)具有與圖57類似的X射線粉末衍射圖型。采用CuKoc輻射測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的無(wú)定形形式的具體實(shí)施方式的X射線粉末衍射圖在約2.5至40.0。26的范圍內(nèi)不包含尖銳衍射峰。在某些實(shí)施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式具有類似于圖58的動(dòng)態(tài)水汽吸附等溫線。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)根據(jù)此處所述的方法進(jìn)行動(dòng)態(tài)水汽吸附檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)相對(duì)濕度由5°/。上升至95%時(shí)，本發(fā)明的鹽酸鹽的無(wú)定形形式顯示了約36%的質(zhì)量增加，然后當(dāng)相對(duì)濕度從95%下降至5%時(shí)，顯示了約32%的質(zhì)量損失o(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式可在此處教導(dǎo)的基礎(chǔ)上通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的制備該無(wú)定形形式的方法制備得到。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式被溶解于溶劑或溶劑混合物(包括如乙腈、異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、甲醇等溶劑)中，然后蒸發(fā)得到本發(fā)明的無(wú)定形形式。在某些實(shí)施方式中，包含(-)-o-去甲基文拉法辛的HC1鹽的固體形式被溶解于合適的溶劑(例如，水)中，然后進(jìn)行冷凍干燥步驟，以獲得本發(fā)明的無(wú)定形形式。在某些實(shí)施方式中，(+()-去甲基文拉法辛HC1鹽的水合物、溶劑化物或無(wú)水晶體形式(例如，A型)被加熱至其脫水、去溶劑化或熔融溫度以上，以得到本發(fā)明的無(wú)定形形式。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛或其鹽的固體形式的混合物，包括物理混合物和/或固體溶液。某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛的鹽酸鹽的固體形式的混合物。某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的無(wú)定形形式和(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的一種或多種結(jié)晶形式的混合物。某些實(shí)施方式提供了包含(-)-()-去甲基文拉法辛HC1鹽的兩種或多種、三種或多種、四種或多種、五種或多52種或者六種或多種固體形式的混合物，該固體形式包含約0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5y?；?9.9。/。的(-)-0-去甲基文拉法辛HCl鹽的無(wú)定形形式。某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的兩種或多種、三種或多種、四種或多種、五種或多種或者六種或多種晶體形式的混合物，例如，包含(+0-去甲基文拉法辛HCl鹽A型和F型的混合物。某些實(shí)施方式提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的兩種或多種、三種或多種、四種或多種、五種或多種或者六種或多種晶體形式的混合物，該晶體形式包含約0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、％%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%的(-)-()-去甲基文拉法辛HC1鹽的一種形式，例如A型。某些實(shí)施方式提供了(-)-O-去甲基文拉法辛H(:l鹽的晶體形式的固體溶液，其中在對(duì)所述混合物進(jìn)行分析時(shí)顯示出包含兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種或者六種或更多種特定等結(jié)構(gòu)家族(例如，等結(jié)構(gòu)家族1)的晶體形式成員的特征性結(jié)構(gòu)特征(例如，晶格參數(shù)、XRPD峰位置和/或一種或多種結(jié)晶溶劑)。5.2.3組合物本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或控制疾病和病癥的藥物組合物，所述疾病和病癥包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、53纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、GillesdeIaTourette綜合癥、Shy-Drager綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥；意識(shí)紊亂、昏迷、語(yǔ)病、Lennox綜合癥、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺攝取的抑制改善的障礙、相關(guān)的障礙，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。該組合物包含本發(fā)明的一種或多種晶體形式和/或無(wú)定形形式以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含(-)-(〕-去甲基文拉法辛的鹽的純晶體或無(wú)定形形式。例如，本發(fā)明的藥物組合物可包含純化的A型(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽單水合物。用于施用本發(fā)明的結(jié)晶或無(wú)定形形式的藥物組合物可方便地以單位劑型提供，并通過藥學(xué)領(lǐng)域任意公知的方法制備。所有的方法均包括將所述活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合。一般而言，該藥物組合物可通過將所述活性成分與液體載體或研細(xì)的固體載體或同時(shí)與兩者均勻地充分結(jié)合，然后根據(jù)需要將產(chǎn)物塑形為所需的制劑后制備得到。在該藥物組合物中，所包含的結(jié)晶或無(wú)定形形式的量足以對(duì)被治療、預(yù)防或控制的病程、病癥或疾病產(chǎn)生所需的效果。任意合適的施用途徑均可用于向患者提供治療和/或預(yù)防有效劑量的本發(fā)明的活性成分。例如，本發(fā)明包括適于向患者口服、粘膜(例如，鼻部、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如，皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))或透皮施用的單獨(dú)單位劑型。所述劑型的范例包括但不限于片劑；嚢片；膠囊(如硬明膠或軟彈性凝膠膠囊)；扁嚢劑；錠劑；糖錠；分散劑；栓劑；軟膏；糊劑(糊藥)；膏劑；粉末；敷料；霜?jiǎng)?；膏藥；溶液；貼劑；氣溶膠(例如，鼻腔噴霧劑或吸入器)；凝膠；適于向患者進(jìn)行口服或黏膜施用的液體劑型，包括懸浮劑(例如，水或非水液體懸浮劑，水包油型乳劑，或油包水型乳劑)，溶液和酏劑；適于腸胃外施用至患者的液體劑型；以及可以重新配制成可通過腸胃外施用至患者的液體劑型的無(wú)菌固體(例如，結(jié)晶或非晶質(zhì)固4本)。在實(shí)際應(yīng)用中，可根椐常規(guī)的藥物混合技術(shù)將活性成分與藥學(xué)載體密切混合。該載體可根據(jù)待施用的制劑形式采取多種形式。在制備作為口服劑型的組合物時(shí)，任意常用的藥物介質(zhì)均可被用作載體，例如，對(duì)于口服液^本制劑(例如懸浮劑、溶液或酏劑)或氣霧劑可為水、甘油、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于口服固體制劑時(shí)載體可以是例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑以及崩解劑，優(yōu)選不采用乳糖。例如，合適的載體包括粉末、膠嚢和片劑，固體口服制劑優(yōu)選于液體制劑。本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類型通常取決于其用途。例如，用于短期治療一種疾病的劑型可比用于長(zhǎng)期治療同種疾病的劑型包含了更大量的一種或多種活性成分。類似地，一種腸胃外劑型可比用于治療同種疾病的口服劑型包含更少量的一種或多種其所包含的活性成分。本發(fā)明包含的特定劑型彼此區(qū)分方式對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishing,EastonPA(1990)。5.2.3.1口月良齊'j型可進(jìn)行口服施用的本發(fā)明的藥物組合物可作為分散劑型提供，例如但不限于片劑、咀嚼片、嚢片、膠嚢和液體(例如，風(fēng)味糖漿)。該種劑型包含了預(yù)定量的活性成分，并可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。一般可參見Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing,EastonPA(WO)。本發(fā)明的典型口服劑型可通過將活性成分與至少一種賦形劑參照傳統(tǒng)藥物配制技術(shù)充分混合進(jìn)行制備。賦形劑可根據(jù)待施用的制劑形式采取多種形式。片劑和膠嚢由于其便于施用成為最有利的口服單位劑型，其中采用了固體賦形劑。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。該種劑型可通過任何制藥方法進(jìn)行制備。一般而言，藥物組合物和劑型可通過將活性成分與液體載體、細(xì)顆粒固體載體或兩者均勻地充分混合后根據(jù)需要將產(chǎn)物定形得到制備。崩解劑和潤(rùn)滑劑可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型。除治療性藥物成分外，制備本發(fā)明的藥物組合物或劑型可能還需要賦形劑或添加劑，包括但不限于稀釋劑、結(jié)合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑等及其混合物。通過結(jié)合這些和其它的添加劑，可生產(chǎn)多種劑型(例如，片齊'J、膠囊、嚢片、錠劑等)。這包括例如硬明膠膠囊、嚢片、糖衣片、用于延緩作用的腸衣片、復(fù)壓片、長(zhǎng)效片、用于溶液的片劑、泡騰片、口腔和舌下片劑、錠劑等。因此，本發(fā)明的藥物組合物的劑型的單位劑型(例如，錠劑、片劑或膠囊)可通過將所需量的每種活性成分與藥學(xué)相容量的一種或多種下文所述的藥學(xué)相容或可接受的賦形劑相結(jié)合后形成，以獲得具有每種活性成分所需量的單位劑型。該劑量形式或劑型可通過本領(lǐng)域公知的方法形成。片劑通常為優(yōu)選的劑型，因?yàn)槠鋵?duì)于患者(例如，劑量準(zhǔn)確、體積小、便攜性、口味溫和以及便于施用)和生產(chǎn)商(例如，制備的便捷性和經(jīng)濟(jì)型、穩(wěn)定性和便于包裝、運(yùn)輸和分發(fā))而言都有優(yōu)勢(shì)。片劑為包含或不包含合適的添加劑的含有治療性藥物物質(zhì)的固體藥物劑型。片劑通?？赏ㄟ^塑型、壓縮或普遍4妻受的片劑形成方法生產(chǎn)。相應(yīng)地，壓縮片劑通常可通過大規(guī)模生產(chǎn)方法制備，而塑型片劑通常涉及小規(guī)模操作。例如，存在三種常見的片劑制備方法(l)濕法制粒法；(2)干法制粒法；和(3)直^妾壓縮。該種方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。例如，參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,第16和18版，MackPublishing,EasternPa.(1980&1990)。還可參見美國(guó)藥典XXI，U.S.PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，Md.(1985)。本發(fā)明可制備各種片劑劑型。這些劑型包括糖衣片、薄膜包衣片、腸衣片、復(fù)壓片、長(zhǎng)效片等片劑劑型。糖衣片(SCI)為包含糖衣的壓制片。該種包衣可被著色，并能有利地掩蓋藥物物質(zhì)具有的令人討厭的味道或氣味，以及保護(hù)對(duì)氧化敏感的物質(zhì)。薄膜包衣片(F(:"是包覆了薄層或水溶性物質(zhì)膜的壓紙片。多種具有成膜屬性的聚合物質(zhì)均可使用。膜包衣與糖衣影響相同的一般特性，并具有包衣操作所需的時(shí)間大大減少的額外優(yōu)勢(shì)。腸衣片同樣適用于本發(fā)明。腸衣片(ECO是包覆了不在胃液中溶解但在腸內(nèi)分解的物質(zhì)的壓制片。腸衣可用于包含在胃中失活或被破壞的藥物物質(zhì)的片劑，用于刺激粘膜的片劑，或者作為延緩藥劑釋放的手段。復(fù)壓片(MCI)是通過一個(gè)以上壓制循環(huán)的壓制片，例如分層片或壓制包衣片。分層片可通過在已經(jīng)壓制的顆粒上壓制附加的片劑顆粒后制備得到。該操作可被重復(fù)，以生產(chǎn)具有兩個(gè)、三個(gè)或更多層的多層片。典型地，需要特殊的壓片機(jī)來(lái)制作分層片。參見，例如，美國(guó)專利5,213,738，其全文通過引用并入本文。壓制包衣片是復(fù)壓片的另一種形式。該種片劑(也稱為干衣片劑)可通過將已經(jīng)壓制的片劑投入壓片機(jī)，并在將預(yù)先形成的片劑周圍壓制另一顆粒層后制備得到。這些片劑具有壓制片的所有優(yōu)點(diǎn)，即，開槽(slotting)、花壓字(monogramming)、分解速度等，同時(shí)保留了糖衣片在掩蓋片芯片劑中的藥物物質(zhì)味道的作用。壓制包衣片還可用于分離不相容的藥物物質(zhì)。此外，它們可用于向片芯片劑提供腸衣。這兩種類型的片劑(即，分層片和壓制包衣片)均可用于，例如，本發(fā)明的長(zhǎng)效劑型設(shè)計(jì)。本發(fā)明的長(zhǎng)效片劑形式的藥物組合物或單位劑型可包含經(jīng)配制以在一定時(shí)間段內(nèi)提供藥劑的藥物物質(zhì)釋放方式的壓制片。有多種包括長(zhǎng)效片劑的片劑類型，其中在施用后的一定時(shí)間間隔內(nèi)藥物物質(zhì)可被防止釋放或直至特定生理?xiàng)l件發(fā)生才釋放。可形成重復(fù)作用片劑，其周期性地向胃腸液釋放該藥物物質(zhì)的完全劑量。此外，可形成向胃腸液持續(xù)釋放增量的所包含的藥物物質(zhì)的緩釋片劑。為了用現(xiàn)有的設(shè)備將具有或不具有賦形劑的本發(fā)明藥物物質(zhì)或治療成分加壓制成固體劑型(例如，片劑)，結(jié)晶或無(wú)定形形式的所述材料有必要具58有一些物理特征。這些特征可包括，例如，自由流動(dòng)的能力、作為粉末在壓緊時(shí)結(jié)合的能力、以及容易從模具(tooling)中釋放的能力。由于許多材料不具有這些特性或僅具有這些特定的部分，因此已經(jīng)開發(fā)了片劑配制和制備方法以向這些將被壓制為片劑或類似劑型的材料賦予這些所需的特性。應(yīng)該注意，除了藥物或治療性成分外，片劑和類似劑型可包含許多被稱為賦形劑或添加劑的材料。這些添加劑可根據(jù)它們?cè)趧┬?例如片劑、嚢片、膠嚢、錠劑等)配制中所起的作用進(jìn)行分類。添加劑的一組包括但不限于結(jié)合劑、稀釋劑(填充劑)、崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該稀釋劑、結(jié)合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑并不相同。結(jié)合劑可用于從片劑成分的混合物提供自由流動(dòng)粉末，從而使該材料可在制片機(jī)器上使用時(shí)流動(dòng)。結(jié)合劑還可向片劑提供粘著性。太少的結(jié)合劑會(huì)產(chǎn)生流動(dòng)問題，并得到不能保持其完整性的片劑，而太多的結(jié)合劑會(huì)劑應(yīng)當(dāng)被結(jié)合進(jìn)入片劑，以提供該片劑成分的自由流動(dòng)混合物，同時(shí)不會(huì)不利地影響藥物成分從該片劑的溶解速率。對(duì)于低劑量片劑，可通過使用被稱為壓縮助劑的合適稀釋賦形劑而在一定程度上消除對(duì)良好可壓縮性的需求。結(jié)合劑的用量可隨著制劑類型和施用模式而變化，并可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易確定。適用于本發(fā)明的劑型的結(jié)合劑包括但不限于玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或其它淀粉，凝膠，阿拉伯樹膠等天然和合成樹膠，藻酸鈉，海藻酸，其它藻酸鹽，粉狀黃芪膠，瓜兒膠，纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯烷酮(povidone),甲基纖維素，預(yù)膠化淀粉，幾丙基甲基纖維素(例如2208、2906、592910),微晶纖維素或其混合物。適用的微晶纖維素包括，例如，商品名為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH畫103和AVICEL-PH-105(可從FMCCorporation,AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook，PA購(gòu)得，U.S.A.)