一種可提供24小時(shí)釋放結(jié)果的文拉法辛緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開(kāi)了一種鹽酸文拉法辛的緩釋制劑，該制劑是由含鹽酸文拉法辛的小丸及其外層附著的緩釋包衣層組成，能夠使藥物在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)釋放，保持血藥濃度平穩(wěn)，減少患者用藥次數(shù)，提高用藥安全性和患者順應(yīng)性。制備工藝簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種可提供24小時(shí)釋放結(jié)果的文拉法辛緩釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種抗抑郁藥緩釋膠囊制劑及其制備方法，即涉及文拉法辛緩釋膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]文拉法辛(Venlafaxine),是一種具有獨(dú)特化學(xué)特性和神經(jīng)藥理作用的新型抗抑郁藥，也是一種有效的抗焦慮藥。文拉法辛以鹽酸鹽的形式被使用，其化學(xué)名為(R/
S)-1-[2-(二甲胺)-1_(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽，其臨床效果明顯優(yōu)于其他類(lèi)別的抗抑郁藥，是SNRI類(lèi)(5-羥色胺，去甲腎上腺素抑制劑)的代表藥物。文拉法辛以常釋制劑使用時(shí)，由于其快速溶解的性質(zhì)，在給藥后短時(shí)間內(nèi)即可達(dá)到較高的血藥濃度，然后迅速下降，由此導(dǎo)致患者需每天多次服藥，并且由于這種劇烈的血藥濃度的峰谷行為導(dǎo)致大部分患者產(chǎn)生惡心、嘔吐的副作用，所以，將其做成能夠持續(xù)釋放藥物的給藥劑型是非常有利的，其活性成分的持續(xù)釋放產(chǎn)生較低且平穩(wěn)的血藥濃度，能夠減少副作用，提高患者的順應(yīng)性。
[0003]持續(xù)釋放給藥的形式有多種，而最有益且最便于工業(yè)化的形式是包含載藥微丸的藥物。微丸制成緩釋制劑的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸在制備上的失誤或在體內(nèi)釋放的失敗都不至于對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，從而保證了藥物療效和用藥的安全性。本發(fā)明體現(xiàn)的緩釋制劑可以24小時(shí)持續(xù)釋放藥物，即患者只需每日服用一次，可以有效的改善因每日多次服用鹽酸文拉法辛膠囊或片劑而導(dǎo)致的血藥濃度出現(xiàn)尖銳值和極小值(波峰與波谷)的現(xiàn)象。
[0004]本發(fā)明體現(xiàn)的制備`方法先是基于擠出滾圓技術(shù)制備載藥微丸，之后在基于流化床包衣技術(shù)包裹緩釋衣層，并在該緩釋層中創(chuàng)新性地加入了具有顯著控制釋放速率作用的致孔劑。微丸制備的方法有很多種，主要是基于以下幾種原理:擠壓一球化、離心制粒、流化旋轉(zhuǎn)制粒、以及高剪切混合。目前在生產(chǎn)中較為普遍和常用的是擠壓一球化法制備微丸，利用擠出滾圓法制備的微丸產(chǎn)品具有粒度均勻、分布帶窄、圓整度好、強(qiáng)度高、密度大、表面光滑等優(yōu)點(diǎn)，可制備直徑從0.6mm到3.5mm范圍內(nèi)不同規(guī)格的微丸，基于此本發(fā)明在微丸制備過(guò)程選擇了擠出滾圓法來(lái)進(jìn)行含藥丸芯的制備。繼而采用流化床包衣技術(shù)對(duì)含藥丸芯包裹一層緩釋衣層。流化床微丸包衣技術(shù)已是比較成熟的制劑工藝技術(shù)，通過(guò)選擇不同的包衣材料及具有輔助功能的輔料及其用量來(lái)達(dá)到不同的包衣目的，采用流化床技術(shù)包衣具有包衣效率高、效果好、可重現(xiàn)、可工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種可持續(xù)給藥，工藝簡(jiǎn)單易行，并且可工業(yè)化的一種緩釋膠囊。本發(fā)明將文拉法辛和一種結(jié)合劑應(yīng)用至惰性球體上以形成一種載藥的立釋小丸，然后通過(guò)采用水不可溶膜形成的聚合物對(duì)立釋小丸進(jìn)行包衣而形成緩釋小丸。藥物從緩釋小丸釋放的速度由包衣的厚度及包衣的組成特別是包衣組成中致孔劑的用量來(lái)控制。該緩釋膠囊由含有鹽酸文拉法辛、微晶纖維素、和羥丙甲纖維素的載藥小丸及含有乙基纖維素和聚維酮的緩釋層組成。
[0006]其中，活性成分為文拉法辛及其藥學(xué)上可接受的鹽，單位劑量以文拉法辛計(jì)為75mg。
[0007]所述的載藥小丸含有60~65份的微晶纖維素作為稀釋劑，和0.3~0.7份的羥丙基纖維素作為黏合劑組成。
[0008]緩釋層含有重量為8%~11% (以丸芯為基礎(chǔ))的乙基纖維素作為水不可溶的高分子聚合物，以及重量為0.8%~1.1% (以丸芯為基礎(chǔ))的致孔劑，其中致孔劑作為可水溶對(duì)膜通透性起關(guān)鍵性調(diào)節(jié)的輔料其含量?jī)?yōu)選范圍為0.96%~1.0% (以丸芯為基礎(chǔ))。
