專利名稱：新的鄰－去甲－文拉法辛甲酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽、其制備方法及其藥物組合物，還涉及使用所述甲酸鹽實(shí)施的治療方法。
鄰-去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代謝產(chǎn)物，并能抑制去甲腎上腺素和血清素的攝取。鄰-去甲文拉法辛，化學(xué)名為1-[2-(二甲氨基)-1-(4-酚)乙基]環(huán)己醇，在美國(guó)專利號(hào)4,535,186中以延胡索酸鹽來舉例說明。然而，鄰-去甲-文拉法辛延胡索酸鹽具有不適宜的生化及滲透性質(zhì)。在WO 00/32555中，鄰-去甲文拉法辛還以游離堿的形式來舉例說明，并被教導(dǎo)可用于治療抑郁及各種其它疾病。
成鹽化提供了在不改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的條件下改變藥物的生化及所得生物學(xué)性質(zhì)的可行方法。鹽的形式對(duì)于藥物性質(zhì)具有顯著的影響。適宜的鹽的選擇是部分的由產(chǎn)率、溶解速率和晶狀結(jié)構(gòu)的數(shù)量來確定。此外，吸濕性、穩(wěn)定性和溶解性以及制備方法對(duì)于鹽型也是重要的考慮因素。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的鄰-去甲文拉法辛的鹽，即鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽(下文中為“ODV甲酸鹽”)。本發(fā)明的新的鹽具有特別適于作為藥物的適宜性質(zhì)。本發(fā)明同時(shí)提供了含ODV甲酸鹽和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。優(yōu)選的，藥物組合物中含有可有效治療動(dòng)物諸如人類目標(biāo)適應(yīng)癥的量的ODV甲酸鹽。
本發(fā)明的進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
提供了治療患以下疾病的患者的方法抑郁(包括但不限于嚴(yán)重抑郁性障礙、雙相性精神障礙和胸腺機(jī)能障礙)、焦慮、驚恐性障礙、一般焦慮癥、后外傷性應(yīng)激障礙、月經(jīng)前焦慮障礙(也稱為經(jīng)前綜合征)、纖維肌痛、恐高癥、注意力缺陷障礙(伴隨或不伴隨機(jī)能亢進(jìn))、強(qiáng)制性障礙(包括拔毛發(fā)狂)、社交焦慮障礙、自閉癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、血管舒縮性面潮紅(vasomotor flushing)、可卡因及酒精成癮、性功能障礙(包括但不限于早泄)、邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合征、失禁(包括大便失禁、溢硫性尿失禁、被動(dòng)性尿失禁、被動(dòng)性尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、用力性尿失禁以及尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏頭痛、慢性背痛、假性肢痛、中樞疼痛、神經(jīng)性疼痛諸如糖尿病性神經(jīng)病變和后皰疹神經(jīng)病變(postherpeticneuropathy)；胃腸道疼痛，包括但不限于過敏性腸綜合征、癥狀性GERD、過敏性食道、無潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛、膽囊運(yùn)動(dòng)障礙、奧狄氏括約肌障礙；以及生殖泌尿疼痛疾病包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎(應(yīng)激性膀胱炎)、和慢性骨盆痛(包括但不限于外陰痛、前列腺痛和肛門痛))、雷諾氏綜合征、帕金森氏疾病、癲癇、以及其它包括需要向患者提供有效量ODV甲酸鹽的疾病。ODV甲酸鹽也可給患有老年性癡呆、阿耳茨海默癥、記憶損傷、健忘和健忘綜合征的患者給藥以預(yù)防抑郁的復(fù)發(fā)、促進(jìn)認(rèn)知的增強(qiáng)、治療認(rèn)知缺陷，也可以用于戒煙或戒服其它煙草制品。


圖1是ODV甲酸鹽的差示掃描熱量法(DSC)分析。
圖2是ODV甲酸鹽的熱重量分析。
圖3是ODV甲酸鹽的XRPD分析。
發(fā)明詳述定義除非在說明書中另有定義，以下術(shù)語(yǔ)的含義如下術(shù)語(yǔ)“約”通常指的是在給定數(shù)值或范圍的10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選1％以內(nèi)。另外，術(shù)語(yǔ)“約”指的是從本領(lǐng)域技術(shù)人員的角度來看，在可接受的平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差以內(nèi)。
此文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”指的是預(yù)防、改善、控制或治愈一種或多種疾病癥狀。
本發(fā)明涉及鄰-去甲文拉法辛的新的鹽類，即鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽(ODV甲酸鹽)。鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽對(duì)于制劑來說具有有用的性質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式為

鄰-去甲文拉法辛(ODV)的甲酸鹽以對(duì)映體的形式存在，本發(fā)明包括外消旋混合物以及化合物的立體異構(gòu)純形式。
立體異構(gòu)純指的是由比例遠(yuǎn)高于另一光學(xué)對(duì)映體的所需異構(gòu)體組成的化合物。立體異構(gòu)純化合物通常由至少約90％(以100％ODV甲酸鹽總重量為計(jì))所需異構(gòu)體組成。
ODV游離堿可以根據(jù)美國(guó)專利號(hào)4,535,186所列出的、以及美國(guó)序列號(hào)10/073,743所記載的常規(guī)步驟制備，其中公開的內(nèi)容在此處作為參考整體引入。
如《當(dāng)代藥理學(xué)回顧<Reviews in Contemporary Pharmacology>》第9(5)卷，第293-302頁(yè)(1998)中所記載的(作為參考整體引入)，鄰-去甲文拉法辛具有以下的藥理學(xué)性質(zhì)。

由NMR和XRPD分析證實(shí)，ODV甲酸鹽是一種晶體。甲酸對(duì)ODV的摩爾比例是1∶1。預(yù)想的結(jié)構(gòu)與質(zhì)子NMR光譜一致。
ODV甲酸鹽可以通過使化學(xué)量的酸與鄰-去甲文拉法辛游離堿相接觸而形成。另外，所述酸可以過量使用，通常不超過約1.1當(dāng)量至2.5當(dāng)量。在本發(fā)明的某些方法中，堿和酸都在溶液中。在本發(fā)明的其它的具體實(shí)施方式
中，堿混懸于溶劑中，加入溶質(zhì)甲酸。
在某些本發(fā)明優(yōu)選的方法中，游離堿存在于諸如醇、丙酮或四氫呋喃的溶劑中。優(yōu)選的，溶劑對(duì)于甲酸具有有限的活性。在某些本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，溶劑是四氫呋喃或2-丙醇。
