專(zhuān)利名稱(chēng)：包含o-去甲文拉法辛(odv)或其鹽的局部用制劑的制作方法
包含O-去甲文拉法辛(ODV)或其鹽的局部用制劑
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2005年9月7日提交且標(biāo)題為"包含O-去甲文拉法辛(ODV) 或其鹽的局部用制劑"的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/715,400的優(yōu)先權(quán)。將該臨時(shí)申請(qǐng)完 整地引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4_甲氧基苯基)乙基-環(huán)己醇)屬于 一類(lèi)相對(duì)新的抗抑郁藥(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，761，501; J.T. Pento， Drugs of the future, 1988， 13: 839-840)。其鹽酸鹽在美國(guó)以商品名Effexor⑧銷(xiāo)售并且目 前的適應(yīng)癥為治療抑郁癥和焦慮癥。
在體內(nèi)，文拉法辛通過(guò)飽和代謝途經(jīng)被廣泛轉(zhuǎn)化成兩種次要的代謝物 N-去甲文拉法辛和N，O-雙去甲文拉法辛和一種主要的生物活性代謝物O-去甲文拉法辛(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol" 1992， 32: 716- 724)。 文拉法辛和O-去甲文拉法辛(ODV)在結(jié)構(gòu)上與其它抗抑郁藥無(wú)關(guān)，包括三 環(huán)抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺氧化酶抑 制劑(MAOI)和單胺氧化酶可逆抑制劑(RIMA)。文拉法辛和ODV在人體
關(guān)。已經(jīng)顯示文拉法辛和ODV為神經(jīng)元5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取 的強(qiáng)效抑制劑和多巴胺再攝取的弱抑制劑。選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺 素再攝取抑制劑或"SSNRI",即通過(guò)與文拉法辛相同機(jī)制發(fā)揮其抗抑郁作 用的化合物一般具有較為快速的治療作用的起效并且通常比其它抗抑郁藥 更有效(J.S. Olver等，CNS Drugs, 2001， 15: 941-954; M.E. Thase， J. Clin. Psychiatry, 64: 3-7; D-E. Stewart, J. Clin. Psychiatry, 2003， 64: 12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV未表現(xiàn)出對(duì)毒蕈堿、Hl-組胺能或al-腎上腺能 受體的顯著親和力，所以它們與使用其它抗抑郁藥觀(guān)察到的抗膽堿能、鎮(zhèn) 靜和心血管作用無(wú)關(guān)。
與文拉法辛相比，ODV具有幾種有利的特性。除比文拉法辛更易溶外， 已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了 ODV具有約10小時(shí)的半衰期，它約為2.5倍母體化合物的半 衰期(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol" 1992， 32: 716-724)。體外研究提 示ODV為比文拉法辛更強(qiáng)效的去甲腎上腺素和5-羥色胺再才聶取抑制劑(E. A. Muth等，Drug Develop. Res.， 1991， 23: 191-199)。鑒于ODV象文拉法辛 一樣可以應(yīng)用于治療嚴(yán)重抑郁癥外的其它病癥，所有這些優(yōu)點(diǎn)更為重要。
例如，已知文拉法辛可有效地治療強(qiáng)迫性病癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障 礙、驚恐障礙和其它焦慮癥(T.T. Pleak和LJ. Gormly， Am. J. Psychiatry, 1995, 152: 1099; T.D. Geracioti， J. Clin. Psychiatry, 1995， 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias 和 F.A. Neziroglu， Arch. Gen. Psychiatry, 1996， 53: 653-654; D- Denys等，J. Clin. Psychopharmacol， 2003， 23: 568-575; R.H. Bradley等，Am. J. Ther" 2003， 10: 318-323; M. Katzman， Expert Rev. Neurother.， 2004， 4: 371-381)。阻斷5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取的抗抑 郁藥諸如文拉法辛還用于治療疼痛綜合征，包括但不限于與嚴(yán)重性抑郁或 焦慮癥相關(guān)的疼痛(R.H. Bradley等，Am. J. Ther.， 2003， 10: 318-323);外周 神經(jīng)性疼痛(J.E. Sumpton和D.E. Moulin, Ann. Pharmacother.， 2001， 35: 557-559; T. Tasmuth等，Eur.丄Pain, 2002， 6: 17-24; S. Guldiken等， Diabetes Nutr. Metab" 2004， 17: 247-249);慢性痛(K. Taylor和M. Rowbowtham， West. J. Med.， 1996, 165: 147-148; D. A. Songer和H. Schulte， Am. J. Psychiatry, 1996， 153: 737; P.T. Ninan, Depress. Anxiety, 2000， 12: 90-94);與癌癥相關(guān)的疼痛(J.P. Durand和F. Goldwasser, Anticancer Drugs， 2002， 13: 777-780; J.P. Durand等，Anticancer Dmgs， 2003， 14: 423-425; S.S. Reuben等，J. Pain Symptom Manag.， 2004， 27: 133-139);和纖維肌痛(M.M. Dwight等，Psychosomatics， 1998， 39: 14-17; K. Sayar等，Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1561-1565)。還將文拉法辛視為緩解血管舒縮癥狀(VMS)，包括熱潮紅的富有希望的非激素可替代選擇(C丄. Loprinzi等，J. Clin. Oncol， 1998， 16: 2377-2381; S.K. Quella等，J, Urol" 1999， 162L 98-102; D.H. Barlow, Lancet, 2000， 356: 2025-2026; C丄. Loprinzi等，Lancet, 2000, 356: 2059-2063; D. Barton等，Oncol. Nurs. For腿，2002， 29: 33-40; A.N. Wymenga和D.T. Sleijfer, Acta Oncol., 2002， 41: 269-275; C.E. Schober和N.T. A雄ni, Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1703-1707)，且ODV琥珀酸鹽目前處在用于VMS的III臨床試驗(yàn)中。
然而，文拉法辛的口服施用與不良副作用相關(guān)，包括持續(xù)的高血壓、 頭痛、無(wú)力、出汗、嗜睡、口干燥、頭暈、失眠癥、神經(jīng)過(guò)敏、焦慮、視 力模糊或視力不清、性功能障礙(Physician's Desk Reference, 1999， 53rd Ed， pp. 3293- 3302; J. Sinclair等，Rev. Contemp. Pharmacother.， 1998, 9: 333-344),且最常見(jiàn)的是胃腸副作用，諸如惡心和嘔吐(R. Entsuah和R. Chitra， Psychopharmacol. Bull" 1997, 33: 671-676)。這些不良副作用可以 顯著限制劑量水平、頻率和治療期限，且甚至可能阻止這類(lèi)藥物能夠?qū)崿F(xiàn) 的完整潛能。
顯然對(duì)施用選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再才聶取抑制劑，諸如ODV 的新策略存在需求。特別需要遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠施用治療有效量的 SSNRI，同時(shí)避免或減少與口服施用相關(guān)的不良的副作用的發(fā)生率、嚴(yán)重 性或持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及用于治療各種疾病或病癥的簡(jiǎn)單、便利和非侵入性O(shè)DV 或其鹽的施用系統(tǒng)和方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了 ODV局部用組合 物，它們提供了避免胃腸道和肝臟首過(guò)生物轉(zhuǎn)化和代謝的優(yōu)點(diǎn)。特別地， 本發(fā)明的組合物能夠快速遞送高濃度的藥物，這產(chǎn)生比口服施用少的不良 副作用或藥物-藥物相互作用。本發(fā)明的局部用ODV組合物特別用于預(yù)防、 治療或控制血管舒縮癥狀和疼痛。
本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了局部用組合物，其包含治療有效量的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑?？梢詫?br> 該局部用組合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧 劑或油。在某些實(shí)施方案中，將局部用組合物配制成霜?jiǎng)┗蚰z。
在某些實(shí)施方案中，至少一種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑選自M 丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯類(lèi)、卡波普、純水、節(jié) 醇、鯨蠟醇、檸檬酸、單酸甘油酯類(lèi)、甘油二酯類(lèi)、甘油三酯類(lèi)、油醇、 十六十八烷基硫酸鈉、氫氧化鈉、十八烷醇、白凡士林、礦物油、碳酸丙 烯酯、白蠟、石蠟及其任意的組合。
在某些實(shí)施方案中，局部用組合物進(jìn)一步包含至少 一種吸收促進(jìn)劑，