的才才料。填充劑或稀釋劑可用于生產(chǎn)散裝粉末(例如，片劑或膠嚢中的粉末)，從而產(chǎn)生具有可接受大小的片劑、膠嚢或其它可接受的劑型。典型地，治療性成分可通過結(jié)合稀釋劑而形成具有合適大小的方便的劑型。使用結(jié)合劑時(shí)，可發(fā)生藥物與該填充劑的結(jié)合，并影響生物利用度。相應(yīng)地，應(yīng)使用足量的填充劑，以實(shí)現(xiàn)所需的稀釋比例，同時(shí)不會(huì)不利地影響該藥物成分從含有該填充劑的劑型中的釋放。此外，應(yīng)使用與該劑型的治療性成分物理和化學(xué)相容的填充劑。填充劑的用量可隨著制劑類型和施用模式而變化，并可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。填充劑的范例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、滑石、碳酸鈣(例如，顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉或其混合物。崩解劑可用于使該劑型(例如，片劑)在暴露至水性環(huán)境中時(shí)崩解。過多的崩解劑將生成可在瓶中由于空氣濕度而崩解的片劑。過少的崩解劑可能不足以形成崩解，并因而改變藥物或活性成分從該劑型的釋放速率和程度。因此，本發(fā)明的劑型中應(yīng)采用既不過少也不過多的足量崩解劑以利于改變藥物成分的釋放。崩解劑的用量可隨著制劑類型和施用模式而變化，并可由技術(shù)人員輕易確定。崩解劑的范例包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠化淀粉、粘土、其它褐藻膠、其它纖維素、樹膠或其混合物。當(dāng)一種劑型需要在施用至對(duì)象后(例如，在對(duì)象的胃中)較為迅速地溶解時(shí)，可使用超級(jí)崩解劑，例如但不限于交聯(lián)甲羧纖維素鈉或淀粉羥基乙酸鈉。此處所用的術(shù)語(yǔ)"超級(jí)崩解劑"表示在口服施用后導(dǎo)致藥物或活性成分在胃中迅速崩解的崩解劑。使用超級(jí)崩解劑可促進(jìn)藥物或活性成分的快速吸收，從而導(dǎo)致更為迅速的起效。針對(duì)片劑劑型，必須避免劑型成分粘著在生產(chǎn)機(jī)器(例如，制片機(jī))的沖頭上。例如，當(dāng)藥物積聚在沖頭表面時(shí)，該片劑表面會(huì)產(chǎn)生凹痕，因而不可接受。此外，由此產(chǎn)生的藥物或賦形劑的粘附導(dǎo)致從模具中取出片劑時(shí)需要不必要的高推片力。過度的推片力會(huì)導(dǎo)致較高的破碎率，增加生產(chǎn)成本，并使模具產(chǎn)生過多的磨損。實(shí)踐中有可能通過濕塊化(wet-massing)或使用高水平的潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)來(lái)減少粘附。此外，選擇具有良好抗粘附屬性的藥物鹽和/或賦形劑也可減少這一問題。應(yīng)該注意，潤(rùn)滑劑被用于增強(qiáng)片劑粉末混合物向制片機(jī)的流動(dòng)，并防止片劑被壓制后粘著在模具上。使用太少的潤(rùn)滑劑無(wú)法生產(chǎn)令人滿意的片劑，而太多時(shí)可能生成具有不透水疏水涂層的片劑，這是由于潤(rùn)滑劑通常為疏水材料，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。此外，不透水的疏水涂層可抑制該片劑的崩解和藥物成分的溶解。因此，應(yīng)當(dāng)使用足量的潤(rùn)滑劑，以使壓制片劑從模具中容易地釋放，同時(shí)不形成會(huì)不利地影響該藥物成分的所需崩解和/或溶解。可用于本發(fā)明的合適的潤(rùn)滑劑的范例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸纟美、礦物油、輕礦物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇疏酸鈉、滑石、氫化植物油(例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油以及大豆油)、石更脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤(rùn)滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由BaltimoreMd.的W.R.GraceCo.生產(chǎn))、合成二氧化娃的凝結(jié)氣霧劑(由Piano，Tex.的DegussaCo.銷售)、CAB-O畫SIL(由Boston,Mass.的CabotCo.銷售的一種焦化二氧化硅產(chǎn)品)或其混合物。表面活性劑可用于劑型中，以提高潤(rùn)濕特性和/或增加溶解，其可特別用于包含溶解度差或不溶性藥物或活性成分的藥物組合物或劑型中。表面活性劑的范例包括但不限于聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如市售的TWEEN(例如，Tween20和Tween80),聚乙二醇，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚乙烯醇，聚乙蹄吡咯烷酮，聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)嵌段共聚物，例如poloxamer(例如，市售的PLURONIC)以及向乙二胺順序添加環(huán)氧乙》完和環(huán)氧丙烷得到的四功能嵌段共聚物，例如polyxamines(例如，市售的TETRONIC(BASF)),葡聚糖，卵磷脂，琥珀酸二烷基酯磺酸鈉，例如AerosolOT，月桂酯硫酸鈉，烷基芳基聚醚磺酸鹽或醇，例如TRITONX-200或四丁酚醛，對(duì)異壬基苯氧基聚(縮水甘油)(例如，Olin-lOG或表面活性劑10-G(OlinChemicals》或其混合物。其它藥學(xué)上可接受的表面活性劑已為本領(lǐng)域公#P，并i羊纟田描述于/^/2t/ZwO乂-o/T^3/7772Cet70b7/ZXC/>A，/7/5，第4j反，PharmaceuticalPress,London,UKandAmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,DC(2003)?？捎糜诒景l(fā)明的藥物組合物或劑型的其它類別的添加劑包括但不限于抗結(jié)塊劑或抗粘附劑、抗菌防腐劑、涂層劑、著色劑、干燥劑、調(diào)味劑或芳香劑、增塑劑、增粘劑、甜味劑、緩沖劑、潤(rùn)濕劑等。抗結(jié)塊劑的范例包括但不限于硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、二氧化硅膠體、滑石或其混合物。62抗菌防腐劑的范例包括但不限于苯扎氯銨溶液、千索氯銨、苯甲酸、千醇、丁基苯甲酸酯、氯化十六烷吡啶、氯丁醇、甲酚、脫氫乙酸、乙基苯甲酸酯、甲基苯甲酸酯、羥基苯、苯乙醇、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、山梨酸鉀、丙基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、月充氫醋酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、石克柳汞、百里香酚或其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的著色劑的范例包括但不限于藥學(xué)上可接受的染料和色淀、焦糖、氧化鐵紅、氧化鐵黃及其混合物。干燥劑的范例包括但不限于氯化4丐、疏酸釣、硅膠或其混合物。可以使用的調(diào)味劑包括但不限于阿拉伯膠、黃芪膠、杏仁油、茴香腦、大茴香油、苯甲醛、香菜、香菜油、小豆蔻油、小豆蔻種子、復(fù)方豆蔻酊、櫻桃汁、肉桂、肉桂油、丁香油、可可、芫荽油、圣草、圣草流浸膏、乙酸乙酯、乙基香草醛、桉樹油、小茴香油、甘草、純甘草提取物、甘草流浸膏劑、熏衣草油、檸檬油、甲醇、水楊酸甲酯、谷氨酸單鈉、肉豆蔻油、橙花油、橙花水、橙油、甜橙皮酊、復(fù)方橙皮醑、薄荷、薄荷油、歐薄荷醑、松針油、玫瑰油、濃玫瑰水、荷蘭薄荷、荷蘭薄荷油、百里香酚、妥盧香脂酊、香草、香草酊以及香草醛或其混合物。甜味劑的范例包括但不限于阿斯巴甜、葡聚糖結(jié)合劑、甘露糖醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、乙酰舒泛鉀、蔗糖素(spkmk(R)牌)、山梨糖、山梨并唐溶液或其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的增塑劑包括但不限于海貍油、二乙酰甘油單酯、二乙基酞酸酯、甘油、單和二乙酰甘油單酯、聚乙二醇、丙二醇、以及三乙酰甘油酯或其混合物。合適的增粘劑包括但不限于阿拉伯膠、瓊脂、akmic酸、單石更脂酸鋁、斑脫土、斑脫土糊、carbomer934、羧甲基纖維素鈣、羧63甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈉12、角叉菜、纖維素、微晶纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙級(jí)纖維素、羥丙級(jí)甲基纖維素(2208、290(S、2910)、硅鋁酸鎂、甲基纖維素、膠質(zhì)、聚乙烯醇、聚烯吡酮、硅膠、膠體二氧化硅、藻酸鈉、黃芪膠和黃原膠及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的緩沖劑包括但不限于氫氧化鎂、氫氧化鋁等或其混合物。潤(rùn)濕劑的范例包括但不限于甘油、其它潤(rùn)濕劑或其混合物。本發(fā)明的劑型可進(jìn)一步包括如下的一種或多種(l)溶解阻滯劑，例如石i:告；(2)吸收加速劑，例如季銨化合物；(3)增濕劑，例如，十六烷醇和單;更脂酸甘油酯；(4)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土；(5)抗氧化劑，例如水溶性抗氧化劑(例如，抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞辟L酸鈉、亞疏酸鈉等)、油溶性抗氧化劑(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯、羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BH"、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a生育酚等)；以及(6)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明的劑型(例如片劑或囊片)可以任選地被涂層。惰性涂層劑典型地包含分散在合適溶劑中的惰性成膜劑，并進(jìn)一步可包含藥學(xué)上可接受的佐劑，例如著色劑和增塑劑。合適的惰性涂層劑以及涂層方法已為本領(lǐng)域公知，包括但不限于水性或非水性膜涂層技術(shù)或微囊化作用。成膜或涂層劑的范例包括但不限于明膠；藥用釉料；蟲漆；蔗糖；二氧化鈦；馬西棕櫚蠟；微晶蠟；纖維素如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素(例如，2208、2906、2910)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(例如，200731、220824)、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、能被可選地交聯(lián)的乙基纖維素以及羧甲基纖維素鈉；乙烯基，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙蹄乙酸鄰苯二甲酸；乙二醇，例如聚乙二醇；丙烯酸酯，例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯酸酯共聚物，以及乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物；以及其它>5友水化合物聚合物，例如麥芽糖糊精、以及聚右旋糖及其混合物。涂層劑和載體溶媒(水性或非水性)的用量可隨著制劑類型和施用模式而變化，并可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易確定。涂層或成膜聚合物可通過使用多種類型的設(shè)備(例如常規(guī)的涂層盤，Accelacota,High-Cola或Worster空氣懸浮柱)中的一種任選地應(yīng)用于本發(fā)明的片劑或囊片(例如，膠囊狀的片劑)。該種設(shè)備通常具有排氣系統(tǒng)以去除灰塵和溶劑或水蒸氣，從而有利于快速干燥。噴射槍或其它合適的霧化設(shè)備可被引入該涂層盤，以提供有助于快速和均勻地覆蓋片床的噴霧模式。一般地，會(huì)以連續(xù)或與噴霧周期交替的方式在片床上方引入加熱或冷卻空氣，以加速膜涂層溶液的干燥。所述涂層溶液可在連續(xù)或間歇噴霧-干燥周期中使用正氣動(dòng)置換或蠕動(dòng)泵系統(tǒng)進(jìn)行噴霧。具體的噴霧應(yīng)用類型可根據(jù)涂層盤的干燥效率進(jìn)行選擇。在多數(shù)情況下，噴涂所述涂層材料直至所述片劑被均勻涂覆至所需的厚度，并獲得所需的片劑外觀?？梢允褂迷S多不同類型的涂層，例如腸內(nèi)、緩釋涂層或用于快速作用片劑的快速溶解型涂層。優(yōu)選地，使用快速溶解型涂層以允許活性成分更為快速地釋放，從而使起效加速。應(yīng)用至片劑的成膜聚合物的涂層的厚度可進(jìn)行變化。然而，優(yōu)選該厚度可模擬凝膠膠嚢的外觀、感覺(觸覺和口感)和功能。當(dāng)需要更為快速或緩慢地釋放該治療劑時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)活性成分的目標(biāo)血液水平、釋放速率、活性成分溶解性以及該劑型的日標(biāo)性能等特征(如有)容易地確定膜的類型和厚度，許多合適的成膜劑可用于涂覆最終劑型(如片劑)，其包括但不限于甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(PHARMACOAT6066cps)、聚乙蹄吡咯烷酮(povidone)、乙基纖維素(ETHOCEL10cps)、各種甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的衍生物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯或其混合物。通過選擇制備方法以及結(jié)合進(jìn)入劑型(例如片劑或囊片)的賦形劑或添加劑，以賦予該片劑劑型所需的物理特征，同時(shí)使其易于生產(chǎn)(例如，快速壓片)。生產(chǎn)后，該劑型優(yōu)選具有許多額外的屬性，例如，對(duì)于片劑該種屬性包括外觀、硬度、崩解能力和均勻性，這可同時(shí)被制備方法和片劑劑型中存在的添加劑所影響。此外，應(yīng)注意本發(fā)明的藥物組合物的片劑或其它劑型應(yīng)當(dāng)在其整個(gè)保存期中在常規(guī)處理和貯存條件下保持其原始大小、形狀、重量或顏色。因此，例如，在容器底部有過多的粉末或固體顆粒、在片劑表面有碎裂或缺口、或者在片劑表面或容器壁上呈晶體外觀均表明未涂層片劑在物理學(xué)上不穩(wěn)定。因此，應(yīng)對(duì)片劑進(jìn)行溫和的、均勻的和可重現(xiàn)的搖動(dòng)和翻轉(zhuǎn)，以確保該片劑具有足夠的物理穩(wěn)定性。片劑硬度可通過商業(yè)化的硬度測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定。此外，活性成分的體外可用性不應(yīng)隨時(shí)間明顯變化。本發(fā)明的藥物組合物的片劑和其它劑型(例如糖錠、膠嚢、丸劑和顆粒)可任選地被分選或制備成帶有涂層和殼層，例如腸衣或藥物制劑領(lǐng)域公知的其它涂層。在一個(gè)實(shí)施方式中，需要在本發(fā)明的藥物組合物中使用潤(rùn)滑劑，其包<^難溶于或不溶于水的ARB。5.2.3.2腸胃外劑型腸胃外劑型可通過多種途徑向患者給藥，其包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)以及動(dòng)脈內(nèi)。由于它們的給予通常避開了患者對(duì)污染物的自然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選無(wú)菌或能夠在向患者給用前被滅菌。腸胃外劑型的范例包括但不限于便于注射的溶液、便于溶解或懸浮于供注射的藥學(xué)可接受載體中的干燥產(chǎn)品、便于注射的懸浮液以及乳狀液。可用于提供本發(fā)明腸胃外劑型的適用載體已為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。范例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林才各注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液以及乳酸林才各注射液；水溶性載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸千酯。本發(fā)明的腸胃外劑型還可包含能夠提高此處披露的一種或多種活性成分(即本發(fā)明的化合物)的溶解性的化合物。5.2.3.3透皮、局部及粘膜劑型本發(fā)明的透皮、局部和粘膜劑型包括但不限于眼科溶液、噴霧劑、氣霧劑、乳膏、洗劑、油膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已殺口的其他形式。例4口，參見iem/i^to"'5尸A^mMcet70'ca/5c/c/7ce5，第16和18版，MackPublishing,EastonPA(1980&1990);以及//7flrx/"cw,"廣"皮劑型包括"貯庫(kù)型"或"基質(zhì)型"貼劑，其可應(yīng)用于皮膚并附著一定的時(shí)間以允許預(yù)期量的活性成分穿透。