在大約55-80℃之間，甲酸和游離堿的混合物可溶于適宜的溶劑或溶劑混合物之中。因此，當(dāng)溶液冷卻時(shí)，可實(shí)現(xiàn)結(jié)晶化?？梢酝ㄟ^播種晶種鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽晶體加速結(jié)晶過程。結(jié)晶過程可以實(shí)施優(yōu)化，例如，通過約每3-5秒冷卻約1度的速度冷卻至濁點(diǎn)(約40℃)以下5-6度，以獲得大規(guī)模的晶體。由此，結(jié)晶過程發(fā)生在約34℃至約35℃的2-丙醇之中。因此，培養(yǎng)超過一小時(shí)至一個(gè)半小時(shí)可獲得完全或幾乎完全的結(jié)晶化。
ODV甲酸鹽的粒徑(顯微鏡評(píng)估)在約為0.4至約165μm之間，更優(yōu)選的在約1.5至約26μm之間。平均粒徑在約11至約16μm之間。粒徑分布(Malvern裝置測(cè)定，100mm網(wǎng)目(fens)，卵磷脂/MS分散劑)為10％小于約4μm，90％小于約34μm。
縱橫尺寸的比例約為1至44，更特別的約為1至21，更特別的約為1至4。平均縱橫比例約為，2.90％的顆粒具有的縱橫比例小于4。
評(píng)估鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的口服吸收特性。使用的時(shí)大鼠腸內(nèi)灌注模型。
大鼠腸內(nèi)灌注測(cè)試大鼠腸內(nèi)灌注技術(shù)是測(cè)定被測(cè)化合物在胃腸道內(nèi)的區(qū)域吸收性質(zhì)的最直接的方法。大鼠腸內(nèi)滲透系數(shù)(Peff)可用于預(yù)測(cè)被動(dòng)吸收化合物的人類體內(nèi)的口服吸收程度。Fagerholm，M.Johansson，和H.Lennerns，的“Comparison between permeability coefficients in ratand human jejunum”，Pharm.Res.，13，1996，1336-1342，證實(shí)了Peff大鼠和人類對(duì)一系列化合物的吸收劑量(Fa)之間的很好的對(duì)映關(guān)系。其它的性質(zhì)，諸如可配制的最大吸收劑量(MAD)、FDA生物藥劑學(xué)分類等等，也可進(jìn)行評(píng)估。
材料灌注緩沖液(PB)由KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM)、NaH2PO4(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1％，w/v)、葡萄糖(10mM)組成。使用NaOH將pH值調(diào)節(jié)到6.8，使用1.0M NaCl將滲透壓濃度調(diào)節(jié)至290+10mOsm/l。在試驗(yàn)之前，加入14C-PEC-4000(0.02μCi/mL)、3H-甘露醇(0.025μCi/mL)、美托洛爾(20μg/mL)和ODV甲酸鹽或延胡索酸鹽(50μg/mL)。
此研究中所使用的大鼠是Charles River CD雄性大鼠，體重約在300-350克之間。
腸內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化合物使用美托洛爾(吸收良好且被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物)作為標(biāo)準(zhǔn)，與ODV化合物同時(shí)進(jìn)行測(cè)試。使用葡萄糖(吸收良好且主動(dòng)運(yùn)輸?shù)幕衔?以監(jiān)控腸內(nèi)屏障的生理學(xué)功能。14C-標(biāo)記的PEG-4000作為一種非-吸收性標(biāo)記物用以描述穿過腸壁的水流。3H-標(biāo)記的甘露醇作為一種旁細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的標(biāo)記物用以指示腸內(nèi)緊密連接的完整性。
分析方法所有的化學(xué)試劑都是分析(純)級(jí)別的。在每一試驗(yàn)之后，快速的進(jìn)行所有的分析測(cè)試。對(duì)于同位素測(cè)定，含14C PEG-4000和3H-甘露醇的0.5mL的灌注液樣品與5mL的閃爍混合劑相混合。在液體閃爍計(jì)數(shù)器(Wallac 1409)中測(cè)定放射性。通過葡萄糖氧化酶法(BiochemistryAnalyzer)測(cè)定葡萄糖濃度。通過HPLC-UV/Vis(帶有二極管陣列檢測(cè)器的HP-1100)分析美托洛爾和ODV化合物，使用YMC AQ 120μ、5μ、150×4.6mm的柱子和含水/0.1％TFA和乙腈的不連續(xù)梯度流動(dòng)相。ODV化合物和美托洛爾分別在226的272nm的UV波長(zhǎng)中測(cè)定。測(cè)定空白灌注液以評(píng)估這些色譜條件中的干擾值。
原位大鼠空腸灌注在麻醉大鼠的三段腸內(nèi)區(qū)域?qū)嵤┕嘧⑹改c-空腸、回腸和結(jié)腸。小腸的腸段長(zhǎng)度約為10-12cm，結(jié)腸腸段的長(zhǎng)度約為5-6cm。流入管插入到近端，流出管插入到遠(yuǎn)端。用泵壓輸注液以0.19mL/min的速度通過腸段，并在第20、40、55、70、85和100分鐘收集流出液。
ODV甲酸鹽或延胡索酸鹽以50μg/mL的濃度(相當(dāng)于約200mg人類劑量)加入到輸注循環(huán)(working)緩沖液中。通過與第100分鐘末端的注射器中所剩的最初化合物溶液相比較，測(cè)定每一收集間隔的ODV化合物、美托洛爾、葡萄糖的消失率。此結(jié)果需要矯正以平衡由于與注射器或試管的結(jié)合所引起的損失。同時(shí)，在灌注液樣本中的藥物濃度使用水的流入/流出進(jìn)行矯正，采用計(jì)算機(jī)計(jì)算，以14C-PEG-4000濃度的變化為基礎(chǔ)。
數(shù)據(jù)分析a.回收率和水流測(cè)定14C-PEG-4000的回收率以提供灌注腸段完整性的信息％PEG回收率＝(∑PEG輸出/∑PEG輸入)*100計(jì)算所有的14C-PEG-4000回收率，其中在96％-103％之外的單個(gè)回收率數(shù)值都排除在數(shù)據(jù)表中。在此數(shù)值范圍以下的值表示組織有所損傷，使得PFG-4000在灌注腸段之外通過；而數(shù)值高于該范圍則表示水顯著的流出腸段外。水穿透消化道壁的運(yùn)動(dòng)通過計(jì)算凈水流量而確定凈水流量(NWF)＝[(1-PEG流出/PEG流入)*Q]/L其中，PEG流出和PEG流入分別指的是灌注腸段內(nèi)、外部的14C-PEG-4000的放射性(dpm)的量；Q是灌注液的流速；L所給灌注腸段的長(zhǎng)度(cm)。
b.Peff計(jì)算灌注液中所存在的ODV化合物通過HPLC來確定。由于水在腸壁間進(jìn)出，每一時(shí)刻藥物所存的量都需要矯正C流出，矯正＝C流出*(PEG流入/PEG流出)C流出指的是在流出輸注液中的藥物濃度；C流出，矯正指的是根據(jù)14C-PEG-4000的回收率矯正了水進(jìn)出腸段因素后的流出輸注液中的藥物濃度。
有效的腸滲透性，Peff(cm/sec)，由以下方程式計(jì)算確定Peff＝[Q*(C流入-C流出，矯正)/C流入]/2μrL其中的Q是流速；C流入藥物在流入灌注液中的濃度；2μrL灌注腸段的內(nèi)表面積，在大鼠中r假定為0.18(參見G.Amidon，H.Lennernas，V.Shah，J.Crison的A theoretical basis for abiopharmaceutic drug classificationThe correlation of in vitro drugproduct dissolution and in vivo bioavailability.Pharm.Res.12，1995，413-420)；L是灌注腸段的長(zhǎng)度(cm)。
c.吸收分?jǐn)?shù)(Fa)人體中藥物吸收分?jǐn)?shù)Fa，現(xiàn)今為根據(jù)Fagerholm，M.ibid而預(yù)計(jì)Fa＝100*(1-e-(2*(*Peff，大鼠+β)*(tres/r)其中的*和*是矯正因子，tres是人體小腸的保留時(shí)間；r是人體小腸的半徑。