諸如十五內(nèi)酯、1，3-二氧雜戊環(huán)類(lèi)、1,3-二 悉烷類(lèi)或其任意的組合。
在某些實(shí)施方案中，局部用組合物進(jìn)一步包含治療有效量的至少一種 藥理學(xué)活性劑。所述的藥理學(xué)活性劑可以選自止痛藥；麻醉藥；肌肉松弛 藥；神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑；傷害感受藥；月經(jīng)前期藥；抗絕經(jīng)藥；防老劑；抗 焦慮藥；情感障礙藥；抗抑郁藥；抗兩極藥；抗精神分裂癥藥；安神藥； 安眠藥；抗偏頭痛藥；降低皮膚溫度產(chǎn)品；抗癌藥；生物堿；防轉(zhuǎn)移劑； 血壓控制藥；激素；類(lèi)固醇；消炎藥；抗局部缺血藥；抗心律失常藥；維 生素；礦物；抗血管生成藥；傷口愈合劑；細(xì)胞因子；生長(zhǎng)因子；抗組胺 藥；抗菌藥；抗病毒藥；抗生素；反食欲抑制劑；皮膚病藥，諸如皮膚更 新藥、防曬劑和潤(rùn)滑藥；性欲改變劑；輕瀉藥；止渴藥；止癢劑；清熱藥； 免疫刺激劑；適合于與疼痛和/或炎癥相關(guān)或伴隨它們的疾病和病癥的預(yù)防 性治療的活性劑；及其任意的組合。
存在于本發(fā)明局部用組合物中的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療 有效量約為5 mg -約500 mg，或約25 mg -約250 mg，或約50 mg —約 200mg，其中基于ODV游離堿的量計(jì)算該量。例如，在某些實(shí)施方案中， ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量約為100 mg。
本發(fā)明在另一個(gè)方面提供了治療個(gè)體血管舒縮癥狀的方法，該方法包 括對(duì)所述的個(gè)體施用本文所述的治療有效量的局部用組合物。
在某些實(shí)施方案中，患有血管舒縮癥狀的個(gè)體發(fā)生熱潮紅，并且對(duì)該個(gè)體施用所述的局部用組合物，包括將治療有效量的該組合物涂布于發(fā)生 熱潮紅的個(gè)體身體的一個(gè)或多個(gè)皮膚表面區(qū)域。
本發(fā)明的方法可以用于治療發(fā)生血管舒縮癥狀的女性患者，所迷的血 管舒縮癥狀與天然絕經(jīng)、化學(xué)誘導(dǎo)的絕經(jīng)或手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)相關(guān)?；蛘呋?另夕卜，本發(fā)明的方法可以用于治療接受或已經(jīng)接受乳腺癌治療的女性患者，
諸如，例如治療包含施用他莫昔芬。本發(fā)明的方法還用于治療天然、化學(xué) 或手術(shù)雄性暫停的男性患者。或者或另外，該方法可以用于治療前列腺癌 或已經(jīng)治療了前列腺癌的男性患者。
本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療個(gè)體疼痛的方法，該方法包括對(duì)所 述的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明局部用組合物。在某些實(shí)施方案中，對(duì) 個(gè)體施用局部用組合物，包括將治療有效量的該組合物涂布于發(fā)生疼痛的 個(gè)體身體的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。所述的疼痛可以為傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。
本發(fā)明的這些和其它目的、優(yōu)點(diǎn)和特征在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了下列 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述后是顯而易見(jiàn)的。
定義
在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，使用下列段落中定義的術(shù)語(yǔ)。
術(shù)語(yǔ)"個(gè)體(individual)"、"個(gè)體(subject)"和"患者"在本文中使用時(shí)可 以互換4吏用。他們指高級(jí)脊推動(dòng)物，優(yōu)選人或另一種哺乳動(dòng)物(例如小鼠、 大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、家兔、狗、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類(lèi))。
術(shù)語(yǔ)"局部用制劑"和"局部用組合物"在本文中使用時(shí)可以互換使用。 它們指為將組合物中的活性組分直接施用于皮膚表面并且使有效量的活性 組分從其中釋放配制的組合物。局部用制劑的實(shí)例包括，但不限于軟膏劑、 霜?jiǎng)⒛z、洗劑、噴霧劑、糊劑等。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將所 述的組合物配制成霜?jiǎng)┗蚰z。
術(shù)語(yǔ)"皮膚"和"皮膚表面"在本文中使用時(shí)可以互換使用。它們包括本 發(fā)明組合物所施用于的個(gè)體的皮膚表面，其包括表皮和粘膜表面。粘膜表 面的實(shí)例包括呼吸道、口腔、陰道、入口、唇和直腸表面的粘膜。術(shù)語(yǔ)"透皮"意指有利于使組合物的活性組分通過(guò)皮膚或粘膜表面轉(zhuǎn) 運(yùn)并且進(jìn)入血流的施用途徑。
術(shù)語(yǔ)"透皮促進(jìn)劑"、"滲透促進(jìn)劑，，和"吸收促進(jìn)劑"在本文中使用時(shí)可 以互換使用。它們指增加皮膚或粘膜對(duì)藥理學(xué)活性劑的滲透性以便增加該
活性劑通過(guò)皮膚或粘膜滲透并且^X血流的速率的化合物或物質(zhì)。吸收促 進(jìn)劑及其在局部用制劑中的應(yīng)用為本領(lǐng)域眾所周知的。
"藥物組合物"在本文中定義為包含至少一種生理學(xué)可接受的載體或 賦形劑和有效量的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語(yǔ)"ODV"意指O-去甲文拉法辛(或l-2-(二甲M)-l-(4-苯基)乙基卜 環(huán)己醇)，即文拉法辛的主要代謝物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)，'ODV的藥學(xué)上可接受的鹽"意指來(lái)源于有機(jī)酸或無(wú) 機(jī)酸的ODV的任意鹽，所述的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸諸如，例如乙酸、乳酸、 檸檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、 草酸、丙酸、鹽酸、氬溴酸、磷酸、硝酸、疏酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺 酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸等，其在施用濃度下對(duì)宿主無(wú)毒 性。優(yōu)選ODV的藥學(xué)上可接受的鹽具有類(lèi)似于或優(yōu)于ODV和/或文拉法 辛的生物活性。或者或另外，ODV的藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)出理想的局部 施用特性(例如改善的經(jīng)皮/經(jīng)粘膜滲透)。術(shù)語(yǔ)"ODV的藥學(xué)上可接受的鹽" 還包括ODV的藥學(xué)上可接受的鹽的7K合物(即與水分子結(jié)合的ODV鹽)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"生理學(xué)可接受的載體或賦形劑"意指不干擾組合物
介質(zhì)或賦形劑。在本發(fā)明的上下文中，生理學(xué)可接受的載體或賦形劑優(yōu)選 適合于局部用制劑。該術(shù)語(yǔ)包括，但不限于溶劑、M介質(zhì)、等滲劑、經(jīng) 皮/經(jīng)粘膜吸收促進(jìn)劑等。這類(lèi)介質(zhì)和試劑在配制藥物活性物質(zhì)中的應(yīng)用為 本領(lǐng)域中^〉知的(例如，參見(jiàn)"Remington 's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin,第18版，1990， Mack Publishing Co.: Easton， PA，將該文獻(xiàn)完整 地引入本文作為參考)。
術(shù)語(yǔ)"治療"在本文中用于表征一種方法，其目的在于(1)延緩或預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥、疾病或障礙的發(fā)作；(2)減緩或終止病癥癥狀發(fā)展、加重或 惡化；(3)對(duì)病癥的癥狀帶來(lái)改善；和/或(4)治愈病癥?？梢栽诓“Y發(fā)作 前為預(yù)防性或預(yù)防作用進(jìn)行施用而治療，或在病癥開(kāi)始后為治療作用進(jìn)行 施用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"意指足以在組織、系統(tǒng)或個(gè)體中獲得指 定生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)或治療有益性的用量(主要是針對(duì)特征相差無(wú)幾的個(gè)體， 諸如種類(lèi)、身體類(lèi)型、大小、疾病或障礙程度、癥狀程度或類(lèi)型、反應(yīng)史 和/或總體健康狀況)。例如，所需的反應(yīng)可以包括如下情況的一種或多種 延緩或預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥、疾病或障礙的發(fā)作；減緩或終止病癥癥狀a、加 重或惡化；對(duì)病癥的癥狀帶來(lái)改善；和治愈病癥。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所 理解的，治療有效量的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽可以根據(jù)所需反應(yīng)的 不同而不同。例如，有效治療疼痛的ODV用量可以不同于有效治療血管 舒縮癥狀的ODV用量。類(lèi)似地，有效預(yù)防血管舒縮癥狀的ODV用量可以 不同于有效治療血管舒縮癥狀的ODV用量，且可以不同于預(yù)防或治療疼 痛的用量。還應(yīng)理解有效治療局部病癥(例如疼痛)的ODV用量可以不同于 有效治療需要全身藥物分布的病癥(例如血管舒縮癥狀)的ODV用量。
此外，當(dāng)本發(fā)明的聯(lián)合用藥包含ODV和其它治療劑時(shí)，該聯(lián)合用藥 中所需的任意各活性劑的用量可以不同于該活性劑單獨(dú)達(dá)到其治療作用所