細(xì)s，第4版，Lca&Febiger，Philadelphia(1985)。透67，載體和稀釋劑)以及其它原料已為制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，并且取決于將給定藥物組合物或劑型施用的具體組織。根據(jù)待治療的特定組織，可在以本發(fā)明的活性成分進(jìn)行治療之前、同時(shí)或之后使用其他成分。例如，穿透促進(jìn)劑可用于協(xié)助將活性成分傳遞至組織。也可對(duì)藥物組合物或劑型的pH，或是對(duì)該藥物組合物或劑型所應(yīng)用的組織的pH進(jìn)行調(diào)節(jié)以提高一種或多種活性成分的傳遞。類似地，可調(diào)整溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或滲透壓以促進(jìn)傳遞。也可通過向藥物組合物或劑型添加如硬脂酸鹽等化合物改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性以促進(jìn)傳遞。就此而言，硬脂酸鹽可用作制劑的脂質(zhì)載體、用作乳化劑或表面活性劑以及用作傳遞增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑。所述活性成分的不同的晶體或無(wú)定形形式也可用于進(jìn)一步調(diào)整所得組合物的性質(zhì)。5.2.3.4具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性的組合物性成分可通過如乳糖等賦形劑或在暴露至水中時(shí)加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特別容易產(chǎn)生該種加速分解。本發(fā)明包括包含極少(如果存在)量乳糖或其它單或雙糖的藥物組合物和劑型。此處所用的術(shù)語(yǔ)"無(wú)乳糖"指當(dāng)存在乳糖時(shí)其量不足以提高活性成分的降解速率。本發(fā)明的無(wú)乳糖組合物可包含本領(lǐng)域公知的以及如在美國(guó)藥典(USP)25-NF20(2002)中列舉的賦形劑。一般而言，無(wú)乳糖組合物包含藥學(xué)上相容且藥學(xué)尚可接受量的活性成分、結(jié)合劑/填充劑以及潤(rùn)滑劑。優(yōu)選的無(wú)乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉以及硬脂酸鎂。由于水可以促進(jìn)一些化合物的降解，本發(fā)明進(jìn)一步包括包含活性成分的無(wú)水藥物組合物和劑型。例如，添加水(例如，5%)是制藥領(lǐng)域廣泛采用的一種模擬長(zhǎng)期貯存以測(cè)定如保質(zhì)期或制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性等特性的方法。參見，例^口Cafstensen，Zru《5，。Zw7/w尸打ba^/e&T^aco'ce，第2版,MarceiDekker,NewYork,NY，第379-80頁(yè)(1995)。實(shí)際上，水和熱可加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)制劑的作用可能具有非常重要的影響，因?yàn)樵谥苿┑纳a(chǎn)、處理、包裝、貯存、運(yùn)輸以及使用中常遇到水分和/或濕氣。本發(fā)明的無(wú)水藥物組合物和劑型可采用無(wú)水或低含水量的成分并在低水分或低濕度條件下制備。如果在生產(chǎn)、包裝和/或貯存過程中可能會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，則包含乳糖和至少一種具有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選無(wú)水。無(wú)水藥物組合物的制備和貯存應(yīng)當(dāng)保持其無(wú)水性質(zhì)。相應(yīng)的，無(wú)水組合物優(yōu)選使用本領(lǐng)域已知的防水材料進(jìn)行包裝從而可包含在適當(dāng)?shù)闹苿┰噭┖兄?。適當(dāng)包裝的范例包括但不限于密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小藥水并瓦)、泡罩包裝以及條狀包裝。本發(fā)明進(jìn)一步包括包含一種或多種能降低活性成分分解速率的化合物的藥物組合物和劑型。該種在此成為"穩(wěn)定劑"的化合物包括但不限于如抗壞血酸等抗氧化劑、pH緩沖液或鹽緩沖液。與賦形劑的量和類型相似，劑型中活性成分的量和具體類型可取決于多種因素，例如但不限于，它向患者施用的途徑。695.2.3.5緩釋劑型本發(fā)明的活性成分可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的緩釋方式或遞送裝置進(jìn)行給藥。其范例包括但不限于披露于美國(guó)專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5，354，556和5,733,566的內(nèi)容，其內(nèi)容分別通過引用并入本文。該劑型可通過〗吏用如鞋丙基甲基纖維素、eudragitL-100、馬西棕櫚蠟、硬脂酸鎂、methocelK4MCR、Surelease、KollidonSR、其它聚合物質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合以不同比例提供所需的釋放曲線從而用于提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適用控釋制劑(包括此處所述的制齊'J)可簡(jiǎn)便地選用于本發(fā)明的化合物。因此本發(fā)明包括適用于口服給藥的單獨(dú)單位劑型，例如但不限于，適于控釋的片劑、膠嚢、凝膠膠嚢以及囊片。所有控釋藥物產(chǎn)品的共同目標(biāo)為與其非控釋對(duì)照相比，改進(jìn)藥物療法。理想情況下，使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑在藥物治療中的特征在于使用最小量的藥物物質(zhì)治愈或在最短的時(shí)間內(nèi)控制疾病?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物的活性、減少用藥頻率以及提高患者順應(yīng)性。此外，控釋制劑可用于影響作用發(fā)生的時(shí)間以及其它特;f正，例如藥物的血液水平以及從而影響副(例如，不良)作用的發(fā)生。多數(shù)控釋制劑被設(shè)計(jì)成一開始即釋放能夠迅速產(chǎn)生所需療效的藥物(活性成分)量，然后逐漸地并且持續(xù)地釋放其它藥物量以在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持該種治療或預(yù)防效果的水平。為在體內(nèi)維持該種藥物的恒定水平，該藥物應(yīng)當(dāng)從該劑型中以一定速率釋放從而能夠取代被代謝或從體內(nèi)排泄的藥物量?；钚猿煞值目蒯尶墒艿礁鞣N條件激發(fā)，包括但不限于pH、溫度、酶、70水或其它生理?xiàng)l件或化合物。本發(fā)明的某些實(shí)施方式4是供了包含(+o-去甲基文拉法辛(包括其鹽)的緩釋制劑。在某些實(shí)施方式中，該包含(-)-o-去甲基文拉法辛(包括其鹽)的緩釋制劑在例如減緩(-)-o-去甲基文拉法辛(包括其鹽和衍生物)的溶解上具有優(yōu)勢(shì)。在某些實(shí)施方式中，該制劑包含下文實(shí)施例部分^是供的"預(yù)混合配方"和"最終配方"中所述的成分。5.2.3.6試劑盒在一些情況下，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選不同時(shí)施用或以相同途徑施用至患者。因此本發(fā)明包括了試劑盒，該試劑盒在由醫(yī)學(xué)人員使用時(shí)可簡(jiǎn)化適量的活性成分向患者的施用。本發(fā)明的典型試劑盒包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、包合物或立體異構(gòu)體的單獨(dú)單位劑型，以及可與本發(fā)明的化合物聯(lián)用的另一種藥劑的單獨(dú)單位劑型。本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一步包含用于施用所述活性成分的裝置。這樣的裝置的范例包括但不限于注射器、滴灌袋、貼劑和吸入器。本發(fā)明的試劑盒可進(jìn)一歩包含可用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。例如，如果活性成分被提供成必須要重新配制以進(jìn)行腸胃外施用的固體形式，則該試劑盒可包含合適運(yùn)載體的密封容器，活性成分溶解在該運(yùn)載體中從而形成適于腸胃外施用的無(wú)顆粒無(wú)菌溶液。藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的范例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；水溶性載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯以及苯甲酸,酯。本發(fā)明通過參考如下非限制性實(shí)施例得到進(jìn)一步的描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對(duì)材料和方法進(jìn)行多種變動(dòng)。本發(fā)明的藥物組合物和方法可進(jìn)一步包含此處指出的常用于治療、預(yù)防或控制上述病理學(xué)疾病的其它治療性活性化合物。5.2.4^t用方法在某些實(shí)施方式中，在此處所述的疾病的治療、預(yù)防和/或控制中使用光學(xué)純的或基本光學(xué)純的(-)-()-去甲基文拉法辛或其鹽，與文拉法辛相比，其效力的劑量相關(guān)性更清楚、副作用減少、以及療效指數(shù)相應(yīng)提高。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過向需要這種治療、預(yù)防或控制的對(duì)象(例如，人)施用治療和/或預(yù)防量的包含此處所述的(-)-o-去甲基文拉法辛的固體劑型(例如，包含(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式)，以治療、預(yù)防或控制一種或多種疾病、病癥或不適的方法，其中所述的疾病、病癥或不適包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、社交焦慮障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、臨界型人格障礙、纖維肌痛、廣場(chǎng)恐怖癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥和饑餓癥、肥胖癥、體重增加、GillcsdelaTourette綜合癥、Shy-Dragcr綜合癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、發(fā)作性睡病、戒煙、藥物渴求、神經(jīng)介導(dǎo)性功能障礙、疼痛、包括慢性和神經(jīng)性疼痛、腦功能障礙、老年性癡呆、記憶力喪失、記憶缺失A建忘綜合癥、意識(shí)紊亂、昏迷、語(yǔ)病、Lennox綜合癥、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖和體重增加、失禁、慢性疲勞綜合癥、睡眠呼吸暫停、絕經(jīng)期血管運(yùn)動(dòng)癥如熱潮紅、通過神經(jīng)元單胺纟菱取的抑制？支善的障礙、相關(guān)的P章礙，以及在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的精神障礙。在疾病的急性或慢性控制中(-)-O-去甲基文拉法辛(此處也稱為"活性成分")的預(yù)防或治療量的大小將隨著待治療疾病的嚴(yán)重性和施用途徑而變化。劑量以及在某些實(shí)施方式中的給藥頻率還可根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、應(yīng)答以及過往的醫(yī)療史而變化。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，對(duì)于此處所述疾病的推薦日劑量范圍為約10mg/天至約1000mg/天。在某些實(shí)施方式中，該推薦日劑量作為每天一次的單次劑量給用，例如在早晨施用。在某些實(shí)施方式中，該推薦日劑量作為全天隨食物攝取的多次劑量給用。在某些實(shí)施方式中，日劑量范圍為約50mg/天至約500mg/天。在某些實(shí)施方式中，日劑量范圍介于約75mg/天和約300mg/天。在某些實(shí)施方式中，日劑量范圍為約50mg/天至約200mg/天。在某些實(shí)施方式中，日劑量范圍為約25mg/天至約250mg/天。在控制患者時(shí)，所述療法應(yīng)當(dāng)以低劑量，可以為約50mg至約75mg起始，并根據(jù)患者的總體應(yīng)答在需要時(shí)作為單次劑量或分次劑量提高到每天約250mg至約325mg。如要增加劑量，優(yōu)選至少4天增加約75mg。由于(+()-去甲基文拉法辛從血流中的清除取決于腎和肝功能，推薦具有中等肝損傷的患者的總?cè)談┝繙p少至少50%，具有輕度至中度腎損傷的患者減少25%。對(duì)于正進(jìn)行血液透析的患者，推薦總?cè)談┝繙p少5%，并保持該劑量直至透析處理完成。由于在攝入文拉法辛的同時(shí)或攝入后短時(shí)間內(nèi)采用單胺氧化酶抑制劑的患者報(bào)導(dǎo)了一些副作用，推薦不向患者同時(shí)施用(-)-O-去甲基文拉法辛和該種抑制劑。一般而言，本發(fā)明的化合物與其它藥物(特別是其它血清素?cái)z取抑制劑)的同時(shí)施用應(yīng)小心進(jìn)行。參見，例如vonMoltke等人.及o/ft7ci^f，41:377-380(1997);以及Sinckif，J.等人Co加e/77/.尸力^maco&a，9:333-344(1998)。各種術(shù)語(yǔ)"所述足以減輕情感障礙的量"、"所述足以減輕抑郁癥的量"、"所述足以減輕注意力缺陷障礙的量"、"所述足以減輕強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)的量"、"所述足以預(yù)防或減輕物質(zhì)濫用的量"、"所述足以預(yù)防或減輕月經(jīng)前癥狀的量"、"所述足以預(yù)防或減輕焦慮的量"、"所述足以預(yù)防或減輕進(jìn)食障礙的量"、"所述足以預(yù)防或減輕或預(yù)防偏頭痛的量"、"所述足以減輕帕金森病的量"、"所述足以減輕癲癇的量"、"所述足以減輕肥胖癥或體重增加的量"、"足以實(shí)現(xiàn)體重?fù)p失的量"、"所述足以引起人體重下降的量"、"所述足以減輕疼痛的量"、"所述足以減輕癡呆的量"、"所述足以減輕通過抑制神經(jīng)元單胺重?cái)z取得以改善的疾病的量"、"所述足以減輕腦功能障礙的量"、"所述足以減輕精神障礙的量"(其中所述障礙選自老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、記憶力喪失、記憶缺失/健忘綜合癥、意識(shí)紊亂、昏迷、注意力低下、語(yǔ)病、帕金森病、Lennox綜合癥、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征、精神分裂癥，以及腦血管疾病，例如腦才更塞、腦出血、腦動(dòng)脈硬化、腦靜脈血栓形成、頭部損傷，精神障礙包括在AmericanPsychiatricAssociation'sDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders第四版(DSM-IV)中描述的那些)、"所述足以治療、預(yù)防或控制失禁的量"(其中所述失禁包括但不限于大便失禁、應(yīng)激性尿失禁、尿74失禁、用力性尿失禁、欲望性失禁、反射性失禁、被動(dòng)性失禁和溢流性失禁)包括在上述劑量和給藥頻率方案中。類似地，足以減輕每一種上述障礙但不足以引起與文4i法辛相關(guān)的副作用的量同樣包括在上述劑量或給藥頻率方案中。本發(fā)明通過參考如下非限制性實(shí)施例得到進(jìn)一步的描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能理解，在不脫離本發(fā)明的目的和利益范圍的情況下可對(duì)材料和方法進(jìn)行多種變動(dòng)。6.實(shí)施例6.1材料和步驟下文所用的試劑和溶劑可來(lái)自于商業(yè)來(lái)源，例如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wis.，美國(guó))。采用NMR、MS和HPT」C進(jìn)行常規(guī)化學(xué)分析。明顯的NMR峰以化學(xué)位移列表，并以多重性(s，單峰；d,雙峰；t，三重峰；q，四重峰；brs,寬單峰)和質(zhì)子數(shù)量標(biāo)記。質(zhì)譜數(shù)據(jù)與母體離子的質(zhì)量M相關(guān)聯(lián)。HPLC數(shù)據(jù)作為純度百分比提供。X射線粉末衍射(XRPD)數(shù)據(jù)可通過下述兩種方法中的一種獲得。在某些實(shí)驗(yàn)中，可通過配備了26范圍為120:的CPS(曲線位置靈敏)檢測(cè)器的InclXRG-3(XK)衍射儀進(jìn)行XRPD分析。采用Cu-Ka衍射，從約2.5°2"開始，以0.03°20的分辨率采集實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。管電壓和安培數(shù)分別設(shè)置在40kV和30mA。