吡啶衍生物及藥物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型的吡啶衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] L-谷氨酸是主要的興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，在體內(nèi)起著重要的作用。谷氨酸受體主要 存在兩組。第一組是離子通道型受體（iGluRs)，由NMDA型谷氨酸受體、AMPA型谷氨酸受體、 紅藻氨酸型受體這3種亞型構(gòu)成。第二組是代謝調(diào)節(jié)型受體（mGluRs)，是G蛋白偶聯(lián)型受 體（GPCR)。mGluRs目前已知 8 種亞型（mGluRl~mGluR8)。
[0003] 關(guān)于代謝調(diào)節(jié)型受體的8種亞型，根據(jù)基因序列的相同性、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、 和藥理學(xué)的特性分成三組。mGluRl及mGluR5屬于與Gq/11偶聯(lián)的I組，它們通過活化引 發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員。mGluR2 及mGluR3 屬于II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7 及mGluR8 屬于 III組，分別與Gi/o偶聯(lián)，所以它們的受體的活化能減少細(xì)胞內(nèi)的cAMP。
[0004] mGluR5在神經(jīng)系統(tǒng)中在末梢神經(jīng)及中樞神經(jīng)（參照非專利文獻(xiàn)1)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 等中表達(dá)（參照非專利文獻(xiàn)2)，誘導(dǎo)自突觸前末梢的谷氨酸和其他神經(jīng)遞質(zhì)的放出等，被 認(rèn)為調(diào)節(jié)促進(jìn)興奮性突觸傳導(dǎo)的方向（參照非專利文獻(xiàn)3)。因此，認(rèn)為mGluR5抑制劑能起 到降低末梢神經(jīng)、中樞神經(jīng)的興奮的作用。與末梢神經(jīng)、中樞神經(jīng)的興奮、及谷氨酸神經(jīng)傳 導(dǎo)相關(guān)的病態(tài)和疾病存在很多，因此認(rèn)為mGluR5抑制劑能成為這些疾病的治療劑。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn)1:日本專利公開2012-131829
[0008] 非專利文獻(xiàn)
[0009] 非專利文獻(xiàn)1 :《日本神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)（NeuroscienceResearch)》，28, 49頁-57 頁，1997年
[0010] 非專利文獻(xiàn)2 :《細(xì)胞（Cell)》，146, 785頁-798頁，2011年
[0011] 非專利文獻(xiàn)3 :《神經(jīng)科學(xué)通訊（NeuroscienceLetters)》，361，220頁-224 頁，2004年
[0012] 非專利文獻(xiàn)4 :《神經(jīng)藥理學(xué)（Neuropharmacology)》，40, 10頁-19頁，2001年
[0013] 非專利文獻(xiàn) 5:ExpertOpin.Ther.Targets, 6 (3)，349 頁-361 頁，2002 年
[0014] 非專利文獻(xiàn)6 :《精神病藥物學(xué)（Psychopharmacology)》，179, 207頁-217頁，2005 年
[0015] 非專利文獻(xiàn)7 :《藥祀研宄最新進(jìn)展-CNS及神經(jīng)障礙（CurrentDrug Targets-CNS&NeurologicalDisorders)》，1，283 頁-296 頁，2002 年
[0016]非專利文獻(xiàn) 8:ExpertOpinInvestigDrugs.，19 (4)，555 頁-561 頁，2010 年
[0017] 非專利文獻(xiàn)9 :《分子疼痛（MolecularPain)》，8:20, 2012年
[0018] 非專利文獻(xiàn)10 :《生理學(xué)雜志（J.Physiol.)》，589 (23)，5833頁-5843頁，2011年
[0019] 非專利文獻(xiàn)11 :《藥物學(xué)評(píng)論（Pharmacol.Rev.)》，63, 35頁-58頁，2011年
[0020] 非專利文獻(xiàn)12 :《神經(jīng)科學(xué)通訊》，450, 12頁-17頁，2009年
[0021]非專利文獻(xiàn)13 :《神經(jīng)傳遞雜志（J.NeuralTransm.)》，118, 1703頁-1716 頁，2011年
[0022] 非專利文獻(xiàn)14 :《精神病藥物學(xué)》，44, 562頁-572頁，2003年
[0023] 非專利文獻(xiàn)15 :《神經(jīng)傳遞雜志》，115, 1609頁-1619頁，2008年
[0024]非專利文獻(xiàn) 16:《PLoS生物學(xué)（PLoSBiol.)》，5 (3)，e52, 2007 年 3 月
[0025]非專利文獻(xiàn)17 :《生理學(xué)雜志》，586 (6)，1503頁-1508頁，2008年
[0026] 非專利文獻(xiàn)18 :《CNS神經(jīng)障礙藥革巴（CNSNeurolDisordDrug Targets.)》，8 (6)，475 頁-491 頁，2009 年
[0027]非專利文獻(xiàn) 19 :《腦研宄（BrainRes.)》，1019 (1-2)，246 頁-254 頁，2004 年
[0028] 非專利文獻(xiàn)20 :《神經(jīng)科學(xué)通訊》，420, 155頁-159頁，2007年
[0029] 非專利文獻(xiàn)21 :《神經(jīng)精神藥理學(xué)（Neuropsychopharmacology)》，29, 921頁-928 頁，2004年
[0030] 非專利文獻(xiàn)22 :《精神病藥物學(xué)》，225, 151頁-159頁，2013年
[0031] 非專利文獻(xiàn)23 :《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志（JPharmacolExpTher.)》，313, 395 頁-402頁，2005年