需的用量。在某些情況中，用于聯(lián)合用藥的治療劑之間或其中的協(xié)同作用 可以減少所需用量；在其它情況中，抑制性相互作用可以增加所需的量。 因此， 一般而言，活性劑組合的治療有效量可以一使用不同于構(gòu)成單個(gè)活性 劑治療有效量的活性劑的絕對(duì)量。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"共同-施用"意指同時(shí)或依次對(duì)一位個(gè)體施用多種生 物活性物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)還意指使用不同施用途徑(例如口服和局部)同時(shí)或依 次對(duì)一位個(gè)體施用單一生物活性物質(zhì)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"約"意指在指定值或范圍的10%以?xún)?nèi)，優(yōu)選在5%以 內(nèi)且更優(yōu)選在1%以?xún)?nèi)?；蛘?，術(shù)語(yǔ)"約"意指本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮時(shí)，平 均值的可接受標(biāo)準(zhǔn)誤內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"熱潮紅"在本文中具有其在本領(lǐng)域中所理解的含義并且意指一 般由突然皮膚潮紅，通常伴隨出汗組成的體溫片斷式紊亂。
術(shù)語(yǔ)"血管舒縮癥狀"、"血管舒縮不穩(wěn)定癥狀"和"血管舒縮障礙"在本 文中使用時(shí)可以互換使用且包括，但不限于因體溫調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致的熱 潮紅、失眠癥、睡眠障礙、情緒障礙、易怒、大汗、盜汗、疲勞等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"疼痛"意指任意類(lèi)型的傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛，無(wú) 論是中樞性的還限性的。
某些優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述 如上所述，本發(fā)明提供了可用于預(yù)防、治療或控制血管舒縮癥狀和/
或疼痛的局部用組合物，其包含ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽。
I畫(huà)ODV和藥學(xué)上可接受的鹽
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物包含ODV作為活性組分。 ODV游離堿為無(wú)色固體；其制備和生理化學(xué)特性已經(jīng)描述在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng) WO 00/32555和WO 00/59851(將這兩篇文獻(xiàn)各自完整地引入本文作為參 考)中。
ODV包含不對(duì)稱(chēng)碳原子。因此，在本發(fā)明的局部用組合物中，ODV 可以作為外消旋混合物、作為ODV的(+)和(-)對(duì)映體形式的不-等摩爾混合 物、作為立體異構(gòu)體純的(+)對(duì)映體或作為立體異構(gòu)體純的(-)對(duì)映體存在。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體純"意指由比例大于外消旋混合物的所需異 構(gòu)體組成的化合物。立體異構(gòu)體純的化合物優(yōu)選由至少約卯％所需異構(gòu) 體、更優(yōu)選至少95%的所需異構(gòu)體、甚至更優(yōu)選大于97%的所需異構(gòu)體構(gòu) 成。
在本發(fā)明的某些局部用組合物中，活性組分為ODV的藥學(xué)上可接受 的鹽。用于制備本發(fā)明局部用組合物的優(yōu)選的鹽為ODV的藥學(xué)上可接受 的酸加成的鹽?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法，例如，通過(guò)使ODV 游離堿與等量的導(dǎo)致無(wú)毒性鹽形成的任意^A應(yīng)制備這些鹽。合適的酸包括有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，諸如，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、琥珀酸、 富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊 酸、苯甲酸等。
用于制備本發(fā)明局部用組合物的ODV鹽可以為晶體或處于多晶型物 或無(wú)定形中。本發(fā)明還包括鹽的水合物和無(wú)水形式。
已經(jīng)制備了 ODV的幾種鹽，包括富馬酸鹽(美國(guó)專(zhuān)利US4，535,186)和 琥珀酸鹽(美國(guó)專(zhuān)利US6，673，838),它們具有不同于ODV游離堿的物化(例 如溶解度、穩(wěn)定性和潮解性)和生物特性。例如，已經(jīng)證實(shí)ODV琥珀酸鹽 表現(xiàn)出改善的溶解度、滲透性和生物利用度，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其口服施用導(dǎo) 致低于文拉法辛、ODV或ODV的其它鹽口服施用的惡心、嘔吐、腹渴、 腹痛、頭痛、血管迷走神經(jīng)不適感和/或牙關(guān)緊閉的發(fā)生率。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于對(duì)制備本發(fā)明局部用組合物的ODV的藥學(xué) 上可接受的鹽進(jìn)行選擇。
II - ODV局部用組合物的制劑
本發(fā)明的ODV局部用組合物可以為液體或半-固體劑型。例如，可以 將本發(fā)明的ODV組合物配制成溶液、分歉液、混懸液、乳劑、混合物、 洗劑、搽劑、膠凍劑、軟膏劑、霜?jiǎng)⒑齽?、凝膠、水凝膠、氣霧劑、噴 霧劑、硬膏劑、繃帶、薄板、泡沫、薄膜、海綿、敷料、獸用頓服藥、生 物可吸附的貼劑和棒。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將ODV組合物 配制成霜?jiǎng)┗蚰z。
可以按照 一般制藥操作制備本發(fā)明的局部用組合物(例如，參見(jiàn) "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin,第18版，1990， Mack Publishing Co.: Easton， PA和"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 1988, J. Swarbrick，和J.C. Boylan(Eds.)， Marcel Dekker， Inc: New York,將這些文獻(xiàn)各自完整地引入本文作為參考)。
本發(fā)明的ODV局部用組合物優(yōu)選包含治療有效量的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種生理學(xué)可接受的載體、媒介物或賦形劑。適合于摻 入本發(fā)明的局部用組合物的生理學(xué)可接受的載體、媒介物和/或賦形劑通常 可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體應(yīng)用常規(guī)地加以選擇。這類(lèi)載體、媒介物
和賦形劑包括但不限于溶劑、緩沖劑、惰性稀釋劑或填充劑、懸浮劑、分 散劑或濕潤(rùn)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、螯合劑、乳化劑、消泡劑、凝膠-形成劑、 軟膏劑基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑、保濕劑、軟化劑和皮膚保護(hù)劑。
溶劑的實(shí)例為水或純水，醇類(lèi)(例如乙醇、節(jié)醇)，植物、海洋和礦物 油，聚乙二醇類(lèi)，丙二醇類(lèi)，甘油和液體聚烷基眭氧烷類(lèi)。惰性稀釋劑或 填充劑可以為蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、」微晶纖維素、淀粉、碳酸釣、 氯化鈉、乳糖、磷酸釣、硫酸釣或磷酸鈉。緩沖劑的實(shí)例包括檸檬酸、乙 酸、乳酸、氫磷酸、二乙胺、氫氧化鈉和氨基丁三醇(即三(羥甲基)氨基曱 烷鹽酸鹽)。合適的懸浮劑為，例如天然存在的樹(shù)膠(例如阿拉伯膠、阿拉 伯樹(shù)膠、黃原膠和黃蓍膠)，纖維素(例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素)，藻酸鹽和脫乙酰殼多糖。*劑或濕 潤(rùn)劑的實(shí)例為天然存在的磷脂類(lèi)(例如卵磷脂或大豆卵磷脂)，環(huán)氧乙烷與 脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂族醇類(lèi)的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨 醇單油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)。
可以將防腐劑加入到本發(fā)明的局部用組合物中以防止可以影響制劑穩(wěn) 定性和/或?qū)е禄颊吒腥镜奈⑸镂廴尽７栏瘎┑暮线m的實(shí)例包括對(duì)羥苯曱 酸酯類(lèi)(諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、 對(duì)羥基苯曱酸異丁酯和對(duì)羥基苯甲酸異丙酯)、山梨酸鉀、山梨酸、苯甲酸
甲酯、苯氧基乙醇、溴硝丙二醇、bronidox、 MDM乙內(nèi)酰脲、丁基~#^ 甲酸硪丙炔酯、苯扎氯銨(benzalconium chloride)、十六烷基三甲基溴 化銨和千醇。螯合劑的實(shí)例包括EDTA鈉和檸檬酸。
乳化劑的實(shí)例為天然存在的樹(shù)膠、天然存在的磷脂類(lèi)(例如大豆卵磷 脂、脫水山梨糖醇單油酸酯衍生物)、山梨坦酯類(lèi)、單酸甘油酯類(lèi)、脂肪醇 類(lèi)(例如鯨蠟醇、油醇)和脂肪酸酯類(lèi)(例如脂肪酸甘油三酯類(lèi)、十六十八烷 基硫酸納)。消泡劑通常有利于制備藥物組合物，它們通過(guò)使空氣-液體界面失穩(wěn)消散泡沫并且允許液體脫離氣袋。消泡劑的實(shí)例包括西曱硅油、二
甲硅油、乙醇和乙醚。
凝膠基質(zhì)或增粘劑的實(shí)例為液體石蠟、聚乙烯、脂肪油、膠體二氧化 硅或鋁、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、羧乙烯基聚合物、硅酸鎂-鋁、親水 性聚合物(諸如，例如，淀粉或纖維素衍生物)、水可溶脹性水膠體、角叉