狹縫在5mm處設(shè)置為130或160pm。將樣本裝填進(jìn)入薄壁玻璃毛細(xì)管以供分析。每個(gè)毛細(xì)管被安裝在角度計(jì)頭上，該角度計(jì)頭可以機(jī)動(dòng)，以允許在數(shù)據(jù)獲取過程中旋轉(zhuǎn)該毛細(xì)管。該樣本被分析五或十次。使用硅對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行儀器校正。75在其它實(shí)驗(yàn)中，以采用Cu-Koc衍射的ShimadzuXRD-fSOOOX射線粉末衍射儀進(jìn)行XRPD分析。該儀器配備了長(zhǎng)細(xì)焦點(diǎn)X射線管。管電壓和安培數(shù)分別設(shè)置在40kV和40mA。發(fā)散和散射狹縫設(shè)置為1°，接收狹縫設(shè)置為0.15mm。通過NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)布亍射輻射。以3°/min(0.4秒/0.02°步)從2.5至40°2e進(jìn)行A26連續(xù)掃描。分析硅標(biāo)準(zhǔn)檢查儀器調(diào)準(zhǔn)。使用XRD-6000v.4.1采集和分析數(shù)據(jù)。將樣本置于硅樣本架中以供分析。在具體實(shí)施方式中，與測(cè)得的XRPD峰位置相關(guān)的實(shí)驗(yàn)誤差約為土0.1°2隊(duì)使用TAInstruments2920差示掃描量熱計(jì)進(jìn)行DSC。將樣本置于鋁DSC盤中，準(zhǔn)確記錄重量。除非另行指明，將盤加蓋并巻邊(cnmpcd)。將樣本池在25。C下平衡，以10°C/min的速率吹氮?dú)庀录訜?，直至最終溫度為350°C。采用銦金屬作為校準(zhǔn)用標(biāo)準(zhǔn)。用配備了冷凍冷卻系統(tǒng)(RCS)的TAInstruments2920差示掃描量熱計(jì)獲取調(diào)制DSC(MDSC)數(shù)據(jù)。將樣本置于鋁DS(:盤中，準(zhǔn)確記錄重量。將盤加蓋并春邊(crimped)。在60秒期間內(nèi)以2。C/min的底部加熱速率從-加。C加熱至120°(:并使用+/-0.80°(:的調(diào)制幅度獲取MDSC數(shù)據(jù)。分別以銦金屬和藍(lán)寶石作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)溫度和熱容量進(jìn)行4交準(zhǔn)。從可逆熱流相對(duì)溫度的曲線中的階變化(stepchange)半高/拐點(diǎn)獲取報(bào)道的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。使用TAInstmments2950熱解重量分析儀進(jìn)行TGA分析。將每個(gè)樣本置于鋁制樣本盤中，并插入TGA加熱爐。常規(guī)熱解重量分析的條件包括在25。C下平衡加熱爐，然后在氮?dú)庀乱?0°C/mln的速率加熱至最終溫度350°C。在涉及非常規(guī)分析時(shí)可對(duì)該步驟進(jìn)行修改，例如在加熱前不進(jìn)行平衡，以不同的速率加熱和加熱至350°C以下的溫度。將鎳和AlumdTM用作校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。使用固定在LeicaDMLP顯微鏡上的Linkam熱載臺(tái)(FTIR600型)進(jìn)行熱載臺(tái)顯孩i觀察。使用20X目鏡和具有正交偏掮—棱鏡的lambda板觀察樣本。將樣本放置在蓋玻片上，然后在樣本上放置另一蓋玻片。當(dāng)載體被加熱時(shí)對(duì)每個(gè)樣本進(jìn)行視覺觀察。使用SPOTImightTM彩色數(shù)碼相機(jī)以SPOT軟件v.3.5.8捕獲圖像。該熱載臺(tái)采用USP熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。使用與配備了Ever-Glo中/遠(yuǎn)IR源、溴化鉀(KBr)分光鏡和氘化疏酸三甘肽(DTGS)檢測(cè)器的Magna560FT-丄R分光光度計(jì)連4妻的TAImtmmcnts2050TGA分析4義進(jìn)行TG-IR分析。分別在90cc/min和10cc/mm的氦氣流下操作TGA儀器，以進(jìn)行凈化和平衡。將每個(gè)樣本置于鉑樣本盤中，插入TGA加熱爐，通過該4義器準(zhǔn)確稱重，將加熱爐以20°C/min的速率從20°C加熱至200°C或250°C。先啟動(dòng)TGA儀器，然后迅速啟動(dòng)FT-IR儀器。每個(gè)TR光譜代表以4cm-1的光譜分辨率采集的32共添加掃描(co-addcdscans)。在開始實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行背景掃描。使用聚苯乙烯進(jìn)行波長(zhǎng)校準(zhǔn)。TGA校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)為鎳和Alumel。通過在高分辨率NicoletTGA蒸氣相光譜庫(kù)檢索鑒定揮發(fā)物。使用VTTSGA-100蒸汽吸附分析儀采集水汽吸附/脫附數(shù)據(jù)。吸附和脫附數(shù)據(jù)可在氮?dú)獯迪聪略?%至95。/。的相對(duì)濕度(RH)范圍內(nèi)以10%RH的間隔采集。對(duì)于某些樣本，向吸附周期中添加了90%RH時(shí)的步驟。樣本在分析前未被干燥。用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)為5分鐘內(nèi)重量變化小于0.0100%，如果該重量標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到，則最大的平衡時(shí)間為3小時(shí)。對(duì)樣本的初始水含量數(shù)據(jù)未進(jìn)行校正。將NaCl和PVP用作校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。77在配備了Ever-Glo中/遠(yuǎn)IR源、溴化鉀(KBr)分光鏡和氘化硫酸三甘肽(DTGS)檢測(cè)器的Magna-IR860FT-IR分光光度計(jì)(Thei"moNicolet)上獲取IR光譜。帶有鍺(Ge)晶體的衰減總反射系數(shù)(ATR)配件CThimderdomeTM，ThemioSpectra-Tech)被用于獲取數(shù)據(jù)。每個(gè)光譜代表以4cm-1的光譜分辨率采集的256共添加掃描(co-addedscans)。用空氣獲得背景數(shù)^"組。通過這兩個(gè)數(shù)據(jù)組之間的比例獲得Log1/7(7=反射系數(shù))光譜。使用聚苯乙烯進(jìn)行波長(zhǎng)校準(zhǔn)。在某些實(shí)-險(xiǎn)中，在與Magna860FT-IR分光光度計(jì)(ThemioNicolet)連接的拉曼配件模塊上獲取FT-拉曼光譜。該模塊使用1064nm的激發(fā)波長(zhǎng)和砷化銦鎵([nGaAs)檢測(cè)器。使用約0.7W的Nd:YV04激光功率來(lái)輻射樣本。將材料放在玻璃管或毛細(xì)管中，然后放置于配件中的金屬涂層管或毛細(xì)管架中，以進(jìn)行樣本分析。使用H鄧p-Gcnzel切趾法以4cm1的光譜分辨率采集總計(jì)256個(gè)樣本掃描。使用硫和環(huán)己烷進(jìn)行波長(zhǎng)校準(zhǔn)。在其它實(shí)驗(yàn)中，在FT-Raman960分光光度計(jì)(ThermoNicolet)上獲取FT-拉曼光譜。該模塊使用1064nm的激發(fā)波長(zhǎng)和砷化銦鎵(lnGaAs)檢測(cè)器。使用約1W的Nd:YV〇4激光功率來(lái)輻射該樣本。將材料放在玻璃管或毛細(xì)管中，然后放置于配件中的金屬涂層管或毛細(xì)管架中，以進(jìn)行樣本分析。使用Happ-Gcmd切趾法以4cm-1的光譜分辨率采集總計(jì)256個(gè)樣本掃描。使用硫和環(huán)己烷進(jìn)行波長(zhǎng)校準(zhǔn)。使用MettlerToledoDL39KarlFische滴定器進(jìn)行水測(cè)定的CoulometticKar〗Fisher(KF)分析。將約14-32mg的樣本置于含有Hydranal-CoulomatAD的KF滴定容器中，并混合60秒以確保溶解。然后通過經(jīng)電化學(xué)氧化生成碘(2I-=>I2+2e)的發(fā)電電極滴定該樣本。獲取三個(gè)重復(fù)樣本以確保重現(xiàn)性。6.2實(shí)施例1:合成三種不同的合成方法被用于獲取本發(fā)明的化合物。第一種方法包括分離(-)-文拉法辛，然后選擇性脫甲基。第二種方法包括將(士)-O-去甲基文拉法辛的外消旋混合物分離為它的光學(xué)純異構(gòu)純的成分。第三種方法包括合成(土)-O-千基-O-去甲基文拉法辛，分離所得的光學(xué)純異構(gòu)純的成分，并脫去所述成分的千基。6.2.1文4立法辛的合成和拆分6.2丄1:]-[氰基-(4-甲氧基苯基)甲基l環(huán)己醇將4-甲氧基千基腈(53.5g，0.36mol)的400mLTHF溶液冷卻至-78。C，然后緩慢添加二異丙基氨基鋰(200mL，0.40mol)的2.0MTHF溶液，將反應(yīng)溫度保持在-65°C以下。將反應(yīng)物在J8。C下攪拌30分鐘。在使反應(yīng)溫度不上升超過-65。C的速率下添加環(huán)己酮(39.5g，0.40mol)。添加后將反應(yīng)物在-78°C下攪拌2小時(shí)，將其注入1L含冰的飽和NH4C1水溶液中。將混合物攪拌15分鐘，用乙酸乙酯^X^OmL)萃取。合并的乙酸乙酯層用水PX100mL)、鹽水(lX100mL)洗滌，并干燥(N&S04)。真空蒸發(fā)乙酸乙酯，得到無(wú)色固體，將其在己烷中搗碎。過濾沉淀，用己烷洗滌，并真空干燥得到無(wú)色固體(72.〔)g，80.7%產(chǎn)率)。'H(CDC13);7.30和6.90(q,4H)，3.80(s，3H),3.75(s,1H)，1.55(m,10H);nC(CDC13):159.8，130.8，123,8，120.0，114.1，72.9，55.5,49.5，34.9，25.3，2.6。6.2丄2:1—[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基j環(huán)己醇79向配備了機(jī)械攪拌器和熱電偶的3L三口燒瓶中加入1-[氰基(l甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(40.0g，0.16mol)和1L甲醇。向所得的攪拌溶液中添加氯化鈷(42.4g，0.32mol)，并攪拌反應(yīng)物，直至獲得澄清的深藍(lán)色溶液。分小批加入硼氫化鈉(62.0g，1.63mol),以保持反應(yīng)溫度低于35°C。硼氫化鈉加入后立即形成深黑色沉淀，同時(shí)產(chǎn)生猛烈的氣體。添加完成后，將漿液在室溫下攪拌2小時(shí)。TLC檢驗(yàn)顯示起始原料完全消失。在冰/水中冷卻反應(yīng)物，并緩慢添加1L3NHC1。將反應(yīng)溫度維持在25°C以下。添加完成后將反應(yīng)物攪拌30分鐘。依然可觀察到少量的黑色沉淀物。真空去除甲醇，然后用乙酸乙酯(3X300mL)萃取該水層。在水/水中冷卻水層，并通過緩慢添加濃NH/)H(約600mL)進(jìn)行堿化(pH試紙)。將反應(yīng)溫度維持在25°C以下。用乙酸乙酯(4X200mL)萃取反應(yīng)物。合并的乙酸乙酯層用水(3X100mL)、鹽水(lX100mL)洗滌，并干燥(Na2SC)4)。真空蒸發(fā)乙酸乙酯，以得到黃色膠(34.0g，83.6%產(chǎn)率)。'H(CD(:1》7.20和6.85(q,4H),3.80(s，3H)，3.20(m，2H)，2.70(t，3H)，2.35(brs，3H)，1.40(m，10H);13C(CDC13):158.4,132.6，130.6，113.7,73.7，56.7,55.3,42.4，37.3，34.5，26.0,21.9。6.2.1.3:(土)-文拉法辛將l-12-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(33.0g，0.13mol)溶解于88%甲酸(66.0g，55mL,1.43mol)和水(330mL)中，然后添加37%甲S^水溶液(44,4g，41mL，1.48mol)。將所得的溶液回流20小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮至150mL，用3NHC1調(diào)節(jié)至pH2.0，并以乙酸乙酯萃取(約6X50mL),直至去除粉色雜質(zhì)。在冰/水中冷卻水層，并通過緩慢添加50%NaOH進(jìn)行堿化。用乙酸乙酯(3X75mL)萃取水層。合并的乙酸乙酯層用水(3X25mL)、鹽水(1X25mL)洗滌，并干燥(Na2SO》。真空蒸發(fā)乙酸乙酯，以得到黃色膠，其緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)闇\黃色固體(34.0g，92.6%產(chǎn)率)。]H(CDC13):7,05和6.80(q，4H)，3.80(s，3H),3.30(t，1H),2.95(dd，1H)，2.35(s，6H),2.30(dd,1H)，1.30(m，10H);13C(CDC13):158.4，132,9，130.3,113.5，74.4，61.4，55.3，51.8，45.6，38.2，31.3，26.2，21.8，21.5.MS(277，M+)。6.2.1.4:文4立法辛的酒石S良鹽通過在適當(dāng)溶劑中向文拉法辛游離堿中添加鹽酸或參照美國(guó)專利號(hào)4535186制備文4立法辛鹽酸鹽。將2.50kg的l-(2-(二甲氨基)小(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽、16.8kg乙酸乙酯和14.0kg的INNaOH(aq)的混合物攪拌15分鐘。終止攪拌，并去除下層。用3.5kg水將有機(jī)層洗滌兩次。添加含于7.9kg乙酸乙酯的2.4kg甲醇和1.78kg二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸。將混合物回流(約651)攪拌15分鐘，并冷卻至55t。用含于0.750kg乙酸乙酯的43g("-l-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇-半-D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽接種溶液。將漿液在55°C下老化15分鐘，在110分鐘內(nèi)冷卻至30°C。然后在1小時(shí)中將該混合物冷卻至0°C，并過濾。用0.23kg甲醇和2.3kg乙酸乙酯的混合物將濾餅洗漆兩次，并在40-50。C下真空干燥，以得到1.53kg(用-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇-半-D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽(99.l%cc)。'HNMR(DMSO-D6):0.80-1.6(m，IOH)，2.35(s，9H)，2.86(m，1H)，2.98(m，1H),3.33(m，1H),3.72(s,3H),5.62(s，2H)，6.81(d，2H，J二8.5Hz),7,12(d，2H，J二8.5Hz)，7.31(d，4H，J=8.3Hz)，7,85(d，4H，J二8.3Hz)。6.2丄5:(-)-文拉法辛將50mL冷2NNaOH添加至(R)-(-)-文拉法辛.二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸鹽(5.3g，8.0mmo1)，并以乙酸乙酯(3X100mL)萃取該水層。將合并的乙酸乙酯層用冷2NNaOH(1X25mL)和水沖洗至洗液為中性。干燥(^^2504)乙酸乙酯層，蒸發(fā)乙酸乙酯得到無(wú)色固體狀的(-)-文拉法辛(2.2g，定量產(chǎn)率)，e.e.(HPLC):〉99.95。'H,13C和MS數(shù)據(jù)與(土)-文拉法辛相同。6.2.2:(-)-O-去甲基文4立法辛的合成和拆分6.2.2.1:(±)-()-去甲基文拉法辛將二苯基膦(3.0g,16.1mmol)的20mLTHF溶液冷卻至-10°C，然后以不會(huì)使反應(yīng)溫度上升超過0。C的速率緩慢添加n-BuLi(12.7mL,20.2mmol)的1.6MTHF溶液。將反應(yīng)物在Ot下攪拌30分鐘。在Ot下緩慢添加(土)-文拉法辛(1.0g,3.6mmol)的10mLTHF溶液。將反應(yīng)在0°C下攪拌15分鐘，升溫至室溫，并攪拌1小時(shí)。然后回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并緩慢注入30mL冷3NHC1,保持溫度低于15°C。攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯(3X30mL)萃取水層。通過緩慢添加固體NaHCO3將水層調(diào)節(jié)至pH6.8-6.9。然后添加NaCl至飽和，并以乙酸乙酯(6X30mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層干燥(>^^04),真空蒸發(fā)乙酸乙酯，以得到無(wú)色固體。將固體用冷的乙酸乙酯中搗碎，過濾，用冷的乙酸乙酯洗滌，以得到無(wú)色固體(0.700g，73.8%產(chǎn)率)。'H(DMS()，d。)9.30(brs，1H);7,10和6.80(q,4H),5.60(brs，1H)，3.15(dd,1H)，2.88(t，1H)，2.50(dd，1H),2.30(s,6H)，1.35(m，10H);"C(DMSO，d(，)155.5，131.7，130.1,114,4，72.6，60.4，51.6，45.3，37.2,32.4，25.7，21.2.MS:(264，M+l)。