結(jié)論大鼠空腸灌注結(jié)果ODV甲酸鹽的位點(diǎn)-選擇性吸收ODV甲酸鹽在小腸中的Peff值(十二指腸-空腸中為1.34×10-5cm/sec；回腸中為2.18 0.33×10-5cm/sec)要低于美托洛爾的Peff值。ODV甲酸鹽在結(jié)腸中的Peff值為0.0727×10-5cm/sec，約為美托洛爾在結(jié)腸中的Peff值的12％。回腸段對(duì)于ODV甲酸鹽來說似乎是最佳的吸收位點(diǎn)。十二指腸-空腸比回腸比結(jié)腸的Peff比例為1.34∶2.18∶0.07，這表示十二指腸、空腸和回腸的小腸位點(diǎn)是該化合物速釋劑型的口服吸收的主要區(qū)域。(Dongzhou Liu，S.Ng，R.Saunders，“Effect ofPolysorbate 80 on Transport of Mannitol，Glucose，and Water Flux inRat Small Intestine”，PharmSci.，2，2000；Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.“Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site andSimulating/Predicting Oral Absorption in vivo”，Submitted toPharmSci.3(4)，2001)。
根據(jù)這些試驗(yàn)性的Peff值，ODV甲酸鹽的人類體內(nèi)Fa估計(jì)為約80％在于小腸(空腸和回腸)。運(yùn)送載體為灌注緩沖液(pH＝6.8)。重復(fù)使用三只大鼠在每一吸收位點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，將所得的Peff值平均。
ODV甲酸鹽的大鼠灌注數(shù)據(jù)(50g/ml)

ODV延胡索酸鹽的位點(diǎn)-選擇性吸收在與ODV甲酸鹽相同的環(huán)境(50μg/ml在pH6.8的灌注緩沖液中)下研究ODV延胡索酸鹽的位點(diǎn)-選擇性吸收。重復(fù)使用三只大鼠在每一吸收位點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)(除了空腸，只測(cè)試2只大鼠)，將所得的Peff值平均。
ODV延胡索酸鹽的大鼠灌注數(shù)據(jù)(50g/ml)

一般而言，試驗(yàn)結(jié)果顯示在大鼠胃腸道之中，ODV延胡索酸鹽的吸收比ODV甲酸鹽要差。在小腸之中，將延胡索酸鹽的Peff值(0.24-0.68×10-5cm/sec)與甲酸鹽的Peff值(1.34-2.18×10-5cm/sec)相比較。在結(jié)腸中，沒有發(fā)現(xiàn)可測(cè)出的ODV延胡索酸鹽的吸收值。ODV延胡索酸鹽的體內(nèi)Fa值在小腸中估計(jì)為33-45％，在結(jié)腸中為0，這表示該化合物在胃腸道中的整體吸收很低。
ODV甲酸鹽和ODV延胡索酸鹽的位點(diǎn)-選擇性小腸吸收的結(jié)果表示ODV甲酸鹽在小腸和結(jié)腸中的吸收要優(yōu)于ODV延胡索酸鹽。一些出版物還證實(shí)，在大鼠灌注模型和人體內(nèi)吸收之間存在很高的對(duì)應(yīng)關(guān)系(參加，例如，Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.″InvestigatingIntestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting OralAbsorption in vivo″，Submitted to PharmSci.3(4)，2001)。
室溫下(約25至27℃)ODV甲酸鹽在水中的溶解度大于425mg/ml。高溶解度以及高口服吸收是藥物所必須的特征，這使得此種鹽型的鄰去甲文拉法辛是鄰-去甲文拉法辛中特別有用的一種形式。
由此，本發(fā)明化合物、組合物以及方法可用于治療或預(yù)防眾數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括但不限于抑郁(包括但不限于嚴(yán)重抑郁性障礙、雙相性精神障礙和胸腺機(jī)能障礙)、纖維肌痛、焦慮、驚恐性障礙、恐高癥、后外傷性應(yīng)激障礙、月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作經(jīng)前綜合征)、注意力缺陷障礙(伴隨或不伴隨機(jī)能亢進(jìn))、強(qiáng)制性障礙(包括拔毛發(fā)狂)、社交焦慮障礙、一般焦慮癥、自閉癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、血管舒縮性面潮紅(vasomotorflushing)、可卡因及酒精成癮、性功能障礙(包括早泄)，邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合征、失禁(包括大便失禁、溢硫性尿失禁、被動(dòng)性尿失禁、被動(dòng)性尿失禁、壓迫性尿失禁、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、以及尿失禁)疼痛(包括但不限于偏頭痛、慢性背痛、假性肢痛、中樞疼痛、神經(jīng)性疼痛諸如糖尿病性神經(jīng)病變和后皰疹性神經(jīng)病變(postherpetic neuropathy)、胃腸道疼痛包括但不限于過敏性腸綜合征、癥狀性GERD、過敏性食道、無潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛、膽囊運(yùn)動(dòng)障礙、奧狄氏括約肌障礙、以及生殖泌尿疼痛疾病包括但不限于間質(zhì)性膀胱炎(應(yīng)激性膀胱炎)、以及慢性骨盆疼痛(包括但不限于外陰痛、前列腺痛和肛門痛))、雷諾氏綜合征、帕金森氏疾病、癲癇以及其它。本發(fā)明的化合物和組合也可用于誘導(dǎo)患有老年性癡呆、阿耳茨海默癥、記憶損傷、健忘和健忘綜合征的患者增強(qiáng)認(rèn)知力，也可用于戒煙或其它煙草戒斷的療法之中。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，ODV甲酸鹽可用于治療抑郁、焦慮、驚恐性障礙、一般焦慮癥、外傷性應(yīng)激、經(jīng)前焦慮疾病、血管舒縮性面潮紅(vasomotor flushing)、過敏性腸綜合征和注意力缺陷疾病。
本發(fā)明提供了治療、預(yù)防、抑制或緩解哺乳動(dòng)物優(yōu)選人類的上述每種疾病的方法，這些方法包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的本發(fā)明化合物。有效量指的是足夠預(yù)防、抑制或緩解一種或多種前述病況的量。
可用于治療、預(yù)防、抑制或緩解前述病況的劑量可根據(jù)需要治療的病況的嚴(yán)重程度和給藥途徑進(jìn)行變化。劑量、劑量頻率也可根據(jù)年齡、體重、患者響應(yīng)和單個(gè)患者的既往病史而進(jìn)行變化。通常地，此處所述疾病的推薦每日劑量為約10mg至約1000mg鄰-去甲文拉法辛/天，更優(yōu)選的是約15mg至約350mg/天，更優(yōu)選的是約15mg至約140mg/天。在本發(fā)明另一些具體實(shí)施方式
中，劑量在約30mg至約90mg/天。劑量以游離堿的形式描述，并根據(jù)甲酸鹽進(jìn)行調(diào)節(jié)。在給患者給藥時(shí)，通常優(yōu)選的以較低的劑量開始治療，如有需要再隨后增加。