菜膠(carragenans )、透明質(zhì)酸鹽、藻酸鹽和丙烯酸酯類(lèi)。適用于本發(fā)明 組合物中的軟膏劑基質(zhì)可以為疏水性的或親水性的，并且包括石蠟、羊毛 脂、液體聚烷M氧烷類(lèi)、鯨蠟醇、十六酸鯨蠟酯、植物油、脂肪酸的脫 水山梨糖醇酯類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)和脂肪酸的脫水山梨糖醇酯類(lèi)之間的縮合產(chǎn) 物、環(huán)氧乙烷(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯)、聚山梨醇酯類(lèi)、白 凡士林和白蠟。
保濕劑的實(shí)例為乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸和脲。 合適的軟化劑包括膽固醇和甘油。皮膚保護(hù)劑的實(shí)例包括維生素E、尿嚢 素(allatoin)、甘油、氧化鋅、維生素和遮光劑。
或者或另外，本發(fā)明的ODV局部用組合物可以進(jìn)一步包含其它類(lèi)型 的賦形劑，包括增稠劑、生物粘附聚合物和滲透促進(jìn)劑。
增稠劑一般用于增加藥物或化妝品組合物的粘度和改善其生物粘附特 性。增稠劑的實(shí)例包括，但不限于纖維素、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、天然 存在的樹(shù)膠、明膠、卡拉牙膠、果膠、藻酸、聚維酮和卡波普@聚合物。特
劑)。這類(lèi)試劑在組合物中的存在使得組合物的粘度在施用時(shí)降低，以便有 利于其涂布于皮膚上并且在涂布后增加，從而使該組合物保持在施用部位 上。
生物粘附聚合物用于水化皮膚并且增強(qiáng)其滲透性。生物粘附聚合物還 可以起增稠劑的作用。生物粘附聚合物的實(shí)例包括，但不限于果膠、藻酸、 脫乙酰殼多糖、聚山梨醇酯類(lèi)、聚(乙二醇)、*#類(lèi)和多糖類(lèi)、纖維素酯 類(lèi)和纖維素醚類(lèi)和改性的纖維素聚合物。
滲透促進(jìn)劑為包含影響活性成分通過(guò)皮膚遞送的具體試劑的滲透促進(jìn)劑。 一般將滲透促進(jìn)劑分成兩類(lèi)溶劑和表面活性化合物(兩親分子)。溶 劑滲透促進(jìn)劑的實(shí)例包括醇類(lèi)(例如乙醇、異丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、二甲亞砜、l-十二烷基偶氮環(huán)庚-2-酮、N-癸基-甲基亞砜、乳酸、 N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、壬烷、油酸、凡士林油、 聚乙二醇、丙二醇、水楊酸、脲、辟類(lèi)和三氯乙醇。表面活性劑滲透促進(jìn) 劑可以為非離子型、兩性、陽(yáng)離子型或兩性離子型。合適的非離子型表面 活性劑包括聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物，商品上稱(chēng)作伯洛沙姆；乙 氧基化氫化蓖麻油；聚山梨醇酯類(lèi)，諸如Tween 20或Tween 80。兩性表 面活性劑包括季胺化咪唑衍生物；陽(yáng)離子型表面活性劑包括氯化十六烷基 吡咬錯(cuò)；且兩性離子型表面活性劑包括甜菜堿和磺基甜菜堿。合適的滲透 促進(jìn)劑的其它實(shí)例包括十五內(nèi)酯、2-吡咯烷、1-十二烷基(dodecal)-氮雜 環(huán)庚烷-2-酮、巰基甘醇酸釣、己醇、1，3-二噴、烷類(lèi)的衍生物(即1，3-二氧雜 環(huán)己烷)和1，3-二氧雜戊環(huán)類(lèi)(即1，3-二氧雜環(huán)戊烷)、l-N-十二烷基-2-吡咯 烷酮-5-甲酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-l-吡咯烷乙 酸和l-氮雜環(huán)庚烷-2-酮-2-十二烷基乙酸等。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，配制ODV局部用組合物以便提供組合 物中一種或多種成分的局部控釋。可以采用適合于局部施用的任意藥學(xué)上 可接受的栽體、媒介物或制劑。緩釋制劑的實(shí)例包括包衣丸、聚合物制劑(諸 如嚢泡或脂質(zhì)體)、微粒(例如微球或微嚢)。
各種生物可降解材料可以用于提供本發(fā)明組合物中一種或多種成分的 控釋?？蒯尣牧蠎?yīng)為生物相容性的和在原位以安全和藥學(xué)可接受的方式降
解、溶解或吸收的，以便通過(guò)天然組織過(guò)程或在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)(例如l年以 內(nèi)，優(yōu)選6個(gè)月以?xún)?nèi)，且最優(yōu)選l個(gè)月以?xún)?nèi))從施用部位上除去該材料?？?釋栽體不應(yīng)產(chǎn)生任何不需要的局部組織反應(yīng)或誘導(dǎo)全身或局部毒性。
用于本發(fā)明局部用組合物制劑的合適的控釋生物可降解聚合物可以包 含聚交酯類(lèi)、聚乙醇酸交酯類(lèi)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐類(lèi)、聚原酸酯 類(lèi)、聚己內(nèi)酯類(lèi)、多糖類(lèi)、聚膦腈類(lèi)、蛋白質(zhì)聚合物及其可溶性衍生物(諸 如膠凝生物可降解合成多肽類(lèi)、烷基化膠原蛋白和烷基化彈性蛋白)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、聚酯類(lèi)和聚原酸酯類(lèi)的可溶性衍生物。
這些制劑的藥代動(dòng)力學(xué)釋放特性可以為一級(jí)、零級(jí)、雙-或多-相的， 以便在所需時(shí)間期限內(nèi)提供所需的治療作用(例如疼痛緩解)。可以通過(guò)使
用具有不同釋放速率和/或不同ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽荷載百分比的 聚合物混合物獲得所需的釋放特性。制備包衣丸、脂質(zhì)體、微球和微嚢的 方法為本領(lǐng)域眾所周知的。
III-額外的生物活性劑或治療劑
如上所述，本發(fā)明的ODV局部用組合物可以用于治療血管舒縮癥狀 和/或疼痛。在某些實(shí)施方案中，將ODV與一種或多種額外的藥物活性劑 聯(lián)用。更具體地說(shuō)，本文提供了包含ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽、至少 一種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑和治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性劑 的局部用組合物。當(dāng)施用于所治療的皮膚或粘膜表面上時(shí)，所述的局部用 組合物作為它所包含的其它活性劑的遞送系統(tǒng)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，額外的藥理學(xué)活性劑具有緩解疼痛的活 性。或者或另外，所述的藥理學(xué)活性劑可以緩解一種或多種與包含在組合 物中的緩解疼痛的活性劑相關(guān)的副作用，或可以緩解一種或多種與疼痛相 關(guān)、否則就是與患有或易感疼痛的個(gè)體相關(guān)的其它癥狀或病癥。在本發(fā)明 的其它實(shí)施方案中，根據(jù)直接或間接預(yù)防、緩解或減輕血管舒縮癥狀的能 力選擇額外的藥理學(xué)活性劑。
本發(fā)明的ODV局部用組合物可以包含單一額外的藥理學(xué)活性劑，或
可替代的是，它包含一種以上額外的活性劑。所述的藥理學(xué)活性劑可以表 現(xiàn)出單一所需的特性或一種以上所需特性。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以
理解的，可以按照本發(fā)明生產(chǎn)各種ODV局部用組合物。這類(lèi)組合物的i殳 計(jì)主要取決于其指定的目的以及所述組合物所需的額外或增強(qiáng)的治療作用 (例如抗炎或麻醉活性)。
適合于摻入本發(fā)明ODV局部用組合物的藥理學(xué)活性劑包括，但不限 于止痛藥；麻醉藥；肌肉松弛藥；神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑；傷害感受藥；月經(jīng)前期藥；抗絕經(jīng)藥；防老劑；抗焦慮藥；情感障礙藥；抗抑郁藥；抗兩極藥； 抗精神分裂癥藥；安神藥；安眠藥；抗偏頭痛藥；降低皮膚溫度產(chǎn)品；抗 癌藥；生物堿；防轉(zhuǎn)移劑；血壓控制藥；激素；類(lèi)固醇；消炎藥；抗局部 缺血藥；抗心律失常藥；維生素；礦物；抗血管生成劑；傷口愈合劑；細(xì) 胞因子；生長(zhǎng)因子；抗組胺藥；抗菌藥；抗病毒藥；抗生素；食欲抑制劑； 皮膚病藥，諸如皮膚更新藥、防曬劑和潤(rùn)滑藥；性欲改變劑；輕瀉藥；止 瀉藥；止癢劑；清熱藥；免疫刺激劑；和適合于與疼痛和/或炎癥相關(guān)或伴 隨它們的疾病和病癥的預(yù)防性治療的活性劑。下文中提供并且討論了合適 的藥理學(xué)活性劑的具體實(shí)例。
疼痛緩解劑
在本發(fā)明ODV局部用組合物用于預(yù)防、治療或控制疼痛的那些實(shí)施 方案中，該組合物可以進(jìn)一 步包含治療有效量的至少 一種疼痛緩解劑。
存在兩種類(lèi)型的疼痛傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛。將傷害性疼痛定義 為對(duì)疼痛刺激的適當(dāng)生理反應(yīng)。它是因?qū)ν庵苌窠?jīng)末梢(即傷害感受器)的 傷害性刺激，然后將沖動(dòng)傳遞給脊神經(jīng)元且然后通過(guò)接觸神經(jīng)通路傳遞至 大腦所產(chǎn)生的。傷害性疼痛可以作為炎癥、損傷、疾病或肌痙攣的結(jié)果發(fā) 生。將神經(jīng)性疼痛定義為神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)病灶或功能障礙導(dǎo)致的不適當(dāng) 反應(yīng)。它一般因?qū)ι窠?jīng)結(jié)構(gòu)主要是對(duì)傷害感受器損傷，使其變得極其敏感 并且可以在沒(méi)有刺激下產(chǎn)生沖動(dòng)所導(dǎo)致。傷害感受器損害可以因例如創(chuàng)傷、 感染、代謝紊亂或癌癥導(dǎo)致。神經(jīng)性疼痛為發(fā)生慢性痛的主要因素并且可 能與病理狀態(tài)相關(guān)，其中存在疼痛閾值下降(即異常性疼痛)、對(duì)傷害性刺 激的反應(yīng)增加(痛覺(jué)過(guò)敏)或反應(yīng)期限延長(zhǎng)(持續(xù)疼痛)。
本發(fā)明提供了 ODV局部用組合物，如本文所述，它進(jìn)一步包含治療 有效量的至少一種疼痛-緩解劑。適合于摻入ODV局部用組合物的疼痛-緩解劑包括但不限于在局部施用時(shí)具有暫時(shí)性止痛、麻醉、失去感覺(jué)、麻 痹、松弛和/或平靜作用的物質(zhì)、分子、活性劑或藥物。