826.2.2.2:(-)-O-去甲基文拉法辛參照上述步驟由(-)-文拉法辛制備(-)-o-去甲基文拉法辛。(-)-o-去甲基文拉法辛無(wú)色固體，[oc]=-35.2(c二0.25,EtOH)，純度。/。(HPLC):〉99%e.e,(HPLC):〉99%。)H，13C和MS數(shù)據(jù)與(土)-去甲基文拉法辛相同。6.2.2.3:直接從文拉法辛DTTA制備(-)-O-去甲基文拉法辛還可參照下述步驟由(-)-文拉法辛-半-DTTA鹽直接制備(-)-O-去甲基文拉法辛。6.2.2.4:(-)-文拉法辛將1.95kg1-(2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己酉-半-D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽、12.03kgMTBE和5.85kg1MNa()H(aq)的混合物攪拌15分鐘。終止攪拌，并去除下層。用5.46kg水將有機(jī)層洗滌兩次。將有機(jī)層濃縮至5L。添加3.90kg無(wú)水四氫呋喃，并將混合物蒸餾至4.5L，以得到(-)-文拉法辛的THF溶液。通過向22.9kg四氬呋喃和2.2kg二苯基膦的混合物添加6.2kg正丁基鋰，1.6M(15。/nwt)生成二苯基磷化鋰溶液。將(-)-文拉法辛的THF溶液添加至該二苯基磷化鋰中。將混合物在5(TC下攪拌，并保持至反應(yīng)完全(約24小時(shí))。將混合物冷卻至22°C,添加11.95kg去離子水和3.94kg6NHC1。將混合物攪拌15分鐘，停止攪拌，去除并丟棄上層有機(jī)相。用7.98kg二氯甲烷將水層洗滌兩次。用濃氫氧化銨將水相的pH調(diào)節(jié)至9.5。添加19.4kg2-甲基四氫呋喃。將混合物加熱至65°C，并去除水相。在65°C下用8kg的水83洗滌有機(jī)相，并將有機(jī)相濃縮至4.5L。添加14.3kg的乙酸乙酯，并將混合物在45-55。C下攪拌30分鐘。將混合物在0t下攪拌30分鐘。過濾該漿液，用2.8kg的乙酸乙酯洗滌濾餅兩次。在40-50。C下真空^28inHg)干燥固體以得到0.903kg("-0-去甲基-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇(99.3%ee)。^NMR(DMSO-d6):0.80-1.8(m，IOH)，2.15(s，6H)，2.37(dd，1H，J=12.5,6.5)，2.73(dd，1H，J=8.5，6.5Hz)，2.99(dd，1H,J=12.5，8.5)，5.42(br.s1H),6.65(d,2H,J二8.5Hz),6.97(d，2H,J二8.5Hz),9.16(br.s，1H)。6.2.2.5:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽將80.4g(7)-0去甲基-l-(2-(二甲氨基)-1-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇加入到配有頂部機(jī)械攪拌器的1L圓底燒瓶中。加入326.0g甲醇和80.3g15%w/w鹽酸水溶液。將溶液在20°C下攪拌15分鐘，并添加至1,797g加熱(40t)的甲基叔丁基醚(MTBE)中。將混合物在40°C下攪拌20分鐘，并冷卻至2〔);C。將混合物在20°C下攪拌一小時(shí)，并以1.6g(司-O-去甲基小(2-(二甲氨基)-1-(4-幾苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸單水合物種子接種，作為"mLMTBE漿液。將該5L燒瓶中的內(nèi)含物在20°C下混合2小時(shí)，以形成漿液。將1.6LMT13Ii添加至該5L燒瓶，并在2()°C下攪拌2小時(shí)。用中等燒結(jié)漏斗過濾該混合物，以分離該產(chǎn)物，并用MTBE洗滌該濾餅兩次(2X241.0g)。在中等燒結(jié)漏斗上將濾餅真空抽干1小時(shí)，以得到86.3g(用-O-去甲基1-(2-(二甲氨基)-l-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸單水合物。)HNMR(DMSO-d6):0.80-1.70(10H，m)，2.60(3H，s)，2.64(3H，s),3.00(1H,dd，J二9.3，3.7Hz)，3.46(1H，br.t)，3.63(〗H，br.d)，4,52(1H，s),6Z75(2H,d，J=8.3Hz)，7.11(2H，d，J=8.3Hz),9.43(1H，br.s)，9.50(1H,s)。6.2.3:(-)-O-去甲基文拉法辛的拆分(-)-O-去甲基文拉法辛可通過拆分(土)-〇-去甲基文拉法辛合成。將l.Og(士)-O-去甲基文拉法辛、0.89g(24mmol)(《-1-苯基-1-環(huán)己基-l-羥基醋酸、7.9g乙醇和1.05g水裝入25mL燒瓶中。將混合物在75。C下攪拌30分鐘，并冷卻至室溫。過濾收集所得的固體，并用乙醇洗滌。干燥固體以得到790mg(巧-1-(2-(二甲氨基)4-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇("-l-苯基-1-環(huán)己基-l-鞋乙基醋酸鹽(99.42%ec)。1HNMR(CDC13):4。6.2.3.1:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽將(70-l-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇(R)-l-苯基-l-環(huán)己基小羥基醋酸鹽(2.0g，4mmol)溶解于甲醇(5.4mL)和15%(w/w)HQ水溶液(1.05g)中。在35-40。C下將甲醇/鹽酸溶液邊攪拌邊添加至甲基叔丁基醚(MTBE)(32mL)。添加甲醇/鹽酸溶液后，在35-40°C下攪拌該混合物60分鐘，并冷卻至室溫。以0-O-去甲基文拉法辛單水合物接種該混合物，并在20t下攪拌3小時(shí)。過濾收集固體，并用MTBE(20mL)洗滌。將固體干燥得到730mgl-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽。分析固體(5.49%水，雜質(zhì)<0.05%，DSC101.38)，'HNMR(DMSOd6):0.80-1.70(10H，m),2.60(3H，s)，2.64(3H，s)，3.00(1H,dd，J二9.3,3.7叫，3.46(1H,br.t),3.63(〗H，br.d)，4.52(1H，s),6.75(2H，d，J=8.3Hz)，7.11(2H，d，J=8.3H—7.)，9.43(1H，br.s),9.50(1H，s)。(用-l-苯基-l-環(huán)己基-l-羥基醋酸可參照Tetrahedron:Asymmetry14(2003)3593(通過引用并入本文)的步驟制備。6.2.4:O-千基-O-去甲基文拉法辛的合成和拆分(-)-O-去甲基文拉法辛可通過合成和拆分(土)-O-去甲基文拉法辛制備。6.2.4.1:(土)-O-千基-O-去甲基文拉法辛在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。將150g厶(4-,氧基)苯基-N，N-二甲基乙酰胺、945g(1062mL)THF裝入5L帶夾套反應(yīng)器中。加入550mL異丙基氯化鎂(2.0M，含于四氫呋喃)，并將混合物攪拌l小時(shí)。向反應(yīng)器加入1l5g環(huán)己酮，并混合1小時(shí)。向反應(yīng)器加入360gRcdAI(雙(l甲氧基乙氧基)氫鋁化鈉-65%w/w含于甲苯)，并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物加入到2005g22%w/w檸檬酸水溶液中。將420g(600mL)庚烷裝入反應(yīng)器，攪拌15分鐘。停止攪拌，去除上層。加入M0g50V。NaOH以將pH調(diào)節(jié)至940，然后攪拌。向反應(yīng)器加入1114g(1500mL)MTBE。將混合物加熱至45±5。C以溶解固體。停止攪拌，并去除底層。在45。C下用750g水將有機(jī)層洗滌兩次。蒸餾去除750mLMTBE，并添加750mL甲醇。蒸餾去除約750mLMTBE/甲醇，并添加300g甲醇和300g水。將漿液冷卻至0°C,并攪拌30分鐘。過濾漿液，并用375g的4:l甲醇:水洗滌固體。固體干燥得到161g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇。在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。向200加侖反應(yīng)器中加入22.98kg2-(4-千氧基)苯基-N,N-乙酰胺和145.1kgTHF。在攪拌中將溫度調(diào)節(jié)為5°C至10。C。向反應(yīng)器中加入8Z9kg異丙基氯化鎂P,0M，含于THF)，同時(shí)將溫度保持在5°C至35°C。用2.78kgTHF清洗管道。在10°C至20°C將內(nèi)含物攪拌61分鐘。向反應(yīng)器添加9.31kg環(huán)己酮，同時(shí)將溫度保持在5°C至35°C。用2.77kgTHF清洗管道。將溫度調(diào)節(jié)為15t至25°C,在此溫度下將內(nèi)含物攪拌17分鐘，然后反應(yīng)完成。向反應(yīng)器裝入55.8kg雙p-甲氧基乙氧基)氫4呂化鈉(65wt。/o含于甲苯)，同時(shí)將溫度保持在15°C至35°C。將內(nèi)含物攪拌10小時(shí)(剩余起始原料<3%)。向反應(yīng)混合物添加334.1kg22。/。檸檬酸溶液，并冷卻到0°C至2°C。向反應(yīng)中添加THF(22.9kg)和正庚烷(63.3kg)。將混合物攪拌15分鐘，然后停止攪拌，并進(jìn)行相分離。去除上層，向反應(yīng)器添加45.4kg50%氬氧化鈉。向反應(yīng)器添加169.9kgMTBE，并將溫度調(diào)節(jié)至40-50°C。將內(nèi)含物攪拌14分鐘，停止攪拌，進(jìn)行相分離15分鐘。去除水層，添加115LUSP純化水。將溫度調(diào)節(jié)為40。C至50°C。將內(nèi)含物攪拌15分鐘，停止攪拌，進(jìn)行相分離13分鐘。去除水性底層。在反應(yīng)器中裝入115LUSP純化水，并將溫度調(diào)節(jié)為4f/C至50°C。將內(nèi)含物攪拌15分鐘，停止攪拌，進(jìn)行相分離。去除水性底層。真空蒸餾溶液，得到最終體積為188U向反應(yīng)器中裝入115.2kg甲醇，并將該溶液真空蒸餾至最終體積U向反應(yīng)器中裝入46.0kg甲醇和57LUSP純化水。將溫度調(diào)節(jié)為Ot。在-5°C至5°C下攪拌漿液41分鐘，并過濾該混合物。用46.2kg甲醇和11.6kgUSP純化水(冷卻為-5t至5。C)洗滌濾餅。在40-50°C下將濕濾餅(3().66kg)干燥得到24.47kgl-(2-(二曱氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇。6,2.4,2:(-)-O-千基-O-去甲基文拉法辛-半-D-DTTA鹽在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。將160g的l-(2-(二甲氨基)-l-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇、100g的D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸、1.GL丙酮、15087°C。將混合物在50°C下攪拌15分鐘，并冷卻至0°C。將混合物在0°C下攪拌120分鐘，并過濾。用600mL丙酮將濾餅洗滌，并在40-50。C下真空干燥，以得到114.3g的(7)4-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇-二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸鹽。在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。向反應(yīng)器中加入60,64kg1-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇、42.01kg的D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸、512.7kg丙酮和61LUSP純化水。將溫度調(diào)節(jié)為50。C至55°C，并在該溫度范圍內(nèi)將內(nèi)含物攪拌16分鐘。將混合物冷卻至36°C,并在36°C下攪拌35分鐘。在105分鐘內(nèi)將混合物冷卻為-fC至2°C，并攪拌I"分鐘。過濾混合物，并用丙酮洗滌濾餅兩次(122.0kg和121.8kg)，冷卻為-5。C至5。C。在40-50°C下將濕濾餅(47.06kg)干燥得到41.50kg的(/)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸鹽。6.2.4.3:(-)-0-千基-O-去甲基文拉法辛在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。在5L燒瓶中裝入g(/)-1-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇-D-二-對(duì)-甲苯酰酒石酸鹽、703g的MTBE和870g的1NNaOH。將45°C混合物在下攪拌，去除水層，用水(475gX2)洗滌有機(jī)層。將MTBF,層蒸餾至450mL，添加703g甲醇，并將混合物蒸餾至450mL。用450g水稀釋漿液，并將混合物冷卻至0°C。過濾該混合物，并以435mL甲醇/水洗滌液，以在干燥后得到112g的(用-l-(2-(二甲氨基)-1-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇。HNMR(DMSO-dJ:0.8-1.6(IOH，m),2.12(6H,s),2.41(1H,ckl，J=6.9，12.3Hz)，2.77(〗H，t，J二6.9Hz)，2.94(1H，dd，J二7.9，12.3Hz)，5.05(2H,s),5.23(1H，s)，6.89(2H，d，J二8.7Hz)，7.11(2H,d,J二8.7Hz)，7.3-7.5(5H,m)。在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。在反應(yīng)器中裝入kg(R)-l-(2-(二甲氨基)-l-(4-卡氧基苯基)乙基)環(huán)己醇二-對(duì)-甲苯酰-D-酒石酸鹽、265.7kg的MTBE和328.9kg的INNaOH。將溫度調(diào)節(jié)為48-52°C，并將內(nèi)含物攪拌17分鐘。停止攪拌，進(jìn)行8分鐘的相分離。去除底部水相，添加180.1kg的USP純化水，并將溫度調(diào)節(jié)為48°C至52°C。將混合物在48°C至52。C下攪拌25分鐘，停止攪拌，進(jìn)行7分鐘的相分離。去除底部水層，添加179.8kg的USP純化水。將混合物在48t至52°C下攪拌17分鐘，停止攪拌，進(jìn)行7分鐘的相分離。去除底部水層，并將溶液蒸餾至最終體積為noL。添加265.7kg甲醇，并將溶液蒸餾至最終4本積為170U在1小時(shí)9分鐘內(nèi)將反應(yīng)物冷卻為23。C至27°C。向該反應(yīng)器中裝入170LUSP純化水，在添加過程中保持溫度在23t至33t。在1小時(shí)n分鐘內(nèi)將漿液冷卻為-5=C至5°C，并在-5。C至5。C攪拌34分鐘。過濾該混合物，并用64.7kg甲醇和82LUSP純化水(冷卻為-5t至5。C)洗滌濾餅。在40-50°C下將濕濾餅(46.61kg)干燥得到42.47kg(《-1-(2_(二甲氨基)-l-(4-芐氧基苯基)乙基)環(huán)己醇。6.2.4.4:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。將1(J.5g(《-1-(2-(二甲氨基)-l-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇、400mg畫碳栽4巴、58mL甲醇、4.5mL37wt。/。鹽酸水溶液和6.8g水裝入氫化容器。將混合物與50psi的氫反應(yīng)3天。過濾所得的混合物，并用14mL甲醇洗滌催化劑。合并濾出液，將母液加入40。C的434mLMTBE。將混合物冷卻至20。C，并以(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸單水合物接種。在20°C下將混合物攪拌1小時(shí)，并添加290mLMTBE。將混合物攪拌2小時(shí)，過濾并以MTBE(2X70mL)洗滌，以在干燥后得到14.4g的l-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸單水合物。'HNMR(DMSOd6):0.80-1.70(IOH，m)，2.60(3H，s)，2,64(3H，s)，3.00(1H，dd，J=9.3,3.7Hz)，3.46(1H,br.t)，3.63(1H，br.d)，4.52(1H,s)，6.75(2H，d,J二8.3Hz),7.11(2H，d，J=8.3Hz),9.43(1H，br.s)，9.50(1H，s)。固態(tài)分析確認(rèn)該物質(zhì)為A型晶體。在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。將1.0kg的(7)-l-(2-(二甲氨基)-l-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇、20g的10%石友載鈀、1.7()kg乙醇和550g的20wt。/。鹽酸裝入氫化容器。將混合物與氪反應(yīng)，直至所有的起始原料均被消耗。過濾所得的混合物，并用380g乙醇洗滌催化劑。合并濾出液，將母液加入4(TC的4.%kgMTBK。將混合物冷卻至20°C，并以20g的1-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽單水合物接種。