對(duì)于輔助療法而言，鄰-去甲文拉法辛的劑量可以與文拉法辛相結(jié)合給予。文拉法辛的劑量?jī)?yōu)選約為75mg至約350mg/天，更優(yōu)選的約為75mg至約225mg/天。更為優(yōu)選的劑量約為75mg至約150mg/天。鄰-去甲文拉法辛比文拉法辛的比例在各個(gè)患者之間是不同的，是根據(jù)患者的應(yīng)答率而變化的，但是，鄰-去甲文拉法辛比文拉法辛通常至少為6∶1。
任意適宜的給藥路徑都可用于給予患者有效量的ODV甲酸鹽。例如，可以使用口服、粘膜(例如鼻、舌下、頰、直腸或陰道)、非腸道(例如靜脈或肌內(nèi))、經(jīng)皮以及皮下的方式。優(yōu)選的給藥路徑包括口服、經(jīng)皮和粘膜給藥。
鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽可以與常規(guī)制藥領(lǐng)域中的藥學(xué)可接受的載體或賦型劑相結(jié)合以形成藥物組合物或劑型。適宜的藥學(xué)載體或賦型劑包括，但不限于那些記載在Remington′s，The Science and Practice ofPharmacy，(Gennaro，A.R.，19thedition，1995，Mack Pub.Co.)中的產(chǎn)品，此文在此處引入作為參考。“藥學(xué)可接受”指的是當(dāng)被給予動(dòng)物諸如哺乳動(dòng)物(例如人類)時(shí)是生理學(xué)可承受的且典型的不會(huì)引起過敏或諸如心噪頭暈等相似不良反應(yīng)的添加劑或組合物。對(duì)于口服液體藥物制劑，藥學(xué)可接受的載體和賦型劑可以包括但不限于水、乙二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等等。口服固體藥學(xué)可接受的賦型劑可包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑以及崩解劑。藥物組合物或劑型也可包括上述文拉法辛或其鹽。
劑型包括，但不限于片劑、膠囊、含片、錠劑、分散體、混懸體、栓劑、油膏劑、泥敷劑、糊劑、粉末、霜?jiǎng)⑷芤簞?、膠囊(包括裝在膠囊中的小球體)以及貼劑。最優(yōu)選地，片劑和膠囊都是劑型。片劑和小球體可以通過標(biāo)準(zhǔn)水性和非水性技術(shù)(視需要)進(jìn)行包衣。
每一劑型通常含有約15至約350mg的ODV甲酸鹽(根據(jù)游離堿當(dāng)量測(cè)定)。更優(yōu)選地，每一劑型含有約30至約200mg的ODV甲酸鹽(根據(jù)游離堿當(dāng)量測(cè)定)。甚至更優(yōu)選地，每一劑型含有約75至約150mg的ODV甲酸鹽(根據(jù)游離堿當(dāng)量測(cè)定)。
根據(jù)一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
，藥物組合物是一種延釋制劑，諸如美國(guó)專利號(hào)6,274,171中所描述的，此外在此引入作為參考。
根據(jù)另一項(xiàng)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
，藥物組合物是一種延釋或控釋制劑，其含有ODV甲酸鹽、控釋聚合物(也即可以控制ODV甲酸鹽從劑型中釋放出來的速度的物質(zhì))，以及任選的其它添加劑。控釋聚合物的例子包括但不限于羥基烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素，其中的烷基為1至7個(gè)碳原子并選自甲基、以及、異丙基、丁基、戊基和己基，并且，纖維素組分的分子量為9,000至1,250,000，這些物質(zhì)諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基己基纖維素；聚環(huán)氧乙烷、烷基纖維素諸如乙基纖維素和甲基纖維素；羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物以及聚乙二醇。在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，控釋聚合物羧基羥丙基烷基纖維素，更優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。
緩釋制劑可含有約30％至約50％的ODV甲酸鹽以及約25至約70％的控釋聚合物。
在本發(fā)明其它的具體實(shí)施方式
中，藥物組合物是一種緩釋制劑，可含有上述ODV甲酸鹽、控釋聚合物以及水溶脹型聚合諸如丙烯基衍生物。丙烯基衍生物包括但不限于聚丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸乙酯聚甲基丙烯酸酯三甲銨(polymethylacrylate trimethylammonium ethyl methacrylatechlorides)、氯化甲基丙烯酸乙酯聚以及丙烯酸酯三甲銨(polyethylacrylate trimethylammonium ethyl methacrylatechlorides)、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物(dimethylaminoethyl methacrylate methacrylate copolymers)、卡波普971P、卡波普974P和卡波普71G。在本發(fā)明某些優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，可溶脹聚合物是卡波普，更優(yōu)選地，為卡波普71G。
本發(fā)明藥物組合物可含有約30至約50wt％的ODV甲酸鹽以及25至約70wt％的控釋聚合物。在本發(fā)明其它的具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明藥物組合物含有約20至約50wt％的ODV甲酸鹽、約25至約45wt％的控釋聚合物以及約25至約45的水溶脹型聚合物。更為優(yōu)選的，組合物可含有約20至約30wt％的ODV甲酸鹽、約25至約35wt％的控釋聚合物以及約25至約35wt％的水溶脹型聚合物。在本發(fā)明另一些其它的優(yōu)選方面，組合物可含有約23wt％的ODV甲酸鹽、約30wt％的控釋聚合物以及約30％的水溶脹型聚合物。
以下實(shí)施例用于闡述而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例A鄰-去甲文拉法辛游離堿的制備十二烷硫醇(122g)、文拉法辛(111g)以及甲醇鈉的甲醇溶液(30％，90g)和PEG 400加熱到190℃。蒸餾除去甲醇，并在190℃下攪拌溶液2小時(shí)。然后，降低溫度，加入2-丙醇(450g)并用HCl水溶液將pH調(diào)節(jié)至9.5。通過真空過濾收集沉淀物，所得濾餅用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗滌。在真空中干燥濕的鄰-去甲文拉法辛。
產(chǎn)率87g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
實(shí)施例B鄰-去甲文拉法辛游離堿的制備文拉法辛(5.6g)和苯硫酚鈉鹽(6.9g)中加入PEG 400(25g)。反應(yīng)混合物加熱到160℃持續(xù)5小時(shí)。然后降低溫度，并加入水(60g)。使用H3PO4將pH調(diào)節(jié)到3.5。通過使用庚烷(25g)萃取除去有機(jī)副產(chǎn)物。使用氨水將水性層的pH調(diào)節(jié)至9.5。通過真空抽濾收集沉淀，并倒入水中(100g)再次形成漿液，并在真空中干燥。
產(chǎn)率1g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
實(shí)施例C鄰-去甲文拉法辛游離堿的制備將十二烷硫醇(69g)、文拉法辛(55g)以及乙醇鈉的乙醇性溶液(21％，82g)置于高壓容器內(nèi)。升溫至150℃，并攪拌所得混合物2天。然后降低溫度并過濾溶液。用鹽酸溶液將濾液的pH調(diào)節(jié)至9.5。通過真空抽濾收集結(jié)晶。用乙醇洗滌餅狀結(jié)晶并在真空下干燥。