適用于本發(fā)明的止痛藥包括非類(lèi)固醇抗炎藥(NSAID)。 NSAID具有止痛、解熱和抗炎活性。通過(guò)環(huán)加氧酶(cox)抑制，干擾了前列腺素的合成，
它們?cè)谕庵芷鹱饔靡蕴峁┲雇醋饔谩４嬖谠S多不同類(lèi)型的NSAID，包括阿 司匹林和其它7JC楊酸鹽類(lèi)。實(shí)例包括但不限于布洛芬、萘普生、舒林酸、 雙氯芬酸、吡羅昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奧沙普 秦和吲哚美辛。阿司匹林在以高劑量施用時(shí)作為抗炎藥起作用，否則它為 止痛藥，如對(duì)乙酰氬基酚。對(duì)乙酰氨基酚具有與NSAID類(lèi)似的止痛和解 熱作用，但不提供抗炎作用。已經(jīng)將更強(qiáng)效的NSAID中的幾種研發(fā)成局 部施用于身體疼痛區(qū)域的局部用產(chǎn)品。
適用于本發(fā)明的止痛藥還包括阿片樣物質(zhì)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"阿片樣物 質(zhì)"意指阿片樣受體的任意激動(dòng)劑或拮抗劑，諸如p、 K-和S-阿片樣受體和 不同亞型。某些阿片樣物質(zhì)表現(xiàn)出對(duì)阿片樣受體之一的高親和力，而其它 阿片樣物質(zhì)與一種以上受體發(fā)生相互作用。
將阿片樣止痛藥分類(lèi)為完全激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或混合型激動(dòng)劑-拮抗 劑，這取決于它們所結(jié)合的特異性受體及其在該受體上的內(nèi)在活性。常用 的完全激動(dòng)劑包括嗎啡、氫嗎啡酮、可待因、羥考酮、氫可酮、美沙酮、 levarphanol和芬太尼。將這些阿片樣物質(zhì)分類(lèi)為完全激動(dòng)劑，因?yàn)樗鼈儾?具有達(dá)到其止痛功效的高限效果，并且如果同時(shí)給予，那么它們不會(huì)對(duì)這 類(lèi)中的其它阿片樣物質(zhì)具有逆轉(zhuǎn)或拮抗的作用。Bupernorphine為部分激 動(dòng)劑；它與完全阿片樣激動(dòng)劑相比對(duì)阿片樣受體具有相對(duì)低的內(nèi)在有效性 并且展示出達(dá)到止痛的高限效果。在臨床上使用的混合型激動(dòng)劑-拮抗劑包 括噴他佐辛、酒石酸布托啡諾(butrophanol tartrate )、地佐辛(dezoxine ) 和鹽酸納布啡。與完全激動(dòng)劑相反，這些藥物具有止痛高限并且阻斷在阿 片樣受體的一種類(lèi)型Oi)上阿片樣物質(zhì)的止痛作用或在該受體上為中性的，
而同時(shí)活化不同的阿片樣受體(K)。
和拮抗劑；天然存在的內(nèi)源性和合成的阿片樣肽類(lèi)；和阿片制劑(即來(lái)源于 阿片的藥物，諸如嗎啡、可待因和來(lái)源于這些化合物的各種半合成阿片樣 物質(zhì)同源物和另一種阿片成分蒂巴因)。合適的阿片樣物質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法
羅定、阿米苯唑、阿尼利定、benzeneacetamine、苯甲酰腙、芐嗎啡、氰 苯咪哌啶、nor-binaltorphimine、布馬佐辛、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼 他秦、可待因、環(huán)佐辛、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫 可待因、雙氫可待因烯醇乙酸鹽、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲 基-噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、地匹哌酮、二丙諾啡、依他佐辛、依索庚溱、 乙酮環(huán)佐辛、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、 羥旅替咬、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、洛芬太尼、洛哌丁 胺、旅替咬、美普他酚、美他佐辛(metazocaine )、美沙酮、美托酮、嗎 啡、嗎啡感受素、麥羅啡、納布啡、納美芬、烯丙嗎啡、納屈丐l咪、納洛 酮、納曲酮、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、 諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、翼粟堿、噴他佐辛、苯 嗎庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌啶、氰苯雙哌酰胺、普羅庚 嗪、三甲利定、丙吡蘭、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利 定、trifluadom及其活性衍生物、前體藥物、類(lèi)似物、藥學(xué)上可接受的鹽 或混合物。
合適的肽阿片樣物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于[Leu5]腦啡肽、[Met5]腦啡 肽、強(qiáng)啡肽A、強(qiáng)啡肽B、 a-新內(nèi)啡肽、P-新內(nèi)啡肽、Ph-內(nèi)啡肽、5啡 肽II、嗎啡感受素及其活性衍生物、類(lèi)似物、藥學(xué)上可接受的鹽或混合物。
由于已知協(xié)同作用在不同類(lèi)型的阿片樣物質(zhì)之間發(fā)生(J.U. Adams等， J. Pharmacol. Exp. Ther" 1993， 266: 1261-1267; L. He和N.M. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther" 1998， 285: 1181-1186; G.C. Rossi等，Brain Res.， 1994,665:85-93)，所以，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物包含 如上所述的ODV或其鹽和治療有效量的兩種或多種阿片樣止痛藥。
還已知阿片樣物質(zhì)與其它類(lèi)型的藥物聯(lián)合起作用(例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利 US 5,840,731和US 5,869,498;和WO 97/10815)。輔助藥可以用于增強(qiáng)阿 片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛有效性，治療加劇疼痛的同時(shí)發(fā)生的癥狀或?qū)唧w類(lèi)型疼 痛提供獨(dú)立的止痛?？梢杂米鬏o助藥的活性劑包括，但不限于局部麻醉藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇。
麻醉藥，諸如利多卡因(xylocaine )、利多卡因(lidocaine)或苯佐 卡因(或其它藥物，諸如如下所述的那些)可加入到本發(fā)明的ODV局部用組 合物中以便提供即刻、但短期的疼痛緩解，直到存在于組合物中的ODV 和/或另 一種止痛活性劑變得完全有效。
適用于實(shí)施本發(fā)明的麻醉藥包括鈉通道阻滯劑。鈉通道阻滯劑通過(guò)減 少或防止可興奮膜對(duì)鈉離子Na+的滲透性暫時(shí)性的顯著增加防止神經(jīng)沖動(dòng) 的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。鈉通道阻滯劑的實(shí)例包括但不限于氨布卡因、阿莫拉酮、 amylcaine、 丁氧普魯卡因、苯佐卡因、貝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、 布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯 普魯卡因、己基苯酰愛(ài)康因、可卡因、環(huán)美卡因、地布卡因、二甲異喹、 二曱卡因、地p底冬、達(dá)克羅寧、ecogonidine、 ecogonine、依替卡因、尤普 羅辛、非那可明、formocaine、?？丝ㄒ?、羥丁卡因、對(duì)氨苯酸異丁酯、 亮氨卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲 烷、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、parenthoxycaine、 非那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚乙二醇單十二醚、普拉卡因、 丙胺卡因、普魯卡因、丙泮卡因、丙對(duì)卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可 卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐 拉敏及其活性衍生物、前體藥物、類(lèi)似物、藥學(xué)上可接受的鹽或混合物。
為了改善本發(fā)明ODV局部用組合物的有效性和耐受性，可以將具有 不同藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的局部麻醉藥合并到組合物中。因此，在某些實(shí)施方 案中，組合物包含如上所述的ODV或其鹽和治療有效量的兩種或多種麻 醉劑。例如，優(yōu)選的麻醉劑組合為利多卡因與丙胺卡因的低共熔混合物。 另 一種優(yōu)選的組合為利多卡因與丁卡因的混合物。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，ODV局部用組合物進(jìn)一步包含治療有效
有效性的活性劑。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)(例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US 5,922,340和US 6，046，187)糖皮質(zhì)類(lèi)固醇的共同施用可以延長(zhǎng)，或者就是增強(qiáng)局部麻醉藥的作用?？梢杂糜诒?br> 發(fā)明組合物中的糖皮質(zhì)類(lèi)固醇包括地塞米松(dexamethazone)、可的松、 氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、倍氯米松、倍他米松、氟尼縮松、膚輕 松、丙酮化合物、醋酸氟輕松、曲安西龍等。
還已知局部起作用的血管收縮藥提供局部麻醉的有效增強(qiáng)作用，尤其 是在通過(guò)控釋施用時(shí)。血管收縮藥包括但不限于兒茶酚胺類(lèi)(例如腎上腺 素、去甲腎上腺素和多巴胺)；間羥胺、去氧腎上腺素、舒馬普坦和類(lèi)似物； a-l和a-2腎上腺素能激動(dòng)劑，諸如，例如可樂(lè)定、胍法辛、胍那節(jié)和多巴 (即二羥苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黃堿、苯丙胺、去氧麻黃堿、哌醋甲酯、 乙基去甲腎上腺素、哌甲酯、匹莫林和其它擬交感神經(jīng)藥。