將混合物在4CfC下攪拌2小時(shí)，并在8小時(shí)中添加6.06kg的MtBli。將混合物攪拌2小時(shí)并冷卻至0°C。過濾漿液，用1.67kg的MTBE:乙醇(5.4:1)和1.66kg的MTBK洗滌，以在干燥后得到1.1kg的l-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸單水合物。所得的產(chǎn)物被確認(rèn)為A型。在某些實(shí)施方式中，可采用如下的步驟。在反應(yīng)器中裝入31.80kg(用-l-(2-(二甲氨基)-l-(4-千氧基苯基)乙基)環(huán)己醇。添加含于3.96kg乙醇的0.636kg石友載鈀的漿液(5。/。，以甲醇變性)。將反應(yīng)器中的空氣排空，并以氮?dú)庵脫Q三次，以排盡空氣。在反應(yīng)器中裝入56.1kg乙醇，然后添加n.4kg的20wt%HC1溶液。將溫度調(diào)節(jié)為20-25°C。在35分鐘后固體完全溶解，同時(shí)將氮?dú)夤娜朐撊芤阂赃M(jìn)行脫氣。以45至55psig的氫氣對(duì)反應(yīng)加壓一次，90排氣，然后以45至55psig的氫氣再次加壓。在20至3CTC攪拌混合物，直至反應(yīng)完全。排出氫氣，并以50至60psig的氮?dú)鈱?duì)反應(yīng)器加壓三次。使用3pm過濾器過濾反應(yīng)混合物，并用12.0kg乙醇洗滌反應(yīng)器/過濾器。將合并的濾出液/洗液添加至40°C至45°C的157.0kgMTBE中。添加(-)-O-去甲基文4i法辛鹽酸鹽(635g)種子，并在35°C至45°C將混合物混合2小時(shí)4分鐘。在8小時(shí)中添加191.9kgMTBE,同時(shí)將溫度保持在35°C至45°C。將混合物在35°C至45°C下攪拌2小時(shí)3分鐘，然后在2小時(shí)3分鐘內(nèi)將混合物冷卻到-5。C至5°C。在-5t至5°C下攪拌漿液37分鐘，并過濾。用MTBE(43.6kg)和乙醇(8.2kg)的混合物洗滌濾餅，然后用100%MTBE(52.3kg)洗滌。在不超過25。C下將濕濾餅(26.25kg)干燥得到25.42kg(《-l—(2—(二甲氨基)-l-(4-鞋苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸單水合物。這些實(shí)施例提供了合成(-)-()-去甲基文拉法辛的示范性方法。合成(-)-()-去甲基文拉法辛的替代性方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。6.3實(shí)施例2:效力和特異性的測(cè)定文獻(xiàn)中已經(jīng)披露了多種可用于測(cè)定本發(fā)明化合物的效力和特異性的方法。例如，參見Haskms，J.T.等人_/115:139-146(1985)。在一些實(shí)施方式中，被發(fā)現(xiàn)特別有用的方法披露于Muth，RA.等人，份oc/wm.P/^rm;co/35:4493-4497(1986)和Muth，H.A.等人，23:191-199(1991)(均通過引用并入本文)。6.3.1受體結(jié)合本發(fā)明化合物的受體結(jié)合測(cè)定優(yōu)選通過Muth等人所披露的方法，并使用美國(guó)專利號(hào)6,342,533Bl、6，441，048B1和6,911,479B2中總結(jié)的方案進(jìn)行。所用的組織勻漿優(yōu)選為除小腦(組織胺-l和阿片劑結(jié)合)、皮層(cq腎上腺素受體結(jié)合、單胺攝取)以及紋狀體(多巴胺-2和草毒堿膽堿能受體結(jié)合)之外的全腦。6.3.2突觸小體攝取研究該研究可采用Muth等人，及oc力m.尸力ai77^co7.35:4493-4497(1986)所述的對(duì)Wood,M.D.和Wyllie,MG./A^"roc力c瓜37:795-797(1981)的改良方法進(jìn)行。簡(jiǎn)單而言，使用垂直轉(zhuǎn)頭通過蔗糖密度梯度離心由新鮮的大鼠腦組織制備P2小球。為了進(jìn)行攝取研究，將所有的成分溶解于如下緩沖液中135mMNaCl，5mMK(:l，1.2mMMgCl2，2.5mMCaCl2,1UmM葡萄糖，1mM二阮壞血酸，20mMTns，pH7.4，在j吏用前通()230分鐘。將各種濃度的測(cè)試藥物與0.1pM卩H]多巴胺或0.1pM卩H]正腎上腺素(130，000dpm/管)和0,1iaM「q血清素(7，500dpm/管)于0"ml緩沖液中在37°C下預(yù)孵育5分鐘。將十分之一毫升的突觸小體制備物加入各個(gè)管中，并在37:C下進(jìn)一步孵育4分鐘。然后通過添加2.5ml緩沖液終止反應(yīng)，隨后使用醋酸纖維素過濾器(0.45pM孔徑)真空過濾該混合物。在閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)過濾器計(jì)數(shù)，該結(jié)果表示為摩爾攝取/毫克蛋白/分鐘。通過log[Na+-依賴性攝取百分比]相對(duì)log[測(cè)試藥物的濃度]的線性回歸計(jì)算攝取抑制的IC50值。6.3.3利血平誘導(dǎo)的體溫過低的逆轉(zhuǎn)92在雄性CF-1小鼠(20-25g.，ChadesRiver)中利血平誘導(dǎo)的體溫過低的逆轉(zhuǎn)可通過對(duì)Askew，B.1:725-730(1963)的方法改動(dòng)后進(jìn)行。將測(cè)試化合物懸浮或溶解于含于水的0.25%Tween80⑧中后，以不同的劑量水平向18小時(shí)前以45.0mg/kg利血平皮下(s.c.)處理過的雄性小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)施用(8/劑量水平)。運(yùn)載體對(duì)照組與藥物組一起同時(shí)進(jìn)行。測(cè)試化合物、運(yùn)載體和利血平以0.01ml/g的體積施用。利血平可通過添加少量(約4滴)濃醋酸后溶解，然后添加蒸餾水至合適的^f本積。通過約2cm深度的YellowSpringsInstruments熱每t電阻探針記錄直腸溫度。在利血平預(yù)處理18小時(shí)后進(jìn)行測(cè)量，并在施用測(cè)試化合物或運(yùn)載體后3小時(shí)內(nèi)每小時(shí)測(cè)量。對(duì)所有時(shí)間段的直腸溫度的重復(fù)測(cè)量值進(jìn)行雙因素方差分析，隨后于對(duì)照值進(jìn)行Dunnctt比較，以確定對(duì)抗利血平誘導(dǎo)的體溫過低的最小有效劑量(MED)。6.3.4對(duì)大鼠松果體去甲腎上腺素失敏性的誘導(dǎo)合適的大鼠為雄性Sprague-Dawlcy大鼠(250-300g，CharlesRiver)，其在所用實(shí)驗(yàn)中保持連續(xù)光照，以減弱松果腺中，腎上腺素受體密度的晝夜變化，并保持對(duì)去甲腎上腺素激動(dòng)劑的持續(xù)的高敏感性(Moyer，J.八.等人，kA^e"rasc/Z/^的cf10:261(1984))。連續(xù)光暴露2天后，向大鼠每天兩次注射鹽水或測(cè)試化合物(l()mg/kgi.p.)，連續(xù)5天(總計(jì)9次注射)。另一組大鼠每天兩次注射鹽水共4天，然后在第5天單次注射測(cè)試化合物(10mg/kgi.p.)。最后一次注射測(cè)試化合物或鹽水后一小時(shí)，向動(dòng)物施用0.1%抗壞血酸(對(duì)照)、或異丙基腎上腺素(2^mol/kgi.p.，含于0.1。/。抗壞血酸)。2.5分鐘后將大鼠斬首，此時(shí)預(yù)處理試驗(yàn)已顯示異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的環(huán)狀A(yù)MP水平升高在松果腺中最大(Moyer,J.A.等人,尸力扁W.19:187-193(1981》。取出松果腺，在30秒之內(nèi)在干冰上冷凍，以最小化斬首后cAMP濃度的升高。在對(duì)cAMP進(jìn)行放射性免疫測(cè)定之前，將松果腺置于1ml水凍的2.5%高氯酸中，并超聲約15秒。然后將超聲處理物在4°C下49,000g離心15分鐘，然后將所得的上清液去除，用過量CaC03中和，并在4t下12,000g離心10分鐘。中和提取物的cAMP含量可采用U5I-標(biāo)記的抗原和抗血清通過才示準(zhǔn)的》il射'f生免疫測(cè)定進(jìn)4亍檢測(cè)(NewEnglandNuclearCorp.,Boston，Mass.;Steiner，A.L.等人，/歷o乂CAem247:1106-1113(1972》。所有已知的樣本均應(yīng)重復(fù)測(cè)定，并與已使用CaC03中和的2.5%高氯酸溶液中制備的cAMP的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較。結(jié)果表達(dá)為皮摩爾cAMP/松果體，并通過方差分析和后續(xù)的Stuclent-Newman-Kcu]s檢馬全進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。6.3.5單單位電流生理學(xué)水合氯醛麻醉大鼠的藍(lán)斑核(I/:)或中縫背核(DR)的單個(gè)神經(jīng)元的沖動(dòng)率(firingrates)可采用已有描述的單腔玻璃微電極在LC中檢測(cè)。Haskins，J.T.等人，Zi，鹿/尸力磨W.115:139-146(1985)。使用Koi，ig，J.F.R.，和KJippcl，R.八.7T7erafZra/'/x'yl妝/ro加/caf/w6>/>/e/^/r/m//7如t//cwcr盧rfso/>/t'Z>ra/>7sfcmBaltimore:WilliamsandWilkins(]963)的腦立體定位，電極尖端應(yīng)通過液壓孩i驅(qū)動(dòng)器從藍(lán)斑核上方1.00mm處(AP耳間線尾部2.00mm，中線側(cè)面1.03mm)放低。通過側(cè)面尾靜脈套管靜脈內(nèi)(i.v.)施用藥物。每個(gè)大鼠應(yīng)僅研究一個(gè)細(xì)胞，以避免殘留藥物影響。6.4實(shí)施例3:口服制劑本發(fā)明的藥物組合物可通過各種途徑施用，包括口服施用。6.4.1硬明膠膠囊劑型本發(fā)明的藥物組合物的合適膠囊形式的成分可參見美國(guó)專利號(hào)6,342,533Bl、6,441,048Bl和6,911,479B2。將所述活性成分(光學(xué)純的(-)-O-去甲基文拉法辛，或其藥學(xué)上可接受的鹽)過篩，并與列舉的賦形劑混合。使用合適的機(jī)器和本領(lǐng)域公知的方法將該混合物填入合適大小的兩片石更明月交月交囊。參見We/7wV7gto/7'S尸A^77MCei7Gb2/^c/e/7c^，第16和18版，其全文分別通過引用并入本文?？赏ㄟ^改變填充重量或者必要時(shí)改變膠囊大小以制備其它的劑量?？尚纬缮鲜鋈我夥€(wěn)定的石更明膠膠囊制劑。6.4.2壓制片劑劑型本發(fā)明的藥物組合物的合適壓制片劑形式的成分可參見美國(guó)專利號(hào)6，342，533Bl、6，441，048Bl和6，911，479B2。將活性成分通過合適的篩網(wǎng)過篩，并與賦形劑混合，直至混合均勻。篩選干混合物，并與硬脂酸鎂混合。然后將所得的粉末狀混合物壓制成為所需形狀和大小的片劑。其它濃度的片劑可通過改變活性成分與賦形劑的比例，或者通過改變片劑重量制備得到。6.4.3膠嚢制劑的實(shí)施例50mg100mg(mg/膠囊)(mg/膠囊)(-)-o-去甲基文拉法辛鹽60.34120.6895<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>6.4.4緩釋制劑已經(jīng)測(cè)試過多種緩釋制劑。發(fā)現(xiàn)添加更多的MethocelK4MCR可降低溶解速率。參照如下配方生產(chǎn)片劑。預(yù)混合顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>6.5實(shí)施例4:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽A型的結(jié)晶和表征6.5.1結(jié)晶將(-)-()-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-()-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型。(-)-O-去甲基文拉法辛的游離堿可參照實(shí)施例1制備。(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型可用如下所述的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的B型參照如下步驟制備得到將3,09克(-)-(:)-去甲基文拉法辛鹽酸鹽(B型)的樣本置于70X50mm結(jié)晶皿中，并在40°C/75%RH下貯存3天。將樣本在環(huán)境溫度下真空干燥2天。參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型晶體形式可通過分析技術(shù)(包括熱解重量分析、差示掃描量熱法、X射線粉末衍射、吸濕、紅外光譜和拉曼光譜)并參照前文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.5丄1A型的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)適于單晶X射線衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的A型晶體通過溶劑/抗溶劑技術(shù)從水/2-甲基-四氫呋喃溶劑系統(tǒng)制備得到。采用具有MoZv^輻射(X二0.71073A)的NoniusKappaCCD衍射4義進(jìn)行單晶X射線衍射分析。精確的馬賽克性(mosaicity)用DKNZO/SCALHPACK(Otwinowski和Minor,McAoA￡/^7/77。/276:307(1997》獲得。空間群用XPREP程序(BmkerAXSInc.，Madison，Wisconsin，USA，(2002))測(cè)得。數(shù)據(jù)集成用DENZO-SMN(Otwinowski和Minor,A/cfAtx/ii'n"rao/276:307(1997》進(jìn)行。采用了由SCAUTACK(Otwinowski和Minor,臉/WsZ,'W276:307(1997》獲得的經(jīng)驗(yàn)吸收校正。通過采用SIR2004(Burla等人，/Ojsf，36:1103(2003》的直接方法得出結(jié)構(gòu)，并在LINUXPC上使用SHF丄X97(Sheldrick，UniversityofGiktingen，Germany，(1997》進(jìn)行精加工。(-)-(:)-去甲基文拉法辛分子的絕對(duì)構(gòu)型采用以相同(-)-O-去甲基文拉法辛起始原料獲得的另一晶體形式(F型，在下文中描述)的結(jié)構(gòu)方案(stmcmrcsolution)的信息推導(dǎo)獲得。數(shù)據(jù)采集和結(jié)構(gòu)參數(shù)具體參見表1。(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型晶體形式的單晶結(jié)構(gòu)方案的不對(duì)稱單元的ORTEP圖顯示于圖7(用于Windows的ORTEP-3,v.1.05.Farrugia，/乂/^/C/戸f，30:565(1997》。在圖中顯示的不對(duì)稱單元包含一個(gè)(-)-O-去甲基文拉法辛陽(yáng)離子、一個(gè)氯陰離子和一個(gè)水分子。表1.(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽A型晶體的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集參數(shù)經(jīng)驗(yàn)式分子量空間群晶胞尺寸體積ZD計(jì)算值，gcm3晶體尺寸，mm溫度，K輻射(波長(zhǎng)，A)單色儀線性吸收系數(shù)，mm'應(yīng)用的吸收系數(shù)透射系數(shù)最小值，最大值衍射儀力，義-，/范圍20范圍，度(°)馬賽克性，度(°)所用程序力口;f又C16H28CINO,317.8572,2,2,(No.19)a=6.7797(2)A;a=90。b=9.2896(4)A;p=90°c=27.6496(15)A;y=90°1741.39(13)A341.2120.46X0.13X0.04150MoKa(0.71073)石墨0.226憑經(jīng)驗(yàn):'0.916,0.992NoniusKappaCCD-8至7-11至11-_W至344.38-52.210.38SHELXTL688.01/[(j2(/^)+(0.0000/f+l.(X)52"其中/t(K2采集的數(shù)據(jù)11326特殊數(shù)據(jù)2273凡，0.155精加工中所用的數(shù)據(jù)2273在w因子計(jì)算中所用的截?cái)嘀礷02〉2.(lcj(《/>2.00(/)的數(shù)據(jù)2018變量的數(shù)目208最大移位/最終循環(huán)中的esd0.00聚)0.0710.105擬合優(yōu)良度1.22598絕對(duì)結(jié)構(gòu)測(cè)定Flack參數(shù)(O.l(2))使用Powdei:Cell2.3(Kraus和Nolze，F(xiàn)ederalInstituteforMaterialsResearchandTesting,Berlin,Germany,(1999》并以來(lái)自A型的單晶數(shù)據(jù)的原子坐標(biāo)、空間群和晶胞參數(shù)生成Cu輻射的模擬X射線粉末衍射圖型；參見圖8。A型實(shí)驗(yàn)X射線粉末衍射圖型與單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬而得的圖型相匹配。