產(chǎn)率42g1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)8＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex)。
實(shí)施例D鄰-去甲文拉法辛游離堿的制備一個(gè)12L規(guī)格的多頸燒瓶，(每個(gè)接口分別)連接一個(gè)機(jī)械攪拌器、一個(gè)溫度表、一個(gè)1L規(guī)格的壓力均衡滴液漏斗以及一個(gè)卡氏蒸餾頭，卡氏蒸餾頭連接著一個(gè)向下傾斜的冷凝管，冷凝管(另一頭)連接著一個(gè)5L規(guī)格的真空接收器(vacuum take-off)，多頸燒瓶置于一個(gè)加熱套中。整個(gè)系統(tǒng)用氮?dú)鈨艋?，并保留其中的氮?dú)?。在蒸餾燒瓶中加入4.00L(4.00摩爾，5.55摩爾過量)的1M L-selectride。滴液漏斗中在保留氮?dú)獾那闆r下加入200.00g(0.720mol)文拉法辛堿溶于0.6936kg(800mL)無水1，2-二甲氧基乙烷的溶液。將文拉法辛堿的溶液加入到攪拌后的L-selectride溶液中15分鐘，同時(shí)使用洗滌劑1，2-二甲氧基乙烷(2×400mL、2×0.3468kg)。通過一根分散管將氫氣通入水中冒泡。在通入氫氣時(shí)溫度沒有發(fā)生顯著的改變。
將滴液漏斗替換成相似的4L規(guī)格的漏斗，其中加入了2.4276kg(2800mL)的無水1，2-二甲氧基乙烷。系統(tǒng)再次6用氮?dú)鈨艋⒈Ａ舻獨(dú)?。在常壓下加熱溶液并蒸餾脂質(zhì)液體水平線到達(dá)4L的刻度并且反應(yīng)燒瓶的溫度為84-85℃。在蒸餾的同時(shí)，以使液體水平線保持在4.00L的速度滴加入2.4276kg(2800mL)的1，2-二甲氧基乙烷直至反應(yīng)燒瓶的溫度到達(dá)93-94℃?？梢杂^察到有晶體析出。棄去鎦出物。
攪拌后的晶體漿液冷卻至90℃，停止攪拌，拆除滴液漏斗和蒸餾設(shè)備。然后將燒瓶連接上回流冷凝器(配備氮?dú)馊肟?。系統(tǒng)用氮?dú)鈨艋⒈Ａ舻獨(dú)?。在氮?dú)鈼l件下并且回流條件下攪拌漿液約19小時(shí)?；亓鳡顟B(tài)的漿液的最初溫度為94-96℃，最終溫度為97℃。出現(xiàn)大量的結(jié)晶時(shí)，將漿液冷卻至室溫。
20L規(guī)格的Duran燒瓶中裝有12L的蒸餾水，并用氮?dú)獯祪粢匀コ鯕夂投趸?。如有需要可反?fù)進(jìn)行氮?dú)獯祪?。下文中將這種水稱為“氮?dú)鈨艋麴s水”。
拆除加熱套代之以冰/水浴用以將反應(yīng)混合物的溫度降至接近室溫。燒瓶裝上一個(gè)1000mL規(guī)格的壓力均衡滴液漏斗。使用冰/水浴將攪拌后的反應(yīng)混合物冷卻至15-20℃的室溫。在保留氮?dú)獾耐瑫r(shí)，通過滴加入另外的0.296kg(296mL)的氮?dú)鈨艋麴s水以終止反應(yīng)。加水過程需要進(jìn)行控制意識(shí)溫度一直低于25℃。由于放熱的結(jié)果，溫度將升至15-24℃。在環(huán)境溫度下攪拌混合物達(dá)1小時(shí)。在此過程中，最初形成的是一種凝膠狀的沉淀，后來則轉(zhuǎn)化成一種晶狀沉淀。當(dāng)反應(yīng)混合物置于氮?dú)猸h(huán)境中時(shí)，給燒瓶裝上卡氏蒸餾頭、向下傾斜的去真空的冷凝器、以及冷凍在冰/水浴中的5L規(guī)格的接收燒瓶。攪拌后的反應(yīng)混合在泵真空(109-134mmHg)中蒸餾，在25-38℃的蒸餾燒瓶中下降至2.80L的刻度。棄去餾出物。加入3.00kg(3000mL)的氮?dú)鈨艋麴s水。
攪拌后的混合物在真空泵(113-187mmHg)條件下蒸餾，在25-38℃的蒸餾燒瓶中下降至2.80L的刻度以形成一種兩相混合物。按照下述廢物處置步驟棄去餾出物(餾出物A)。溫的兩相混合物(35-40℃)轉(zhuǎn)移至一個(gè)4L規(guī)格的分液漏斗，使用600mL的氮?dú)鈨艋恼麴s水和0.5296kg(600mL)的甲苯?jīng)_洗?；旌蟽上?，之后進(jìn)行分離。棄去界面上的少量的固體。水相用甲苯(2×0.5196kg，2×600mL)和庚烷(0.5472kg，800mL)連續(xù)的萃取。按照下述廢物處置步驟棄去有機(jī)相(提取物A)。向水性層中加入足量的氮?dú)鈨艋恼麴s水以使體積到達(dá)3.60L。
將一個(gè)12L的多頸燒瓶裝上一個(gè)機(jī)械攪拌器、一根溫度表以及一個(gè)具有氮?dú)馊肟诘睦淠?。燒瓶用氮?dú)馇逑春笤跓恐斜Ａ暨@些氮?dú)狻?br> 將3.60L的水性層轉(zhuǎn)移到空的12L規(guī)格的燒瓶中。使用冰/水浴將攪拌后的溶液在氮?dú)庀吕鋮s至10-15℃。在將溫度用冰/水浴保持在10-15℃的同時(shí)，將410mL的12N鹽酸從1000mL壓力均衡滴液漏斗中滴加入攪拌后的溶液中，直至pH到達(dá)3.5±0.2。有少量沉淀形成。
所得混懸液通過在19cm布氏漏斗中的聚丙烯織物上的Celite片過濾到裝配有一個(gè)機(jī)械攪拌器、一根溫度表、一個(gè)具有氮?dú)馊肟诘睦淠饕约耙粋€(gè)1000mL規(guī)格的壓力均衡滴液漏斗的5L的多頸燒瓶。過濾墊片用300mL的氮?dú)鈨艋恼麴s水沖洗。
拆除過濾漏斗。該系統(tǒng)用氮?dú)鉀_洗一遍，并再次保持在氮?dú)猸h(huán)境之中。76mL的10N氫氧化鈉從滴液漏斗中加入到攪拌后的溶液之中直至pH到達(dá)9.6±0.2。將所得的晶體的漿液冷卻至5-10℃，并將所得晶體漿液保持在0-5℃達(dá)約1小時(shí)。
在19cm布氏漏斗的聚丙烯織物上收集固體。餅狀濾物用3×200mL的氮?dú)鈨艋恼麴s水洗滌。棄去濾液。
給12L多頸燒瓶裝配上機(jī)械攪拌器、溫度表帶有氮?dú)馊肟诘睦淠?。燒瓶用氮?dú)鉀_洗并將氮?dú)獗３衷跓恐?。燒瓶中裝上3000mL的氮?dú)鈨艋恼麴s水，并用冰/水浴冷卻到15-20℃。將在聚丙烯織物上收集得到的固體加入到燒瓶中攪拌后的水中，并在15-20℃下攪拌直至獲得勻滑的混懸液(約30分鐘)。
固體在19cm布氏漏斗中的聚丙烯織物上收集，使用600mL的氮?dú)鈨艋恼麴s水使之完全轉(zhuǎn)移。餅狀濾物用水(3×300mL)洗滌并過濾。在濾器的的頂端用橡膠乳形成壩裝屏障，并用抽濾器對(duì)濾器燒瓶抽濾約5小時(shí)。在油性真空泵環(huán)境下以及80℃下的真空爐中干燥白色固體約18小時(shí)。如有需要可粉碎固體進(jìn)行反復(fù)干燥至恒重。產(chǎn)率為90.7％(172.3g)(HPLC分析強(qiáng)度或純度(w/w)98.8％，雜質(zhì)(不包括無機(jī)物)(w/w)0.046％，灰燼(無機(jī)物)(w/w)0.14％)。
廢物處置需要棄去的廢物中含有副產(chǎn)物，諸如三(1-甲基-丙基)-硼烷和三(1-甲基丙基)-環(huán)硼氧烷。給22L或50L規(guī)格的多頸燒瓶裝配上一個(gè)機(jī)械攪拌器、一個(gè)溫度表以及帶有氮?dú)馊肟诘睦淠?。使用Firestone瓣膜使氮?dú)獯祪魺?，并在燒瓶中保留氮?dú)狻?br> 餾出物A和提取物A在燒瓶中結(jié)合，在氮?dú)鈼l件下獲得兩相混合物(4.00L，帶有400mL的水性底相)。啟動(dòng)攪拌器，并加入600mL的10N氫氧化鈉和600mL的水。按比例加入溶于12L水的高硼酸鈉四水合物的漿液(1.848kg，12.01摩爾，～3當(dāng)量/摩爾的三(1-甲基丙基)硼烷)，同時(shí)用冰/水冷卻約20分鐘，使溫度保持在28-38℃。待放熱結(jié)束結(jié)束后，在22-23℃的氮?dú)鈼l件下攪拌混合物約18小時(shí)。固體發(fā)生溶解，并保持兩相狀態(tài)。