可以用于本發(fā)明的其它輔助藥包括N-曱基-D-天冬氨酸("NMDA")受 體拮抗劑(諸如氯胺酮)，已知它們具有局部麻醉特性。除氯胺酮外，NMDA-受體拮抗劑還包括右美沙芬、右啡烷、吡咯并喹啉醌、順式-4-(膦酰基甲 基)-2-哌啶甲酸、MK801和美金剛。
消炎藥
炎癥為成年人組織損傷的天然后果和身體自我愈合的最初嘗試。盡管 炎癥反應(yīng)是愈合所必需的，但是嚴(yán)重的延長(zhǎng)的炎癥可以使疼痛持久。本發(fā) 明提供了如本文所述的ODV局部用組合物，它們進(jìn)一步包含治療有效量 的至少一種消炎藥。適用于本發(fā)明使用的消炎藥為在局部涂布時(shí)具有抗炎 活性的物質(zhì)、分子或藥物(即它們可以預(yù)防或減少炎癥期限和/或嚴(yán)重性； 預(yù)防或減輕細(xì)胞損傷或因炎癥導(dǎo)致的對(duì)組織的損害；和/或?qū)?lái)自炎癥表現(xiàn) 中的至少一種提供緩解，所述的炎癥表現(xiàn)諸如紅斑、腫脹、組織局部缺血、 瘙癢、發(fā)熱等)。
適用于本發(fā)明使用的消炎藥可以選自各種類(lèi)固醇和非類(lèi)固醇消炎藥。 NSAID的實(shí)例可以在上文中找到。類(lèi)固醇消炎藥的實(shí)例包括但不限于 aclomethasone dipropionate、氟尼縮松、氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、 曲安奈德、丙酸倍氯米松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸鹽、氫化可的松、可的松、地塞米松、糠酸莫米松、潑尼松、醋丙甲潑尼龍和潑尼松 龍。類(lèi)固醇為由腎上腺產(chǎn)生的天然存在的激素。它們可以通過(guò)終止前列腺 素產(chǎn)生提供快速和有力的減輕疼痛和炎癥的作用。類(lèi)固醇的局部施用避免 一般與其全身施用相關(guān)的副作用，包括血糖升高、高血壓、骨質(zhì)疏松癥和 體重增加。
或者或另外，消炎藥可以選自表現(xiàn)出抗氧化劑活性的各種物質(zhì)、分子 和藥物?？寡趸瘎榭梢灶A(yù)防或減輕炎癥性過(guò)程導(dǎo)致的組織氧化性損害的
活性劑，所述的炎癥性過(guò)程包括活性氧(ros)的產(chǎn)生。適合于摻入本發(fā)明 odv局部用組合物的抗氧化劑為可以預(yù)防、抑制或阻止與活性氧相關(guān)的生 物損害的物質(zhì)、分子或藥物。它們包括可以清除ros的活性劑；可以，例 如，通過(guò)抑制呼吸爆發(fā)限制活化中性白細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生ros的活性 劑；可以減少吸引至炎癥部位的中性白細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的數(shù)量的活性劑； 和通過(guò)這些作用機(jī)制的任意組合影響抗氧化劑活性的活性劑。
合適的抗氧化劑的實(shí)例包括但不限于維生素A(視黃醛)、維生素b(3，4-雙脫氫視黃醇)、維生素C(d-抗壞血酸、L-抗壞血酸)、ot-胡蘿卜素、卩-胡 蘿卜素、y-胡蘿卜素、s-胡蘿卜素、維生素e(a-生育酚)、(3-生育酚、y-生 育酚、s-生育酚、生育醌、生育三烯酸、丁基化的羥基茴香醚、半胱氨酸 及其活性衍生物、類(lèi)似物、前體、前體藥物、藥學(xué)上可接受的鹽或其混合 物。
本發(fā)明的抗炎o(hù)dv局部用組合物可以進(jìn)一步包含局部用止癢劑，諸 如薄荷醇和/或減充血?jiǎng)┲T如桉樹(shù)油。
抗癌藥
如上所述，癌癥通常與疼痛相關(guān)。因此，本發(fā)明提供了進(jìn)一步包含治 療有效量的至少一種抗癌化療劑的odv局部用組合物?？梢詫⑦@些本發(fā) 明的組合物，例如4吏用于已經(jīng)切除腫瘤的手術(shù)部位，以^更緩解疼痛和預(yù)防 手術(shù)傷口閉合后腫瘤細(xì)胞從殘留腫瘤細(xì)胞中再生。
抗癌藥的區(qū)域遞送并非新的概念。在上世紀(jì)五十年代認(rèn)識(shí)到細(xì)胞毒性烷化劑可以導(dǎo)致具有晚期卵巢癌個(gè)體的腫瘤皺縮，將這些活性劑直接滴注
入腹腔以嘗試治療惡性腫瘤(A.S. Weisberger等，JAMA， 1955， 159: 1701-1707)。從此以后，評(píng)價(jià)了不同的治療策略，包括鞘內(nèi)施用甲氨蝶呤 治療和預(yù)防腦膜白血病(W.A. Bleyer， Natl. Cancer Inst. Monogr.， 1977， 46: 171-178)，膀胱內(nèi)治療表淺膀胱癌(H.C. Jones等，Lancet, 1961， 2: 615-618) 和直接施用藥物i^Ajk管以給藥于局限性癌性腫瘤(D.B， Calvo等，Cancer, 1980， 45: 1278-1283)?？鼓[瘤藥的局部遞送的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是有可能增加腫瘤 部位上的藥物濃度，同時(shí)限制全身性的毒性。
適合于摻入本發(fā)明ODV局部用組合物的化療抗癌藥為在局部使用時(shí) 可以預(yù)防或減少癌細(xì)胞增殖、破壞癌細(xì)胞和/或預(yù)防或減少轉(zhuǎn)移的物質(zhì)、分 子或藥物。
化療抗癌藥的實(shí)例包括，但不限于阿利維A酸、六甲蜜胺、貝沙羅汀、 卡培他濱、具有聚苯丙生20植入物(GliadelWafer)的卡莫司汀、順鉬、阿 糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt)、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素脂質(zhì)體、多西他賽、多柔比 星脂質(zhì)體、epirubin、磷酸依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、吉妥珠單抗 -奧佐米星、甲磺酸伊馬替尼(Gleevec)、伊立替康、奧沙利鉑、左旋咪唑、 諾維本、米托胍腙、絲裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、temozolamide、托泊 替康、triapine、三甲曲沙、索馬杜林、戊柔比星和長(zhǎng)春堿。
其它藥理學(xué)活性劑
如上所述，本發(fā)明的ODV局部用組合物可以用于預(yù)防、治療或控制 血管舒縮癥狀。
包括熱潮紅和盜汗的血管舒縮癥狀(VMS)為與絕經(jīng)相關(guān)的最常見(jiàn)癥 狀，它們發(fā)生在天然或化學(xué)或手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)的所有女性中的60%-80% 中(H丄.Judd等，Obstet. Gynecol.， 1981， 58: 267-275)。熱潮紅的特征在于 由面、頸和胸出汗突然發(fā)作的熱消M應(yīng)和外周脫癮性血管舒張組成(R.R. Freedman， Am. J. Human Biol" 2001， 13: 453-464)。熱潮紅至多可以持續(xù) 30分鐘并且在其頻率上可以從每周幾次到每天多次發(fā)生之間改變。經(jīng)常性的頭暈、心悸和發(fā)汗伴隨這類(lèi)可能導(dǎo)致破壞睡眠和干擾生活質(zhì)量的發(fā)作。 血管舒縮癥狀甚至通常在治療乳腺癌的女性中更為嚴(yán)重，特別是在那些給 予抗雌激素藥他莫昔芬的患者中。男性在類(lèi)固醇激素(雄激素)撤藥后也發(fā) 生熱潮紅，在這些情況中發(fā)生與年齡相關(guān)的雄激素下降，并且在極端情況
中發(fā)生與治療前列腺癌相關(guān)的激素喪失(H.H. Berendsen等.，Eur. J. Pharmacol., 2001， 419: 47-54)。這些前列腺癌患者中多達(dá)三分之一發(fā)生嚴(yán) 重得足以導(dǎo)致顯著的不舒服和不適感的持續(xù)和頻繁性癥狀。
在那些本發(fā)明的ODV局部用組合物用于預(yù)防、治療或控制血管舒縮 癥狀或血管舒縮不穩(wěn)定的實(shí)施方案中，該組合物進(jìn)一步包含治療有效量的 因其預(yù)防、減少或緩解一種或多種血管舒縮癥狀而選擇的至少一種藥理學(xué) 活性劑。或者或另外，可以4艮據(jù)緩解一種或多種與VMS相關(guān)的或涉及患 有VMS的個(gè)體的其它癥狀或病癥的能力選擇藥理學(xué)活性劑。
最常用于熱潮紅的治療為激素替代療法(HRT;雌激素和孕酮)和雌激 素-替代療法(ERT)。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的ODV局部用組 合物進(jìn)一 步包含治療有效量的至少 一種用于控制血管舒縮癥狀的激素。合 適的激素包括雌激素、孕激素和雄激素。
本文所用的術(shù)語(yǔ)，，雌激素"意指主要通過(guò)結(jié)合雌激素受體發(fā)揮生物學(xué) 或藥理學(xué)作用的任意物質(zhì)，無(wú)論是天然的還是合成的。合適的雌激素的實(shí) 例包括但不限于17-p-雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。 這些物質(zhì)可以來(lái)源于或^奮飾成例如結(jié)合雌激素、酯化雌激素、炔雌醇等。 另外合適的是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，諸如雷洛昔芬等。摻入本發(fā)明 ODV局部用組合物的雌激可以作為鹽(例如硫酸雌激素鈉)、異構(gòu)體或前體 藥物存在。植物雌激素的實(shí)例(即植物衍生的雌激素)包括異黃酮類(lèi)諸如染 料木黃酮、diaszein和牛尿酚。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"孕激素"意指主要通過(guò)結(jié)合于孕激素受體發(fā)揮生物 學(xué)或藥理學(xué)作用的任意物質(zhì)，無(wú)論是天然的還是合成的。用于本發(fā)明ODV 局部用組合物的合適的孕激素的實(shí)例包括但不限于孕酮、醋酸甲羥孕酮、 炔諾酮和醋酸炔諾酮、其酯類(lèi)、衍生物、前體藥物和異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雄激素"意指主要通過(guò)結(jié)合于雄激素受體發(fā)揮其生 物學(xué)或藥理學(xué)作用的類(lèi)固醇，無(wú)論是天然的還是合成的。用于摻入本發(fā)明 組合物的合適的雄激素的實(shí)例包括但不限于睪酮、甲睪酮、雄烯二酮、腎 上膝難酮、去氫表雄酮、羥甲烯龍、氟甲睪酮、美雄酮、睪內(nèi)酯、孕烯諾