XRPD峰位置處的微小位移源于溫度差異導(dǎo)致的晶胞參數(shù)的微小變化所計(jì)算的X射線粉末衍射圖型由150K采集的單晶數(shù)據(jù)生成，而實(shí)驗(yàn)中粉末圖型在室溫下采集。在較低溫度下采集數(shù)據(jù)通常用于單晶分析，以提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。6.6實(shí)施例5:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽B型的結(jié)晶和表征6.6.1結(jié)晶將(-)-O-去曱基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的B型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。將5.(T7g(+0-去甲基文拉法辛HC1鹽在40。C下溶解于400mL四氫呋喃中。將溶液冷卻至25°C,并添加10.6mL含于二乙醚的2.0MHC1。將混合物冷卻至0°C，并過濾。用20mLTHF洗滌濾餅，并在環(huán)境溫度下真空干燥，以得到6.09g的l-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽的B型。6.6.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的B型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析、吸濕、紅外光譜和拉曼光譜等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.7實(shí)施例6:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽C型的結(jié)晶和表征6.7.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的C型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。將0.18g(-)-O-去甲基文拉法辛和0.35mL37wt。/。鹽酸水溶液在60°C下混合1小時(shí)。將混合物冷卻至0t，過濾并以乙酸乙酯洗滌。將固體環(huán)境溫度下真空干燥得到0.22g的1-(2-(二甲氨基)-1-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽。6.7.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的C型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析、吸濕、紅外光譜和拉曼光i普等」6.8實(shí)施例7:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽D型的結(jié)晶和表征6.8.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛的HC1鹽的D型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。在小瓶中稱取按實(shí)施例4所述獲得的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽A型(42.8m《，并添加0.5mL丄PA。將樣本超聲，并變得非常濃稠。真空過濾分離固體，并將樣本在通風(fēng)櫥中空100氣干燥。干燥一天后，將樣本在環(huán)境條件下貯存四天，然后進(jìn)行XRPD分析。6.8.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的D型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法和熱解重量分析等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.9實(shí)施例8:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽t:型的結(jié)晶和表征6.9.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的I-:型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。將0.35mL37wt。/。鹽酸水溶液加入含于25mL甲醇的5.0g(-)-()-去甲基文拉法辛中。將所得溶液在25°C下攪拌20分鐘。將該甲醇/鹽酸溶液在攪拌中25°0下加入300mL甲基-叔丁基醚中。加入曱醇/鹽酸溶液后，將混合物在25°C下攪拌2小時(shí)，然后過濾收集固體，并以20mLMTBE洗滌。將固體在環(huán)境溫度下空氣干燥得到5.4g的1-(2-(二甲氨基)-l-(4-羥苯基)乙基)環(huán)己醇鹽酸鹽的H型。6.9.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC]鹽的E型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析、吸濕、紅外光語(yǔ)1016.10實(shí)施例9:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽F型的結(jié)晶和表征6.10.1結(jié)晶在小瓶中稱重(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的A型(19.47mg)，并添加3mL乙酸乙酯。超聲后殘余固體。將樣本放置在設(shè)定為75。C的加熱板上，并使用設(shè)定為350rpm的磁力攪拌器進(jìn)行攪拌。在75t下攪拌約2.5小時(shí)后，將樣本注射器過濾進(jìn)入溫?zé)岬?-打蘭小瓶中(在過濾前，將過濾器、注射器和小瓶與樣本在加熱板上加溫)。將樣本加蓋，放在臺(tái)面上，并冷卻至環(huán)境溫度。將樣本真空過濾并作為F型分析。6.10.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的F型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析、吸濕、紅外光譜6.10.2.1r型的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)適于單晶X射線衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的F型晶體通過蒸氣擴(kuò)散技術(shù)制備。將3毫升2-丁酮加入由上文所述制備的7.71mg的A型中。并非所有的固體都溶解。將樣本過濾進(jìn)入一個(gè)1-打蘭小瓶中。將小瓶置于20mL含甲苯的閃爍瓶中。將較大的瓶加蓋，并使樣本平衡。分離F型單晶，并分析結(jié)構(gòu)。采用具有Cu人i輻射(X=1.54178A)的BmkerD8AP卜:XIICCD密封管衍射儀進(jìn)行單晶X射線衍射分析。數(shù)據(jù)采集、索引和初始單元精加工均使用軟件APEXII(BmkcrAXS，Inc.,Madison,WI，USA,(2005》進(jìn)行。幀積累和最終單元精加工采用軟件SAINT(v.6.45A，BrukerAXS，Inc.,Madison，WI，USA(2003》進(jìn)行?？臻g群通過XPREP程序(SHELXTLv.6.12，Bmkei:AXS，Inc.,Madison,WI，USA)測(cè)得。用SADABS(Blessing,Acfa6i7sf,A51:33(1995))實(shí)施經(jīng)驗(yàn)吸收校正。通過采用SHELXS-97的直接方法(Shekkick，UniversityofG6ttingen，Germany，(1997))得出結(jié)構(gòu)。在PC上使用SHELXTL(v.6.12，BmkerAXS，Inc.,Madison,WI，USA)進(jìn)行精加工。(-)-O-去甲基文拉法辛分子的絕對(duì)構(gòu)型通過評(píng)估Flack因子推導(dǎo)而得(Flack和Bernaixiinem，y4cfaA55:908(1999)，以及/Jpp乂O"f，33:1143(2000》。數(shù)據(jù)采集和結(jié)構(gòu)參數(shù)具體參見表2。(—)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的F型晶體形式的單晶結(jié)構(gòu)方案的不對(duì)稱單元的()RTKP圖顯示于圖37(用于Windows的ORTEP-3，v.1.05.Farmgia，/^pp/O"f，30:565(1997))。在圖中顯示的不對(duì)稱單元包含了一個(gè)(-)-O-去甲基文拉法辛陽(yáng)離子、一個(gè)氯陰離子和一個(gè)水合的水。表2.(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的F型的晶體數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集參數(shù)經(jīng)驗(yàn)式CJI^CINO,分子量317.85溫度173(2)K波長(zhǎng)1.54178A晶體系統(tǒng)單斜型空間群P2(l)晶胞尺寸a=9.2881(2)A;a=91〕=6.8185(2)A;[3=9:c=13.9085(3)A;Y=體積879.95(4)入3z2密度(計(jì)算得到)1.200Mg/W吸收系數(shù)1.996mm1r(ooo)344晶體大小0.43X0.25X0.18mm'、103數(shù)據(jù)采集的維范圍指數(shù)范圍采集的反射獨(dú)立反射在(9二65.77°時(shí)的完整性吸收校正最大和最小透射精加工方法數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)對(duì)FZ的擬合優(yōu)良度最終R指數(shù)[1"C7(1)]R指數(shù)(所有數(shù)據(jù))絕對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)最大的擴(kuò)散峰和孔8.07至65.77°-10<=h<=lO,-6<=k<=6,-16<=I〈=1534641722[R(int)=0.0131]76.1%從等式半經(jīng)驗(yàn)得到0.7152和0.4807對(duì)F2的全矩陣最小平方1722/1/1941.034Rl二0.0265,wR2=0.0714Rl二0.0268，wR2=0.07160.034(13)0.129和-0.185e.A匿3使用P()wdcrCell2.3(KrausandNolze，F(xiàn)ederalInstituteforMaterialsResearchandTesting,Berlin,Germany,(1999》和來(lái)自F型的單晶數(shù)據(jù)的原子坐標(biāo)、空間群和晶胞參數(shù)生成(:u輻射的模擬X射線粉末衍射圖型；參見圖33。r型實(shí)驗(yàn)X射線粉末衍射圖型與單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬而得的圖型相匹配。強(qiáng)度的差異可能源于優(yōu)選的取向。優(yōu)選的取向是晶體(通常為片或針)以非隨機(jī)方式對(duì)齊的傾向性。優(yōu)選的取向影響X射線粉末衍射圖型中的峰強(qiáng)度。峰位置的微小位移可能源于實(shí)驗(yàn)溫度差異實(shí)驗(yàn)中粉末圖型在環(huán)境溫度下采集，而單晶數(shù)據(jù)在173K采集。特定的作為A型的物理混合物分離的F型樣本在XRPD圖型中顯示了A型的峰特征，這在r型XRPD圖形中并未出現(xiàn)。6.11實(shí)施例10:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽G型的結(jié)晶和表征6.11.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的G型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。將參照實(shí)施例4制備的(-)-0-去甲基文拉法辛A型晶體形式(31.50m《置于20mL閃爍瓶中，并將未加蓋的瓶子置于環(huán)境溫度下的卩2〇5容器中。三天后，將含有樣本的容器放入70。C烘箱中。在樣本放入烘箱后10天進(jìn)行的分析顯示該樣本為G型。6.11.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的G型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析和吸濕等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.12實(shí)施例ll:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽H型的結(jié)晶和表征6.12.1結(jié)晶將(-)-0-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛的HO鹽的H型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。在設(shè)置為55。C的加熱板上將(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型在丙酮中漿化制備H型。將樣本在加熱板上的半打蘭小瓶中用設(shè)置為300rpm的磁力攪拌器攪拌。在每種情況下均使用0.5mL丙酮。一樣本包含42.13mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽，并在分離H型之前漿化三天。另一樣本在一天后過濾，并包含48.13mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽。將包含41.91mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的第三樣本漿化不特定時(shí)間。由此獲得的固體經(jīng)鑒別為(-)-()-去甲基文拉法辛H(:l鹽的H型晶體形式。1056.12.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的H型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法和熱解重量分析等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.13實(shí)施例12:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽I型的結(jié)晶和表征6.13.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的I型?？蓞⒄諏?shí)施例1制備(-)-O去甲基文拉法辛。I型可由異丙醇沉淀得到。通過將46.01mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型超聲溶解于0.5mL異丙醇中制備得到一個(gè)樣本。該樣本在1打蘭小瓶中制備。在約10-15分鐘后觀察到沉淀。真空過濾分離該固體。第二樣本采用如第一樣本所述的步驟制備，不同之處在于溶解25.86mg的(+()-去甲基文拉法辛HCl鹽的A型。在約10分鐘后觀察到該第二樣本的沉淀。合成后分離固體，并經(jīng)鑒定是(-)-o-去甲基文拉法辛HC1鹽的1型晶體形式。6.13.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的T型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法和熱解重量分析等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.14實(shí)施例13:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽J型的結(jié)晶和表征6,14.1纟*晶106將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛的HC1鹽的J型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。在設(shè)置為55。C的加熱板上將A型在乙腈中漿化約1天制備(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的J型。將(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型(43.66mg)稱重裝入l打蘭小并瓦，并添加0.5mL乙腈。超聲后殘余固體。將樣本在加熱板上用設(shè)置為300rpm的磁力攪拌器攪拌。一天后，倒出溶劑。由此獲得的固體經(jīng)鑒定是(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的J型晶體形式。6.14.2表征參照上述步驟制備的(-)-()-去甲基文拉法辛HCl鹽的J型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、NMR光譜等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。通過NMR光語(yǔ)觀察到，在J型樣本中每摩爾(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽存在約0.2乙腈。6.15實(shí)施例14:(+0-去甲基文拉法辛鹽酸鹽K型的結(jié)晶和表征6.15.