停止攪拌器，分離各相。下層相用氣相色譜/質(zhì)譜檢驗(yàn)，以確定是否有仍能檢出的任一三(1-甲基丙基)硼烷或三(1-甲基丙基)環(huán)硼氧烷存在。如果能檢出，需加入80g(0.52mol)高硼酸鈉溶于400mL水形成的漿液，并在22-23℃下攪拌約18小時(shí)。一旦在下相中不再檢測(cè)出三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)環(huán)硼氧烷，則用淀粉碘紙片檢查水相的氧化能力(例如，由過氧化物就過量高硼酸鈉所引起的)。
然后分離溶液相。頂部的有機(jī)層于其它的合成中獲得的有機(jī)廢物相結(jié)合并棄去。水性層與其它的合成中獲得的水性廢物相結(jié)合棄去。
實(shí)施例1鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的制備濃縮鄰-去甲文拉法辛(23.9g)、96wt％甲酸(4.79g)和2B乙醇(100mL)的混合物獲得漿狀殘留物。材料重新溶于2B乙醇(100mL)中并蒸發(fā)濃縮獲得固體，該固體在乙醚(200mL)中研磨，隨后過濾并真空干燥(18小時(shí)；50℃；50mmHg)得到27g的產(chǎn)品。此材料從甲醇和丙酮(400mL)的熱溶液(30mL)中重結(jié)晶，在冷卻至室溫后過濾并真空干燥(18小時(shí)；50℃；50mmHg)得到20g(71.2％產(chǎn)率)的產(chǎn)品。
m.p.151C℃。
對(duì)C16H25NO2.CH2O2進(jìn)行分析；計(jì)算得C，65.99；H，8.80；N，4.53；發(fā)現(xiàn)得C，65.34；H，8.69；N，4.46。
1H NMR(Bruker DRX，400MHz)1H(d6-DMSO)多重峰0.926(1H)；多重峰1.108(2H)；多重峰1.348(3H)；多重峰1.42-1.618(4H)；單峰2.388(6H)；雙-雙峰2.83δ(1H)；雙-雙峰2.89δ(1H)；雙-雙峰3.31δ(1H)；雙峰6.69δ(2H)；雙峰7.04δ(2H)；單峰8.34δ(1H)；寬單峰8.40-8.80δ(3H)。
實(shí)施例2鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的制備在將溫度保持在62-64℃范圍的條件下，向攪拌后的鄰-去甲文拉法辛(13.17g，0.050摩爾)在62-65℃的氮?dú)猸h(huán)境下溶于四氫呋喃(300mL)的溶液中滴加入96wt％甲酸(2.20mL，d＝1.22，0.056摩爾，過量1.2摩爾)溶于四氫呋喃(30mL)的溶液達(dá)2分鐘。溶液通過Celite助濾劑的墊片(預(yù)先用四氫呋喃洗滌)過濾，并將濾墊用熱(60-65℃)的四氫呋喃(2×20mL)洗滌。在氮?dú)鈼l件下將濾液和洗出液(溫度～35℃)加熱到50℃并使之冷卻。在48℃，攪拌后的溶液用鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽晶種接種。緊接著立刻發(fā)生結(jié)晶化。當(dāng)晶體漿液冷卻至22℃，將其冰凍至-5℃至-10℃。在濾器上收集結(jié)晶，并用冰凍的(-5至-10℃)四氫呋喃(2×30mL)洗滌。在室溫下并在真空泵環(huán)境中，將其在真空爐中干燥23小時(shí)后，獲得產(chǎn)物鄰-去甲-文拉法辛甲酸鹽，稱重13.79g(89％產(chǎn)率)，其mp＝149-150℃。由DSC定性(在151.5℃有急劇的吸熱轉(zhuǎn)變)。
實(shí)施例3鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的制備向攪拌后的鄰-去甲文拉法辛(39.51g，0.150摩爾)在55-60℃的氮?dú)猸h(huán)境下溶于丙酮(1500mL)得到的溶液中滴加入96wt％甲酸(13.5mL，d＝1.22，過量2.29摩爾)溶于丙酮(150mL)的溶液超過10分鐘。攪拌后的混合物在繼續(xù)在55-60℃保持5分鐘以使溶解完全。溫的溶液通過Celite助濾劑的墊片(預(yù)先用丙酮洗滌)過濾，并將濾墊用熱的丙酮(150mL)洗滌。濾液和洗出液(溫度～35℃)在氮?dú)鈼l件下加熱到45℃并用鄰-去甲-文拉法辛甲酸鹽晶種接種。將攪拌后的溶液冷卻。在1小時(shí)后(當(dāng)溫度降至30℃)發(fā)生結(jié)晶并且是大量的結(jié)晶。27℃的結(jié)晶漿液冰凍至-10℃超過半小時(shí)，并保持在-5至-10℃達(dá)15分鐘。然后在濾器上收集結(jié)晶并用冰凍的(-5至-10℃)丙酮(2×100mL)洗滌。在室溫下真空泵條件下真空干燥24小時(shí)后，產(chǎn)物鄰-去甲-文拉法辛甲酸鹽稱重38.5g(83％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)為mp＝148℃-149.5℃。由DSC定性(在152.4℃有急劇的吸熱轉(zhuǎn)變)。
實(shí)施例4鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的制備向機(jī)械攪拌后的鄰-去甲文拉法辛(100.0g，0.380摩爾)在70-75℃的氮?dú)猸h(huán)境下置于2-丙醇(500mL)的混懸液中，滴加入96％甲酸(20mL，d＝1.22，23.42g，0.509摩爾，過量1.34摩爾)溶液達(dá)45分鐘。將所得渾濁的溶液在70-75℃下繼續(xù)保持10分鐘，然后通過Celite助濾劑的墊子(20g，預(yù)先用熱2-丙醇洗滌)過濾。過濾墊用熱(70-75℃)的2-丙醇(2×81mL)洗滌。在氮?dú)鈼l件下使用緩慢的機(jī)械攪拌，將濾液和洗出液(溫度44-45℃)加熱到50℃。溶液用鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽晶種結(jié)晶，并使之冷卻。在45℃下進(jìn)一步的晶種結(jié)晶后，將溶液冷卻至40-41℃，在此溫度點(diǎn)上溶液變得渾濁。攪拌后的渾濁的溶液在40-42℃下保持25分鐘，然后快速冷卻(使用冷水)至35℃。然后在34-35℃下保持1.5小時(shí)。在隨后的時(shí)間內(nèi)發(fā)生大量的結(jié)晶。攪拌后的晶體的稠漿液冷卻至25℃超過50分鐘然后冷卻至7℃(使用冰)超過1小時(shí)40分鐘。漿液在10分鐘內(nèi)冰凍至-10℃并在此溫度下保持30分鐘。在濾器上收集結(jié)晶并用冰凍的(-5至-10℃)丙酮(3×200mL)洗滌。在氮蒸氣條件下，在80mmHg的46-47℃真空爐中干燥47小時(shí)后，產(chǎn)物，鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的稱重為101.59g(86％產(chǎn)率)，其熔點(diǎn)為mp＝146.5-148℃。由DSC定性(在152.4℃有急劇的吸熱轉(zhuǎn)變)。