[0009]制備方法包括如下步驟:
(I)擠出滾圓制備載藥丸芯:處方量的文拉法辛、稀釋劑混合均勻，配以1%的黏合劑占物料總重的35%~40%，攪拌制成濕度及粘度適合的可用作球形微丸造粒機(jī)進(jìn)行擠出制粒的軟材，繼而按特定的參數(shù)制得大小為14至26目的圓整、緊致的微丸，優(yōu)選大小為16至24目之間的微丸。
[0010](2)流化床包裹緩釋衣層:將處方量的乙基纖維素溶解于適量的95%乙醇中配制成約濃度6%的包衣溶液，待乙基纖維素溶解完全以后加入處方量的致孔劑，將上述溶解混勻的包衣液采用多功能流化床噴霧包衣丸芯，包衣增重6.0%~7.5%，干燥即可，包衣膜應(yīng)均勻、光滑、致密。
[0011](3)膠囊的填裝制備:折合劑量計(jì)算裝量，填裝膠囊即得本產(chǎn)品。
[0012]本發(fā)明采用擠出滾圓法制備載藥丸芯，可避免使用空白丸芯包裹含藥層所帶來(lái)的載藥率低的問(wèn)題，且更利于藥物的平穩(wěn)釋放；本發(fā)明只包裹一層緩釋衣層，無(wú)需進(jìn)行多層包衣即可達(dá)到24小時(shí)持續(xù)釋放效果，工藝簡(jiǎn)單易行，而且用料種類(lèi)少，配方簡(jiǎn)單，利用工業(yè)化生產(chǎn)及成本控制。同時(shí)本發(fā)明屬于多顆粒釋藥系統(tǒng)，其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，相對(duì)于單個(gè)單元的釋藥系統(tǒng)如緩釋片，更能避免藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)或其他可能的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證了藥物療效和用藥的安全性。
[0013]【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
圖1:實(shí)施例產(chǎn)品與市售原研產(chǎn)品(“怡諾思”)累積釋放曲線圖。
[0014]由附圖可以看出，本發(fā)明提供的文拉法辛緩釋制劑與市售進(jìn)口原研產(chǎn)品達(dá)到近乎一致的釋放效果，證明其內(nèi)在質(zhì)量已與原研市售產(chǎn)品達(dá)到了高度的一致，故本發(fā)明的上市將會(huì)在極大程度上彌補(bǔ)該品種在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)并與進(jìn)口原研產(chǎn)品相比形成較大的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。
[0015]【具體實(shí)施方式】:
下述實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但不限制發(fā)明的范圍。
[0016]實(shí)施例1:
【權(quán)利要求】
1.一種文拉法辛緩釋膠囊，包括膠囊殼和囊殼中的有效治療量的微丸，其特征在于微丸由擠出滾圓技術(shù)制備的含藥丸芯和運(yùn)用流化床包衣技術(shù)制備的緩釋包衣層組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其中的含藥丸芯包含文拉法辛及其藥學(xué)上可接受的鹽及其可藥用的稀釋劑和黏合劑。
3.按照權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其中的緩釋包衣層包含用作阻滯劑的不溶性高分子材料以及為調(diào)節(jié)包衣膜通透性而創(chuàng)新性地添加的致孔劑。
4.按照權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其制備方法先是基于擠出滾圓技術(shù)制備載藥微丸，之后在基于流化床包衣技術(shù)包裹緩釋衣層。
5.按照權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于各成分所占的重量比為鹽酸文拉法辛為40.09份，稀釋劑為60~65份，黏合劑為0.3~0.7份，阻滯劑為5.0~5.5份，致孔劑為0.5~0.6份。
6.按照權(quán)利要求2所述的緩釋制劑，其特征在于丸芯中所用的稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、糊精中的一種或幾種，所用粘合劑為羥丙基纖維素。
7.按照權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于緩釋衣層中所用的阻滯劑為乙基纖維素100FP、100P、N-100型號(hào)中的一種或幾種；所用致孔劑為聚維酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、及十二烷基硫酸鈉 中的一種或幾種。
【文檔編號(hào)】A61K9/52GK103751151SQ201310748664
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】張康, 馬文武, 郭夏 申請(qǐng)人:北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司