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的K型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的K型可通過以乙醇為溶劑，以丙酮為抗溶劑的蒸氣擴(kuò)散試驗(yàn)制備得到。該樣本可通過向22.20mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型添加0.3mL乙醇進(jìn)行制備。溶解樣本并過濾進(jìn)1打蘭小瓶中。將小瓶置于20mL含丙酮的閃爍瓶中。將較大的瓶加蓋，并使樣本平衡。從該實(shí)驗(yàn)中分離單種晶體。由此獲得的晶體經(jīng)鑒定是(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的K型晶體形式。1076.15.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HCi鹽的K型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、單晶X射線衍射等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。6.15.2.1K型的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)適于單晶X射線衍射的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的K型晶體可參照上文所述的技術(shù)制備。采用具有Cu人>輻射(X二1.54178A)的BmkcrD8APEXIICCD密封管衍射儀進(jìn)行單晶X射線衍射分析。數(shù)據(jù)采集、索引和初始單元精加工均通過軟件APBXII(BmkerAXS,:lnc.，Maclison，WI，USA，(2005》進(jìn)行。幀積累和最終單元精加工采用軟件SAINT(v.6.45A，BmkcrAXS，Inc.,Madison，WI,USA(2003))進(jìn)行?？臻g群可通過XPREP程序(SHRLXTLv.6.12，BmkcrAXS，Inc.,Madison,WI，US八)測(cè)得。用SADABS(Blessing,Cr7"，A51:33(1995))施用經(jīng)驗(yàn)吸收校正。通過采用SHELXS-97的直才妾方法4孚出結(jié)構(gòu)(Shcldnck，UniversityofG6ttingcn,Germany，(1997))。在PC上使用SHELXTL(v.6.12，BmkcrAXS，Inc.，Madison,WI,US八)進(jìn)行精加工。(-)-0-去甲基文拉法辛分子的絕對(duì)構(gòu)型可通過評(píng)估Flack因子推導(dǎo)而得(Rack和BcmardineH,.zlc。C/jsf,A55:908(1999)，以及/Cr7"，33:1143(2000))。數(shù)據(jù)采集和結(jié)構(gòu)參數(shù)具體參見表3。K型晶體結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱單元的完成成分包含兩個(gè)(-)-O去甲基文拉法辛陽(yáng)離子，兩個(gè)氯陰離子和一個(gè)被部分占用的、高度無(wú)序的乙醇分子。由于該乙醇分子未#皮完全占用，因此K型;^皮稱為部分乙醇溶劑化物。108表3.(-)-O-去甲基文拉法辛HC1經(jīng)驗(yàn)式分子量溫度波長(zhǎng)晶體系統(tǒng)空間群晶胞尺寸體積Z密度(計(jì)算得到)吸收系數(shù)F(OOO)晶體大小數(shù)據(jù)采集的e值范圍指數(shù)范圍采集的反射獨(dú)立反射在O二44.67"時(shí)的完整性吸收校正最大和最小透射精加工方法數(shù)據(jù)/限制/參數(shù)對(duì)P的擬合優(yōu)良度最終R指數(shù)[1>20(1)]R指數(shù)(所有數(shù)據(jù))絕對(duì)結(jié)構(gòu)參數(shù)最大的擴(kuò)散峰和孔鹽的K型的晶體數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集參數(shù)C16H2fiCINO2'0.14(C2H6。)306.33173(2)K1.54178人單斜型C2a=30.056(3)A;a=90°.b=7.7375(8)A;[3=134.502(4)c=21.208(4)A;y=90°.3517,7(8)A381.157Mg/m31.944mm—113220.53X0.08X0.06mm37.37至44.67°.-27<=h<=25，-7<=k<=7，-19<=1<=1929852063[H(mr)=0.0413]92.1%從等式半經(jīng)驗(yàn)得到0.8923和0.4256對(duì)F2的全矩陣最小平方2063/2/3781.060Rl=0.0518，wR2=().1391Rl=0.0800,wR2=0.15710.01(4)0.464和-0.545e.A'1使用PowclcrCell2.3(KrausandNolze,FederalInstituteforMaterialsResearchandTesting,Berlin,Germany,(1999》和來(lái)自K型的單晶數(shù)據(jù)的原子坐標(biāo)、空間群和晶胞參數(shù)生成(:u輻射的模擬X射線粉末衍射圖型；參見圖50。K型實(shí)驗(yàn)X射線粉末衍射圖型與單晶X射線衍射數(shù)據(jù)模擬而得的圖型相匹配。強(qiáng)度的差異可能源于優(yōu)選的取向。峰位置的微小位移可能源于實(shí)驗(yàn)溫度差異實(shí)驗(yàn)粉末圖型在環(huán)境溫度下采集，而單晶數(shù)據(jù)在173K采集。6.16實(shí)施例15:(-)-O-去甲基文4立法辛鹽酸鹽L型的結(jié)晶和表《正6.16.1結(jié)晶將(-)-O-去甲基文拉法辛結(jié)晶為(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的L型。(-)-O-去甲基文拉法辛可參照實(shí)施例1制備。L型可從在2-甲基-四氫呋喃的長(zhǎng)期環(huán)境溫度漿液中制備。該樣本通過向38.75mg的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的A型中添加20mL的2-甲基-四氫呋喃進(jìn)行制備。20mL閃爍管被用于該實(shí)驗(yàn)，并緩慢添加2-甲基-四氫呋喃。溶劑添加后出現(xiàn)固體，將樣本加蓋，并放置在環(huán)境溫度下的旋轉(zhuǎn)輪上。在輪上97天后，取出L型樣本，真空過濾，并進(jìn)行分析。由此獲得的固體經(jīng)鑒別是(-)-()-去甲基文拉法辛HG鹽的L型晶體形式。6.16.2表征參照上述步驟制備的(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的L型晶體形式通過例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、熱解重量分析和NMR光譜等技術(shù)并參照上文所述的分析參數(shù)進(jìn)行表征。通過NMR光譜觀察到，在L型樣本中每摩爾(-)-()-去甲基文拉法辛HC1鹽存在約0.13和0.14摩爾之間的2-甲基-四氫呋喃。6.17實(shí)施例16:(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的去溶劑化溶劑化物形式的制備和表征1106.17.1制備參照上文制備(-)-O-去甲基文拉法辛HC1鹽的C型。參照上述步驟在TGA爐中將C型加熱至100°C，并觀察到5.4%的質(zhì)量損失。從爐中取出該物質(zhì)；分析確認(rèn)該物質(zhì)為去溶劑化的溶劑化物。6.17.2表征該去溶劑化的溶劑化物可通過X射線粉末衍射進(jìn)行分析。去溶劑化溶劑化物在X射線粉末衍射圖型中的峰的位置類似于C型起始原料的XRPD峰的位置。該數(shù)據(jù)連同TGA重量損失數(shù)據(jù)顯示了該溶劑排出了C型的晶格，同時(shí)在去溶劑化溶劑化物的形式中保留了C型的結(jié)構(gòu)特征。6.18實(shí)施例17:(-)-()-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的無(wú)定形形式的制備和表征6.18.1制備將(+o-去甲基文拉法辛制備成(-)-o-去甲基文拉法辛H(:l鹽的無(wú)定形形式。制備(-)-O-去甲基文拉法辛HCl鹽的水溶液，過濾并冷凍。將樣本放置在真空的冷凍干燥器上，并冷凍至所有的溶劑被去除。6.18.2表征所得的產(chǎn)物通過X射線粉末衍射和調(diào)制差示掃描量熱法表征。XRPD數(shù)據(jù)確認(rèn)該物質(zhì)為無(wú)定形。根據(jù)調(diào)制差示掃描量熱法數(shù)據(jù)，(-)-o-去曱基文拉法辛HC1鹽的無(wú)定形形式的玻璃轉(zhuǎn)化溫度約為24°C。ill6.19實(shí)施例18:包含(-)-O-去甲基文^i法辛鹽酸鹽的緩釋制劑的組成在立式造粒機(jī)中混合(-)-O-去甲基文拉法辛HC1和Avicel。向混合物中緩慢加入Pharmacoat606。然后將濕物質(zhì)在45°C下托盤干燥2小時(shí)，并將半干的混合物以0109@2000rpm的篩分粒度通過FkzmiJl。再次將顆粒放回干燥器。將干燥的顆粒通過弁H篩，并將留在#14篩上的物質(zhì)通過Fitzmill。將研磨的顆粒與更細(xì)的篩選顆?；旌?。預(yù)混合物配方總結(jié)于表4。使用該預(yù)混合物可得到表5中總結(jié)的最終配方。表4.預(yù)混合物配方成分?jǐn)?shù)量(m《API:(-)-〇-去甲基文拉法辛HC1A型605Avicel10560.5Pharmacoat606(8%溶液)11.5表5.最終配方成分?jǐn)?shù)量預(yù)混合物677mg硬脂酸鎂8mgMethoc.dK4MCR60.5mg在另一實(shí)施方式中，API和Aviccl^皮添加至高剪切造粒機(jī)中，并迅速混合。在高剪切過程運(yùn)行中逐滴添加蘇麗絲懸浮液。從高剪切造粒機(jī)中耳又出濕顆粒，在流化床干燥器中干燥，與Methocel和硬脂酸鎂混合，并在合適的制片機(jī)上壓制。表6.預(yù)混合物配方成分?jǐn)?shù)量(mg)APT:(-)-O-去甲基文拉法辛HC1A型484AvicelpH102320蘇麗絲懸浮液20%w/w(干wr/懸浮液wt)80/400總計(jì)884表7.基片50mg片劑成分?jǐn)?shù)量(mg)預(yù)混合物110.5硬脂酸鎂1.5MethocelKl5MCR213.0總計(jì)325.0100mg片劑成分?jǐn)?shù)量(mg)預(yù)混合物221.0硬脂酸鎂3.0Metl，ocdT〈15M(:R276.0總計(jì)500.0150n，g片劑成分?jǐn)?shù)量(m《預(yù)混合物331.5硬脂酸鎂4.5McrhocelK)5MCR164.,)總計(jì)500.0本說(shuō)明書中所引用的所有出版物和專利申請(qǐng)均引入作為參考，其引用程度如同每一個(gè)單獨(dú)的出版物和專利申請(qǐng)均被特別地和單獨(dú)地引入作為參考。盡管前述發(fā)明已通過闡釋目的的圖示和范例進(jìn)行詳細(xì)描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠輕易地理解，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，在不偏離附加權(quán)利要求的精神和范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明作某些變更和修改。11權(quán)利要求1.立體異構(gòu)純的式(I)化合物的鹽酸鹽的晶體形式2.立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的晶體形式。3.立體異構(gòu)純的(-)-l-[2-(二甲氨基)-l-(4-羥笨基)乙基l環(huán)己醇鹽酸鹽的晶體形式。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的晶體形式，其包含水。5.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其為A型。6.如權(quán)利要求5所述的晶體形式，其中水和(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的比例約為一比一。7.如權(quán)利要求5所述的晶體形式，其中所述水存在的量介于該樣本總重的約4%和約8%。8.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其在被加熱至約25。C至約110。C時(shí)具有介于所述樣本總重約4%和約8。/。的熱解重量分析重量損失。9.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其具有起始溫度介于約50。C和約125°C的差示掃描量熱吸熱。10.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其具有介于約50°C和約U5。C的脫水溫度。11.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其在約21.35°20的位置處顯示X射線粉末衍射峰。12.如權(quán)利要求11所述的晶體形式，其在約14.48、19.05和22.%°20的位置處顯示X射線粉末衍射峰。13.如權(quán)利要求5所述的晶體形式，其通過從水或包含水的溶劑混合物中對(duì)式(I)化合物的鹽酸鹽進(jìn)行結(jié)晶而得到。14.如權(quán)利要求4所述的晶體形式，其由(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的B型制備得到。15.包含如權(quán)利要求l所迷的晶體形式以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。16.包含如權(quán)利要求4所述的晶體形式以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。17.如權(quán)利要求15或16所述的藥物組合物，其中所述晶體形式為純化形式。18.治療、預(yù)防或控制抑郁癥的方法，其包括向需要該治療、預(yù)防或控制的人施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的量不足以引起與外消旋文拉法辛的施用相關(guān)的不良作用。20.治療、預(yù)防或控制疼痛的方法，其包括向需要該治療、預(yù)防或控制的人施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。21.如;f又利要求20所述的方法，其中所述疼痛為慢性疼痛。22.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的量不足以引起與外消旋文拉法辛的施用相關(guān)的不良作用。23.治療、預(yù)防或控制焦慮的方法，其包括向需要該治療、預(yù)防或控制的人施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的量不足以引起與外消旋文拉法辛的施用相關(guān)的不良作用。25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述焦慮為強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)。26.治療、預(yù)防或控制失禁的方法，其包括向需要該治療、預(yù)防或控制的人施用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求17所述的藥物組合物。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽的量不足以引起與外消旋文拉法辛的施用相關(guān)的不良作用。28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述失禁為大便失禁、溢流性失禁、被動(dòng)性失禁、反射性失禁、應(yīng)激性尿失禁、欲望性尿失禁或者用力性尿失禁。29.如4又利要求18、20、23或26所述的方法，其中所述立體異構(gòu)純的(-)-O-去甲基文拉法辛鹽酸鹽被作為片劑或膠囊通過靜脈輸注、透皮傳遞或口月艮施用。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述施用量為每天約10mg至約1000mg。31.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述施用量為每天約50mg至約500mg。32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述施用量為每天約75mg至約300mg。全文摘要本發(fā)明提供了包含可用于治療、預(yù)防或控制各種病癥和疾病的化合物的固體形式。具體地，本發(fā)明提供了包含(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其鹽)的固體形式，所述(-)-O-去甲基文拉法辛(包括其鹽)可用于治療、預(yù)防或控制下述病癥和疾病，其包括但不限于情感障礙例如抑郁癥、雙相性和躁狂性精神障礙、注意力缺陷障礙、多動(dòng)性注意力缺陷障礙、帕金森病、癲癇、腦功能障礙、肥胖和體重增加、失禁、癡呆以及相關(guān)的障礙。文檔編號(hào)C07C215/64GK101663263SQ200880012483公開日2010年3月3日申請(qǐng)日期2008年2月21日優(yōu)先權(quán)日2007年2月21日發(fā)明者凱文·普倫凱特,哈羅德·S·威爾金森,帕特里克·莫索,約翰·史努尼安,羅杰·P·巴卡樂,莎倫·M·勞克林,諾曼·吉姆,邁克爾·西澤恩斯基申請(qǐng)人:塞普拉柯公司