[0032] 非專利文獻(xiàn)24 :《生物化學(xué)（Biochimie)》，94 (11)，2366頁-2375頁，2012年
[0033] 非專利文獻(xiàn)25 :《英國國際泌尿?qū)W雜志（BJUINTERNATIONAL)》，102, 890頁-898 頁，2008年
[0034] 非專利文獻(xiàn)26 :L.W.CROCK、其他6名，《MGluR5對(duì)完全表達(dá)炎癥性及非炎 癥性膀I光疼痛是必要的》（MGluR5isnecessaryforthefullexpressionofboth inflammatoryandnon-inflammatorybladderpain)[在線]、2011 年 11 月 13 日、 Neuroscience2011、ProgramNo./PosterNo. : 180. 08/0021、[2013 年 8 月 21 日檢索]、 互聯(lián)網(wǎng)、〈URL:http://www.abstractsonline.com/Plan/ViewAbstract.aspx?mID= 2773&sKey=e4f6098c-83a5-4f51-9d69-2ec8dd0c4e29&cKey= 389c9d2c-777b-4237-a07 9-925c7e9ed77d&mKey= 8334be29-8911-4991-8c31-32b32dd5e6c8>

【發(fā)明內(nèi)容】

[0035] 發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0036] 本發(fā)明的主要目的在于提供新型的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽。此外，本發(fā) 明的主要目的還在于提供含有該吡啶衍生物或藥學(xué)上允許的鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合 物。
[0037] 解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0038] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)后述的新型的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽具有優(yōu)異的mGluR5 抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
[0039]本發(fā)明如下所述。
[0040] (A)以下述通式[1]表示的吡啶衍生物（以下稱為"本發(fā)明化合物"）或其藥學(xué)上 允許的鹽，
[0041][化1]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.以下述通式[1]表示的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，
式中，R1表示苯基、苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、或雜芳基；R1涉及的雜芳基通過環(huán) 上的碳原子結(jié)合；R1涉及的苯基、苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯基、雜芳基在能被取代的任 意位置可以被選自下述的相同或不同的1個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代：（i)鹵素、（ii)氰基、（iii) 羥基、（iv)硝基、（V)烷氧基、（vi)環(huán)烷基、（vii)烷基橫酸醋、（viii)烷基、（ix)輕烷基、 (X)烷氧基烷基、（xi) -鹵代烷基、（xii)二鹵代烷基、（xiii)三鹵代烷基、（xiv)在能被取 代的任意位置可以被選自烷基、氣基烷基、烷氧基幾基氣基烷基、單烷基氣基烷基、^烷基 氨基烷基和烷基磺酰基的相同或不同的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基、（XV)在能被取代的任 意位置可以被1個(gè)或2個(gè)氧代基取代的飽和環(huán)狀氨基、（xvi)烷基羰基、（xvii)烷氧基羰 基、（xviii)羥基幾基、（xix)在能被取代的任意位置可以被選自烷基、環(huán)烷基和（環(huán)烷基） 烷基的相同或不同的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)取代的氨基甲?；?、以及（XX)以下述通式[2]表示的 基團(tuán)：
式中，R5表示氫、烷基、或烷基羰基；p、q相同或不同，且表示1或2 ; 此外，R1涉及的雜芳基中，包含氮原子作為成環(huán)原子的雜芳基的氮原子可以與氧原子 配位； R2表示苯基或雜芳基，通過環(huán)上的碳原子結(jié)合；R 2涉及的苯基、雜芳基在能被取代的任 意位置可以被選自氛基、鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、氣基甲醜基、鏈條基、烷基、輕烷基、烷氧基 烷基、一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、氨基、單烷基氨基、和二烷基氨基的相同或不 同的1個(gè)或3個(gè)基團(tuán)取代；此外，R 2涉及的雜芳基中，包含氮原子作為成環(huán)原子的雜芳基的 氮原子可以與氧原子配位； 1?3!1表不氣，R 313表不氣、烷基、羥基、鹵素、烷氧基、或烷基幾基氧基；或者，R 33和R 313和相 鄰的碳原子一起表示以下述通式[3]或[4]表示的基團(tuán)：
式中，R6a、R6b相同或不同，且表示氫或烷基； R4a、R4b相同或不同，且表示氫、或烷基； η表示1~3的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，R 1是苯基或雜 芳基。
3. 如權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，R1是苯基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
4. 如權(quán)利要求1所述的吡啶衍生物或其藥學(xué)上允許的鹽，其特征在于，R1是可以被選 自烷基、鹵素、氰基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基和烷基磺酸酯的1個(gè)或2