龍、17a-甲基去甲睪酮、諾乙龍、雙氫睪酮、達(dá)那唑、雄酮、苯丙酸諾龍、 司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龍、勃拉睪酮、美睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸 睪酮、苯乙酸睪丸素和庚酸睪酮、醋酸睪酮、丁環(huán)曱酸睪酮、庚酸睪酮、 癸酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮及其酯、衍生物、前體藥物和異構(gòu)體。
盡管激素療法對(duì)緩解VMS極為有效，但是它們不適合于所有患者。 特別地，激素療法通常不推薦給具有激素敏感性癌癥(例如乳腺癌或前列腺 癌)或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的患者。此外，具有凝血或嚴(yán)重偏頭痛病史的患者反對(duì) 進(jìn)行激素療法，因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)其它雌激素介導(dǎo)的副作用(例如子宮癌、陰道 出血和靜脈血栓形成)。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，用于治療血管 舒縮癥狀的ODV局部用組合物進(jìn)一步包含一種或多種非-激素藥理學(xué)活性 劑。合適非-激素活性劑的實(shí)例包括但不限于類(lèi)固醇、a-腎上腺素能激動(dòng)劑 和卩-阻滯劑。具體實(shí)例包括bellargal(即苯巴比妥、麥角胺和顛茄的聯(lián)合 用藥；T.B. Lebherz, Obstet. Gynecol" 1969， 33: 795-799)、可樂(lè)定(R.M. Goldberg等，J. CUn. One, 1994， 12: 155-158; C丄.Loprinzin等，J. Urol" 1994， 151: 634-636)、米氮平(M.D. Waldinger等，Maturitas， 2000， 36: 165-168)、 trazadone(F. Pansini等，Clin. Exp. Obstet. Gynecol" 1995， 22: 341-344)、加巴噴丁(T.J.Guttuso， Neurology, 2000,54:2161- 2163)、維拉 必利(A. David， Am. J Obstet. Gynecol.， 1988， 158:1107-1115: P. Vercellini 等，Gynecol. Obstet. Invest, 1992， 34: 102-104)、甲基多巴(M.G. Hammond, J, Clin. Endocrinol, Metab.， 1984， 58: 1158-1160; O. Andersen, Acta Obstet. Gynecol. Scand，， 1986， 65: 405-409; B.I. Nesheim, Eur. J. Clin. Pharmacol" 1981， 20: 413-416.)、溴隱亭(B. Scoccia等，J. Clin. Endocrinol. Metab， 1988， 66: 868-871)和多潘立酮(L. Zichella等，Maturitas, 1986， 8: 229-237)。
適合于摻入本發(fā)明ODV局部用組合物的其它藥理學(xué)活性化合物和物質(zhì)可以在"Physicians' Desk Reference",第55版，2001 Medical Economics Co., Inc.: Montvale， NJ中找到，將該文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。就這 些活性劑中的大部分或全部而言，推薦的有效劑量和方案為本領(lǐng)域中公知 的。
IV-ODV局部用組合物的用途
本發(fā)明的ODV局部用組合物用于治療各種疾病、障礙或病癥。特別 地，本發(fā)明的組合物可以用于預(yù)防、治療或控制血管舒縮癥狀(VMS)和/或 疼痛。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的ODV局部用組合物用于治療發(fā)生血管 舒縮不穩(wěn)定的女性患者，所述的血管舒縮不穩(wěn)定與因年齡相關(guān)的卵巢功能 衰退導(dǎo)致的天然絕經(jīng)或功能不全或卵巢切除術(shù)、乳腺癌療法、X射線(xiàn)輻射 等繼發(fā)性人工誘導(dǎo)的絕經(jīng)相關(guān)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的ODV局部 用組合物用于治療發(fā)生血管舒縮不穩(wěn)定的男性患者，所述的血管舒縮不穩(wěn) 定與年齡相關(guān)的雄激素減退或因前列腺癌治療導(dǎo)致的激素缺失相關(guān)。在其 它實(shí)施方案中，本發(fā)明的ODV局部用組合物用于治療發(fā)生與絕經(jīng)或雄激 素減退無(wú)關(guān)的VMS的任意男性或女性個(gè)體。
或者或另外，本發(fā)明的ODV局部用組合物可以用于治療哺乳動(dòng)物、 包括人發(fā)生的任意各種類(lèi)型的疼痛。例如，本發(fā)明的組合物可以用于治療 急性痛(短期)或慢性痛(有規(guī)律性地重現(xiàn)或持久性的)，無(wú)論是中樞性的還是 外周性的。
可以按照本發(fā)明方法治療的急性或慢性痛的實(shí)例包括炎性疼痛；骨骼 肌疼痛；骨痛；腰屍痛；頸或上背部痛；內(nèi)臟痛；軀體痛；神經(jīng)性疼痛； 癌痛；因損傷或手術(shù)導(dǎo)致的疼痛，諸如灼痛；或頭痛，諸如偏頭痛或緊張 性頭痛或這些疼痛的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)這些不同類(lèi)型的疼痛可以 彼此重疊，例如，因炎癥導(dǎo)致的疼痛本質(zhì)上也有內(nèi)臟或骨骼肌疼痛。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的ODV局部用組合物用于治療或預(yù)防與 下列疾病、創(chuàng)傷或病癥中的任意一種相關(guān)或因其誘導(dǎo)的疼痛 一般性神經(jīng)病性病癥，諸如周?chē)窠?jīng)病、幻肢痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、皮膚灼
痛、脊髓空洞癥和痛性瘢痕；在身體任意部位上的特異性神經(jīng)痛、背痛、 糖尿病神經(jīng)病變、酒精性神經(jīng)病、代謝性神經(jīng)?。谎装Y性神經(jīng)?。换熣T 導(dǎo)的神經(jīng)病、皰滲性神經(jīng)痛、創(chuàng)傷性牙痛(traumatic ondotalgia);牙髓 性牙痛；胸廓出口綜合征；具有神經(jīng)受壓的頸、胸或腰部神經(jīng)根病；具有 神經(jīng)侵害的癌癥；創(chuàng)傷性撕裂性損傷；乳房切除術(shù)、胸廓切開(kāi)術(shù)疼痛；脊 髓損傷；中風(fēng)；腹部-皮神經(jīng)卡壓；神經(jīng)組織腫瘤；蛛網(wǎng)膜炎；殘肢痛；纖 維肌痛；區(qū)域性扭傷；肌盤(pán)膜痛；牛皮癉性關(guān)節(jié)??；結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎； 骨髓炎；涉及神經(jīng)損害的燒傷；AIDS-相關(guān)疼痛綜合征；結(jié)締組織病，諸 如系統(tǒng)性紅斑性狼齊、系統(tǒng)性硬化病、多肌炎和皮肌炎；和炎癥性病癥， 諸如急性炎癥(例如創(chuàng)傷、手術(shù)和感染)或慢性炎癥(例如關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，本發(fā)明的組合物可以單獨(dú)施用，或 者，可選擇地將它們依次或與用于治療血管舒縮癥狀或疼痛的常用治療劑 或治療方案聯(lián)用。
V-劑量、施用和包裝
本發(fā)明的組合物可以涂布于與所治療的身體表面相鄰的皮膚或粘膜表 面(例如發(fā)生疼痛的區(qū)域)以便局部遞送ODV組合物和使組合物中的活性 組分最小限度地吸收入個(gè)體血流(例如避免或減少全身作用)。或者，本發(fā) 明組合物的局部施用可以導(dǎo)致ODV組合物中的至少一種活性組分吸JJt^ 患者血流，以便藥物的全身分布。
劑量
本發(fā)明局部用ODV組合物的施用應(yīng)為使得遞送的ODV(或其藥學(xué)上 可接受的鹽)的量有效達(dá)到其目的的劑量(例如預(yù)防、減輕或緩解疼痛或緩 解血管舒縮癥狀)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，該劑量取決于所治療 的病癥的性質(zhì)(血管舒縮癥狀或疼痛)，病癥的嚴(yán)重性，患者的年齡、體重 和一般健康狀況以及所用的本發(fā)明局部用組合物中成分的功效、生物利用度和體內(nèi)半衰期。這些因素易于由主治醫(yī)師在治療過(guò)程中確定?；蛘呋蛄?外，可以根據(jù)使用所治療病癥的具體類(lèi)型的動(dòng)物模型進(jìn)行的研究和/或根據(jù) 獲自已知表現(xiàn)出類(lèi)似藥理學(xué)活性的活性劑的動(dòng)物或人體數(shù)據(jù)確定施用劑 量?？梢酝ㄟ^(guò)多劑量或單劑量施用每種治療所需的總體劑量。基于這些或 其它方法將該劑量調(diào)整至最大功效為本領(lǐng)域眾所周知的并且屬于受過(guò)訓(xùn)練 的臨床醫(yī)師的能力范圍。當(dāng)進(jìn)行研究時(shí)，會(huì)出現(xiàn)有關(guān)治療血管舒縮癥狀的 適當(dāng)劑量水平和期限、不同類(lèi)型疼痛和可以得益于本發(fā)明局部用組合物施 用的其它病癥的額外的信息。
在某些實(shí)施方案中，將該組合物配制成單位劑量包含約5 mg -約500 mg ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中基于ODV游離堿的量計(jì)算該劑量。 例如，單位劑量可以在約25 mg -約250 mg或約50 mg -約200 mg或約 100 mg ODV或其鹽的范圍內(nèi)，這是基于ODV游離堿的量計(jì)算的。
存在于本發(fā)明局部用ODV組合物中的額外藥理學(xué)活性劑(例如止痛藥 或消炎藥)的量可以根據(jù)推薦或接受的特定活性劑的劑量以及所治療病癥 的類(lèi)型和組合物中其它活性組分的存在和性質(zhì)而改變。 一般而言，存在于 本發(fā)明組合物中的藥理學(xué)活性劑的量或本發(fā)明組合物的單位劑量為通過(guò)局 部施用獲得所需效果的普通劑量。這類(lèi)劑量為已知的或?yàn)橹扑幒?或醫(yī)學(xué)領(lǐng) 域技術(shù)人員易于測(cè)定的。
施用