實(shí)施例5鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的制備向機(jī)械攪拌后的鄰-去甲文拉法辛(200.0g，0.759摩爾)在70-75℃的氮?dú)猸h(huán)境下置于2-丙醇(1000mL)的混懸液中，滴加入96％甲酸(40mL，d＝1.22，46.85g，1.018摩爾，過量1.34摩爾)溶液達(dá)1小時(shí)。所得的渾濁溶液進(jìn)一步的在70-75℃下保存10分鐘，然后通過Celite助濾劑過濾(40g，用熱2-丙醇預(yù)先洗滌)。濾墊用熱(70-80℃)2-丙醇(2×162mL)洗滌。濾液和洗出液(溫度為48-49℃)在氮?dú)鈼l件下緩慢的攪拌，并冷卻至45℃。溶液用鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽晶種接種結(jié)晶，并以每4分鐘冷卻1℃的速度冷卻。溶液在40.5℃變得渾濁。攪拌后的渾濁溶液冷卻至34-35℃，然后在此溫度下保持1.5小時(shí)。大多數(shù)產(chǎn)物已經(jīng)在此時(shí)段內(nèi)結(jié)晶出來。結(jié)晶的攪拌后的漿液冷卻至25℃超過1小時(shí)，并在冰浴中冷卻超過1小時(shí)，溫度降至5-10℃。漿液再冰凍至-10℃達(dá)40分鐘，并在此溫度下保持30分鐘。在濾器上收集結(jié)晶，并用冰凍的(0至-10℃)丙酮洗滌(3×400mL)。在80mmHg條件下并在氮?dú)饬鳝h(huán)境中進(jìn)行真空爐中干燥36小時(shí)，(在13個(gè)小時(shí)后快速的壓碎)，得到203.1g(86％產(chǎn)率)的產(chǎn)物，鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。產(chǎn)物的熔點(diǎn)為mp＝145-147℃，熾灼殘?jiān)鼮?.1％(以硫酸鹽灰燼計(jì))。由DSC進(jìn)行定性(在151.8℃有急劇的吸熱轉(zhuǎn)變)。
以下操作用于分析實(shí)施例1-5的產(chǎn)物。
差示掃描熱量法(DSC)DSC分析在TA設(shè)備差示掃描量熱器2920上進(jìn)行。將約10mg的樣品置于DSC平板上，精確記錄重量。密封平板。在氮?dú)鈼l件下10℃/分比率加入每一樣品從30℃直至最終溫度為250℃。銦和鉛金屬作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例1的DSC的結(jié)果示于圖1中。掃描顯示在152和232℃有兩處相對(duì)急劇的吸熱轉(zhuǎn)變，在224℃有一小的吸熱轉(zhuǎn)變，在186℃處有一小且寬的吸熱轉(zhuǎn)變。鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽在約152℃有急劇的吸熱轉(zhuǎn)變。
熱重量分析(TGA)
在TA設(shè)備2950熱重量分析器上實(shí)施TGA分析。用草酸鈣標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行每日檢查。約8-20mg的樣品置于平板上并精確稱量，并塞入TG反應(yīng)堆中。在氦氣下以10℃/min的速度加熱樣品直至最終溫度為250℃。在30-150℃時(shí)計(jì)算重量損失。將物料從室溫加熱到250℃，并監(jiān)控其重量變化。75℃至130℃期間可見精確定義的15.2％的損失可，與加速的損失非常相對(duì)應(yīng)(理論上為14.9重量％)。從175℃開始，可以發(fā)現(xiàn)所得物質(zhì)損失完全，并在約250℃結(jié)束重量損失，與分解或升華/沸騰相對(duì)應(yīng)。所得結(jié)果示于圖2中。
X-射線粉末衍射XRPD分析在Philips PW3040-MPD衍射儀上進(jìn)行，使用CuKα射線。儀器裝配了長(zhǎng)線焦點(diǎn)X-射線試管。管電壓和陽(yáng)極電流分別設(shè)定為40kV和40mA。分散和散射口設(shè)定為自動(dòng)，接收口設(shè)定為0.30mm。使用比例型Xe填充檢測(cè)器檢測(cè)散射射線。1.2度/min的速度從4.0至40度2θ進(jìn)行θ-2θ的連續(xù)掃描(1s/0.02deg step)。每日分析硅粉末標(biāo)準(zhǔn)以檢查儀器校準(zhǔn)度。X-射線衍射圖示于圖3中，證明了產(chǎn)物的晶體性質(zhì)。
實(shí)施例6硬明膠膠囊劑型

活性成分過篩并與上述賦型劑混合。使用適宜的本領(lǐng)域公知的機(jī)械和方法填充適宜尺寸的硬明膠膠囊。其它的劑量可以通過改變填充重量，并且，如有需要，改變膠囊的尺寸來制備。
實(shí)施例7片劑劑型A

成分過篩并一起混合。使用適宜的本領(lǐng)域公知的機(jī)械和方法壓制片劑。其它的劑量可以通過改變片劑強(qiáng)度以及重量而獲得。
實(shí)施例8片劑劑型B

成分過篩并一起混合。使用適宜的本領(lǐng)域公知的機(jī)械和方法壓制片劑。其它的劑量可以通過改變片劑強(qiáng)度以及重量而獲得。
本發(fā)明并非由此處所描述點(diǎn)特定實(shí)施方式所限制。事實(shí)上，除了此處所描述的，根據(jù)前述說明書和附圖的教導(dǎo)，本發(fā)明的各種不同的變體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是非常顯而易見的。所述的便體仍落于所述的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
在本申請(qǐng)全文中所引用的專利、專利申請(qǐng)、出版物、操作規(guī)程等等，它們的公開內(nèi)容以其整體引入。當(dāng)說明書和參考之間存在矛盾時(shí)，以公開內(nèi)容的語(yǔ)言為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽化合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽是晶體。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，在約152℃處具有吸熱轉(zhuǎn)變。
4.權(quán)利要求3的化合物，在約152和232℃處具有吸熱轉(zhuǎn)變。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，粒徑的尺寸約為1.5至約26μm。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，縱橫比例約為1至約44。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，縱橫比例約為1至約4。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，室溫下在水中的溶解度至少約為425mg/ml。
9.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)中的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽以及藥學(xué)可接受的載體或賦型劑。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，含有一種控釋聚合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，含有約30至約50wt％的ODV甲酸鹽以及約25至約70wt％的控釋聚合物。
12.權(quán)利要求10或11的組合物，其中的控釋聚合物是羥基烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚氧乙烯、烷基纖維素、羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物、或聚乙二醇。
13.權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)的組合物，進(jìn)一步的含有水溶脹型聚合物。
14.權(quán)利要求10至13組合物，含有約20至約50wt％的ODV甲酸鹽、約25至約45wt％的控釋聚合物以及約25至約45wt％的水溶脹型聚合物。
15.權(quán)利要求10至13組合物，含有約20至約35wt％的ODV甲酸鹽、約25至約35wt％的控釋聚合物以及約25至約35wt％的水溶脹型聚合物。
16.權(quán)利要求10至13組合物，含有約23wt％的ODV甲酸鹽、約30wt％的控釋聚合物以及約30wt％的水溶脹型聚合物。
