3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮的同位素體及其制備方法
【專利說明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）脈 啶-2, 6-二酮的同位素體及其制備方法 I.發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本文提供3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2, 6-二酮的同 位素體（isotopologues)，包含該同位素體的組合物，該同位素體的制備方法，及其用于治 療或預(yù)防包括，但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的疾病和病癥的方法。 N.【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥的主要特征在于源自特定正常組織的異常細胞的數(shù)量增加，這些異常細胞侵 入鄰近組織，或惡性細胞經(jīng)淋巴或血液蔓延至局部淋巴結(jié)和遠端部位（轉(zhuǎn)移）。臨床資料 和分子生物研宄表明癌癥是一種多步驟過程，其從在一定條件下可能進展為瘤形成的微 小腫瘤前變化開始。腫瘤損傷可以無性系地演變，且特別地在其中腫瘤細胞逃脫宿主免疫 監(jiān)視的條件下發(fā)展為侵入、生長、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力增加。Roitt,I.，Brostoff,J.，and Kale,D.，Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby,St.Louis,Mo.，1993) ?
[0003] 醫(yī)學文獻中詳細描述了眾多種類的癌癥。實例包括肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺 癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產(chǎn)生，以及易感人群（例如， 感染AIDS的人或是過度暴露在陽光中的人）的增長，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，癌癥 治療的選擇是有限的。例如，就血癌（例如，多發(fā)性骨髓瘤）而言，可用的治療選擇較少，特 別是當常規(guī)化療失敗并且骨髓移植不可選擇時。因此，仍非常需要可以用于治療癌癥患者 的新方法和組合物。
[0004] 許多類型的癌癥均與新血管的形成（一種稱為血管生成的過程）有關(guān)。已經(jīng)闡明 了幾種涉及腫瘤誘導血管生成的機制。這些機制中最直接的機制是由腫瘤細胞分泌具有 血管生成性質(zhì)的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性纖維原細胞生長因子（a， b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)以及TNF-a。作為另外一種選擇，腫瘤細胞 可以通過蛋白酶生成以及儲存某些細胞因子（例如，b-FGF)的細胞外基質(zhì)的后續(xù)分解釋放 血管生成肽。血管生成還可通過炎性細胞（特別是巨噬細胞）的募集及其后續(xù)釋放血管生 成細胞因子（例如，TNFa，b-FGF)而被間接誘導。
[0005] 多種其他疾病和病癥還與不希望的血管生成有關(guān)或以不希望的血管生成為特征。 例如，增加或不受調(diào)控的血管生成與多種疾病和醫(yī)學病癥有關(guān)，其包括（但不限于）眼部 新血管疾病、脈絡(luò)膜新血管疾病、視網(wǎng)膜新血管疾病、潮紅（角的新生血管形成）、病毒性 疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、過敏性疾病和自身免疫性疾病。這些疾病和病癥的實例包括 (但不限于）：糖尿病性視網(wǎng)膜?。辉绠a(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變；角膜移植排斥；新生血管性青光眼； 晶狀體后纖維組織形成；關(guān)節(jié)炎；和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
[0006] 因此，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子（包括TNF-a)產(chǎn)生的化合物可用 于治療和預(yù)防多種疾病和病癥。
[0007]目前的癌癥療法可以包括外科手術(shù)、化療、激素療法和/或放射治療以根 除患者中的瘤細胞（參見例如，Stockdale, 1998,Medicine,vol. 3,Rubensteinand Federman，eds.，Chapter12,SectionIV)。最近，癌癥療法也可以包括生物學療法或免疫 療法。所有這些方法都對患者造成顯著不利。例如，外科手術(shù)可能由于患者的健康狀況而 有禁忌或者可能是患者不可接受的。另外，外科手術(shù)可能不會完全除去腫瘤組織。放射療 法僅僅當腫瘤組織顯示出比正常組織更高放射敏感性時才有效。放射療法也可常常引起嚴 重的副作用。激素療法很少以單試劑提供。盡管激素療法可能有效，但其通常用于在其它 治療已除去大部分癌細胞之后預(yù)防或延遲癌癥復(fù)發(fā)。生物療法和免疫療法在數(shù)量上受限， 且可能產(chǎn)生副作用比如皮瘆或腫脹、流行性感冒樣癥狀，包括發(fā)熱、發(fā)冷和疲勞、消化道問 題或過敏性反應(yīng)。
[0008] 關(guān)于化療，可獲得多種化療劑用于治療癌癥。大多數(shù)癌癥化療劑通過抑制DNA合 成直接作用，或者通過抑制脫氧核糖核苷酸三磷酸鹽前體間接起作用，以防止DNA復(fù)制和 相應(yīng)細胞分裂。Gilmanetal.，GoodmanandGilman's:ThePharmacologicalBasisof Therapeutics,TenthEd.(McGrawHill,NewYork)。
[0009] 盡管多種化療劑可用，但化療具有許多缺點。Stockdale,Medicine,vol. 3,Rubens teinandFederman,eds.，ch. 12,sect. 10, 1998。幾乎所有的化療劑都是有毒的，并且化療 引起顯著且常常有害的副作用，包括嚴重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化 療劑的組合，許多腫瘤細胞對化療劑是耐受性的或產(chǎn)生抗性。實際上，對治療方案中使用的 具體化療劑具有耐受性的那些細胞通常被證實對其他藥物具有耐受性，即使那些試劑通過 與特定治療中所用的藥物不同的機制起作用。該現(xiàn)象稱為多向耐藥性（pleiotropicdrug resistance)或多藥耐藥性（multidrugresistancedrug)。因為耐藥性，許多癌癥被證實 為標準化療治療方案所難治的或變成其難治的。
[0010] 與不希望的血管生成有關(guān)或以不希望的血管生成為特征的其他疾病或病癥也難 于治療。然而，某些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已經(jīng)被提出用于治療某些特定疾病 (Tayloretal. ,Nature297:307(1982)；Folkmanetal. ,Science221:719(1983)；and U.S.Pat.Nos. 5, 001，116and4, 994, 443) 〇
[0011] 仍然，對于治療、預(yù)防和控制癌癥及其他疾病和病癥，包括用于對標準療法比如外 科手術(shù)、放射療法、化療和激素療法難治性的疾病，同時減少或避免了與常規(guī)療法有關(guān)的毒 性和/或副作用的安全有效的方法仍有著巨大的需求。
[0012] 某些4-氧代喹唑啉化合物，包括3- (5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基） 哌啶-2, 6-二酮已經(jīng)被報道能夠控制血管生成或抑制某些細胞因子（包括TNF-a)產(chǎn)生， 并且用于治療和預(yù)防多種疾病和病癥。參見美國專利No. 7, 635, 700,將其公開內(nèi)容全文并 入本文作為參考。
[0013] 分子3-(5-氨基-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基）哌啶-2, 6-二酮，其具有 化學結(jié)構(gòu)：
【主權(quán)項】
1. 下式的化合物：
或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體或多晶型物，其中： Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y 6、Y7、Y8、Y9、Y1Q、Y 11、Y12、Y13和 Y 14中至少一個為同位素富集氘的氫， Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y 2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中其他的為非富集的氫原 子。
2. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中一 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
3. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中兩 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
4. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中三 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
5. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中四 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
6. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中五 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
7. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14中六 個為同位素富集氘的氫，Y1、Y2、Y3、Y 4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y 5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y 1Q、Y11、Y12、Y13和 Y 14中 其他的為非富集的氫原子。
8. 權(quán)利要求 1 的化合物，其中 Y \ Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y 7、Y8、Y9、Y1Q、Y11、Y 12、Y13和 Y 14