例如凝膠、洗劑、霜?jiǎng)┖蛙浉鄤┛梢允止ね坎蓟驀婌F(借助于手工啟動(dòng)的泵 或借助于合適的藥學(xué)上可接受的拋射劑)在所治療的表面區(qū)域上?；蛘?，可 以使用刷子、注射器、藥刀或特別設(shè)計(jì)的容器(諸如具有窄端的管)以涂布 本發(fā)明的組合物(例如就治療因傷口導(dǎo)致的疼痛而言)?？梢杂舍t(yī)務(wù)人員或 患者使用所述的組合物。在某些實(shí)施方案中，無(wú)論最大功效和增加吸收， 首先，例如使用止血?jiǎng)?，諸如標(biāo)準(zhǔn)商品殺菌劑或酒精清潔組合物的施藥區(qū) 域。然后使該區(qū)域干燥幾秒鐘，且然后將本發(fā)明的組合物涂擦在完整的草巴區(qū)域上并且按摩，例如，直到全部組合物被吸收為止。
在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的局部用ODV組合物施用于皮膚或粘 膜表面區(qū)域后使用敷料或繃帶，以便覆蓋和保護(hù)該區(qū)域(例如，就手術(shù)傷口 或其它類(lèi)型的傷口而言)或增加組合物的滲透。本文所用的術(shù)語(yǔ)"敷料"意指 為保護(hù)皮膚區(qū)域i殳計(jì)的任意覆蓋物。術(shù)語(yǔ)包括多孔和非-多孔覆蓋物、織物 和非-織物覆蓋物、吸收覆蓋物和封閉覆蓋物。在某些實(shí)施方案中，對(duì)開(kāi)放 的傷口施用ODV局部用組合物，隨后使用縫合線(xiàn)、U形釘、橡皮膏條或 組織粘合劑封閉傷口并且在愈合過(guò)程中將組織保持在一起?；蛘?，可以在 傷口封閉后施用ODV局部用組合物。
在其它實(shí)施方案中，將包含在單獨(dú)的容器中的組合物中的成分在涂布 于皮膚表面前彼此混合。在其它實(shí)施方案中，將包含在單獨(dú)容器內(nèi)的組合 物中的成分依次涂布于所治療的皮膚或粘膜表面上。
包裝
在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的局部用組合物作為藥盒進(jìn)行包裝。本 發(fā)明的藥盒可以包括包含所述組合物的容器(例如瓶、管或其它類(lèi)型的接收 器)和使用該組合物治療血管舒縮癥狀和/或疼痛的說(shuō)明書(shū)。或者，該藥盒 可以包含含有本發(fā)明組合物的容器和至少一種敷料，其中在局部施用所述 組合物后使用敷料以《更覆蓋所述區(qū)域。在某些實(shí)施方案中，可以將藥理學(xué) 活性劑摻入敷料或涂敷在其上。將藥理學(xué)活性劑摻入敷料或用藥理學(xué)活性 劑涂敷敷料可以通過(guò)任意適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行(例如，通過(guò)將敷料浸入活性劑的 溶液或*液或?qū)⒃撊芤夯蚍智敢簢婌F在敷料上，或通過(guò)將粉末形式的活 性劑涂布在敷料上)?；蛘撸景l(fā)明的藥盒可以包含兩個(gè)單獨(dú)的容器，其中 笫一個(gè)容器包含本發(fā)明的組合物或與一種或多種生理學(xué)可接受的載體或賦 形劑混合的本發(fā)明組合物中的某些成分，且第二個(gè)容器包含組合物中的其 它成分和/或指定在使用前添加到第 一個(gè)容器中的合適的以便獲得易于使 用的組合物的介質(zhì)。本發(fā)明的其它實(shí)施方案在考慮到本文披露的本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)或具體實(shí) 施時(shí)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。指定將本說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例僅視 為示例性的，而本發(fā)明的確切范圍如下列權(quán)利要求所示。
權(quán)利要求
1.局部用組合物，其包含治療有效量的ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑。
2. 權(quán)利要求l的局部用組合物，其中該組合物為選自軟膏劑、霜?jiǎng)?洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑和油的制劑。
3. 權(quán)利要求l所述的局部用組合物，其中該組合物為霜?jiǎng)┗蚰z劑。
4. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的局部用組合物，其中至少一種生理學(xué) 可接受的載體或賦形劑選自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、 丙烯酸酯類(lèi)、卡波普、純水、千醇、鯨蠟醇、檸檬酸、單酸甘油酯類(lèi)、甘 油二酯類(lèi)、甘油三酯類(lèi)、油醇、十六十八烷J^危酸鈉、氫氧化鈉、十八烷 醇、白凡士林、礦物油、碳酸丙烯酯、白蠟、石蠟及其任意的組合。
5. 權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的局部用組合物，進(jìn)一步包含至少一種 吸收促進(jìn)劑。
6. 權(quán)利要求5的局部用組合物，其中至少一種吸收促進(jìn)劑選自十五內(nèi) 酯、1，3-二氧雜戊環(huán)類(lèi)、1，3-二喁烷類(lèi)及其任意的組合。
7. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的局部用組合物，進(jìn)一步包含治療有效 量的至少一種藥理學(xué)活性劑。
8. 權(quán)利要求7的局部用組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑選自止痛 藥；麻醉藥；肌肉松弛藥；神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑；傷害感受藥；月經(jīng)前期藥； 抗絕經(jīng)藥；防老劑；抗焦慮藥；情感障礙藥；抗抑郁藥；抗兩極藥；抗精 神分裂癥藥；安神藥；安眠藥；抗偏頭痛藥；降低皮膚溫度產(chǎn)品；抗癌藥； 生物堿；防轉(zhuǎn)移劑；血壓控制藥；激素；類(lèi)固醇；消炎藥；抗局部缺血藥； 抗心律失常藥；維生素；礦物；抗血管生成劑；傷口愈合劑；細(xì)胞因子； 生長(zhǎng)因子；抗組胺藥；抗菌藥；抗病毒藥；抗生素；反食欲抑制劑；皮膚 病藥，諸如皮膚更新藥、防曬劑和潤(rùn)滑藥；性欲改變劑；輕瀉藥；止瀉藥； 止癢劑；清熱藥；免疫刺激劑；適合于與疼痛和炎癥相關(guān)或伴隨它們的疾 病和病癥的預(yù)防性治療的活性劑；及其任意的組合。
9. 權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的局部用組合物，其中ODV或其藥學(xué) 上可接受的鹽的治療有效量約為5 mg -約500 mg，約25 mg -約250 mg 或約50 mg -約200 mg，其中基于ODV游離堿的量計(jì)算該量。
10. 權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的局部用組合物，其中ODV或其藥學(xué) 上可接受的鹽的治療有效量約為100 mg，其中基于ODV游離堿的量計(jì)算 該量。
11. 治療個(gè)體血管舒縮癥狀的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用權(quán) 利要求1至7中任意一項(xiàng)的組合物。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述的血管舒縮癥狀包括熱潮紅。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中對(duì)個(gè)體施用的組合物包括將該組合物涂 布于發(fā)生熱潮紅的個(gè)體身體的一個(gè)或多個(gè)皮膚表面區(qū)域。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述的個(gè)體為人。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述的個(gè)體為女性患者，并且所述的血 管舒縮癥狀與天然絕經(jīng)、化學(xué)誘導(dǎo)的絕經(jīng)或手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)相關(guān)。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中所述的個(gè)體為接受或已經(jīng)接受乳腺癌治 療的女性患者。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中所述的乳腺癌治療包含他莫昔芬的施用。
18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述的個(gè)體為天然、化學(xué)或手術(shù)雄性暫 停的男性患者。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述的男性患者因?yàn)榍傲邢侔┒委熁?已經(jīng)進(jìn)行治療。
20. 治療個(gè)體疼痛的方法，該方法包括對(duì)所述的個(gè)體施用治療有效量 的權(quán)利要求1至10中任意一項(xiàng)的組合物。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中對(duì)個(gè)體施用所述的組合物包括將治療有 效量的該組合物涂布于發(fā)生疼痛的個(gè)體身體的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中個(gè)體發(fā)生的疼痛為傷害性疼痛。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中個(gè)體發(fā)生的疼痛為神經(jīng)性疼痛。
24. 權(quán)利要求21至23中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的個(gè)體為人。
25. ODV或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種生理學(xué)可接受的載體或賦 形劑在制備用于治療個(gè)體血管舒縮癥狀或疼痛的局部用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含O-去甲文拉法辛(ODV)，選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的局部用組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物包含一種或多種經(jīng)皮/經(jīng)粘膜吸收促進(jìn)劑。還提供了制備和使用這些組合物治療各種疾病或病癥諸如血管舒縮癥狀和疼痛的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101300002SQ200680041139
公開(kāi)日2008年11月5日 申請(qǐng)日期2006年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月7日
發(fā)明者R·塔塔普蒂, S·M·夏 申請(qǐng)人:惠氏公司