17.權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的組合物，其中的水溶脹型聚合物是聚丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸乙酯聚甲基丙烯酸酯三甲銨、氯化甲基丙烯酸乙酯聚以及丙烯酸酯三甲銨、甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物、卡波普971P、卡波普974P或卡波普71G。
18.權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的組合物，其中的控釋聚合物是羥丙基甲基纖維素。
19.權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)的組合物，其中的水溶脹型聚合物是卡波普71G。
20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的藥物組合物，進(jìn)一步的含有。
21.一種藥物劑型，含有治療有效量的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽以及一種藥學(xué)可接受的載體和賦型劑。
22.權(quán)利要求21的藥物劑型，其中的劑型是緩釋制劑。
23.權(quán)利要求21的藥物劑型，其中的劑型是控釋制劑。
24.權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的劑型是片劑或膠囊。
25.一種治療患有抑郁的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
26.一種治療患有焦慮的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
27.一種治療患有驚恐性疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
28.一種治療患有泛化性焦慮癥的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
29.一種治療患有后外傷性應(yīng)激疾病的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
30.一種治療患有月經(jīng)前焦慮障礙的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
31.一種治療患有選自纖維肌痛、恐高癥、強(qiáng)制性障礙、注意力缺陷疾病，社交焦慮障礙、自閉癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、血管舒縮性面潮紅(vasomotorflushing)、可卡因及酒精成癮、性功能障礙邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合征、失禁、疼痛、雷諾氏綜合征、帕金森氏疾病以及癲癇的病況的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
32.一種增強(qiáng)患者認(rèn)知能力的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
33.一種治療患有疼痛的患者的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
34.權(quán)利要求33的方法，其中的疼痛疾病是胃腸道疼痛。
35.權(quán)利要求34的方法，其中的胃腸道疼痛是過敏性腸綜合征。
36.權(quán)利要求33的方法，其中的疼痛是神經(jīng)性疼痛。
37.一種促進(jìn)吸煙戒斷或減少，或者預(yù)防再次吸煙的方法，包括向由此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
38.一種治療患有選自抑郁、纖維肌痛、焦慮、驚恐性障礙、恐高癥、后外傷性應(yīng)激障礙、經(jīng)前焦慮疾病，注意力缺陷疾病，強(qiáng)制性障礙、社交焦慮障礙、一般焦慮癥、自閉癥、精神分裂癥、肥胖、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、血管舒縮性面潮紅(vasomotor flushing)、可卡因及酒精成癮、性功能障礙邊緣性人格障礙、慢性疲勞綜合征、失禁、疼痛、雷諾氏綜合征、帕金森氏疾病以及癲癇的病況的的患者的方法，包括向由此需要的患者給予與有效量文拉法辛相結(jié)合的有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)要求保護(hù)的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
39.一種制備鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽的方法，其中包括將鄰-去甲文拉法辛與甲酸相反應(yīng)。
40.權(quán)利要求39的方法，其中的反應(yīng)物為化學(xué)量的。
41.權(quán)利要求39的方法，其中使用過量的甲酸。
42.權(quán)利要求41的方法，其中的過量為約1.1至約2.5當(dāng)量。
43.權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的方法，其中的鄰-去甲-文拉法辛存在于溶劑中。
44.權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)的方法，其中的鄰-去甲-文拉法辛溶解于溶劑中。
45.權(quán)利要求44的方法，其中的鄰-去甲-文拉法辛和甲酸的混合物在55至約80℃的溫度下溶于溶劑之中。
46.權(quán)利要求43至45中任一項(xiàng)的方法，其中包括將反應(yīng)混合物以約每3-5分鐘1度的速度冷卻至濁點(diǎn)以下約5至約6℃。
47.權(quán)利要求46的方法，進(jìn)一步的包括在濁點(diǎn)以下5至約6℃溫度下培養(yǎng)混合物超過1小時(shí)。
48.權(quán)利要求45至47中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步的包括將混合物冷卻至約20℃至約25℃。
49.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中的溶劑是乙醇。
50.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中的溶劑是四氫呋喃。
51.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中的溶劑是丙酮。
52.權(quán)利要求43至48中任一項(xiàng)的方法，其中的溶劑是2-丙醇。
53.權(quán)利要求46至48中任一項(xiàng)的方法，其中的濁點(diǎn)約為40℃。
54.根據(jù)權(quán)利要求39-53中任一項(xiàng)的方法制備的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽。
55.根據(jù)權(quán)利要求52中任一項(xiàng)的方法制備的鄰-去甲文拉法辛甲酸鹽，其具有的縱橫比例為約1至約4。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的鄰－去甲文拉法辛的鹽，即鄰－去甲文拉法辛甲酸鹽。還提供了相應(yīng)的藥物組合物、劑型和使用方法。
文檔編號(hào)C07C215/48GK1658861SQ03813549
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者A·F·哈德菲爾德, M·W·溫克利 申請(qǐng)人:惠氏公司