專利名稱：吡啶類化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類具有C-Met和/或ALK抑制活性的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預防或治療與生物體內(nèi)的肝細胞生長因子受體(HGFR)和/或間變型淋巴瘤激酶(ALK)相關(guān)的細胞異常増殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進等相關(guān)的疾病，以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物，尤其是用于治療或預防腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
肝細胞生長因子(hepatocytegrowth factor, HGF)又稱分散因子(scatterfactor, SF)，是酪氨酸激酶受體家族c-Met的內(nèi)源性配體。原癌基因Met與HGF/SF在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌等多種腫瘤中共表達。Met的過表達、HGF/SF的上調(diào)與這些腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)密切相關(guān)，已有的研究表明，Met極有可能成為診斷腫瘤轉(zhuǎn)移和評價預后反應(yīng)的重要指標。進ー步分子機理研究表明，HGF/SF能夠誘導β_連環(huán)蛋白(β-catenin)的酪氨酸磷酸化，破壞腫瘤細胞間的粘附，從而促進細胞運動。HGF/SF還可以誘導尿激酶及其受體的表達，從而激活蛋白磷信號途徑，引起胞外基質(zhì)的降解。蛋白酶降解胞外基質(zhì)，破壞細胞間的粘附，提聞細胞運動性是抵抗腫瘤細胞侵襲的關(guān)鍵。另外，Met的GOF(Gain-Of-Function)點突變與腎癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。c-Met是由原癌基因Met編碼的蛋白，是由170KD的糖基化前體蛋白進ー步糖基化修飾成熟裂解產(chǎn)生的50KD的α鏈和140KD的β鏈通過ニ硫鍵連接而成的異ニ聚體跨膜受體。c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達且和預后緊密相關(guān)，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巣癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等。c-Met通過 與其配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內(nèi)段的酪氨酸激酶，誘導細胞増殖、侵襲、遷移，抑制細胞凋亡，促進血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。不同于其他激酶，C-Met可以與細胞表面其他腫瘤相關(guān)分子相互作用，例如整合素家族、死亡相關(guān)受體、其他受體酪氨酸激酶等，從而交聯(lián)激活放大腫瘤相關(guān)效應(yīng)，極大地促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，其中c-Met起到了樞紐的作用，抑制它就可以抑制多個腫瘤靶點發(fā)揮的效應(yīng)。尤其值得注意的是，EGFR-TKIs(Epidermal grovth factor receptor-TyrosineKinase Inhibitors)獲得性耐藥正是由于 Met 基因激活 ERBB3 (v-erb_b2erythroblasticleukemia viral oncogene homo log 3, v-erb_b2鳥類血紅細胞白血病病韋致癌基因同源體3)信號傳導通路而引起的。同時進行的體外試驗顯示，當阻斷c-Met信號后，易瑞沙(Iressa)可以恢復療效。因此，c_Met抑制劑與EGFR抑制劑的聯(lián)合用藥，能夠延緩EGFR-TKIs獲得性耐藥的產(chǎn)生，延長其臨床使用壽命，具有重要的臨床意義。目前，阻斷HGF-c-Met的信號轉(zhuǎn)導是抗腫瘤治療的策略之一。選擇性阻斷該通路不僅能夠抑制腫瘤生長，還能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前主要通過3種策略進行針對HGF-c-Met信號通路的靶向c-Met抑制劑研究HGF與c-Met的生物拮抗劑、抑制RTK催化活性的小分子抑制劑以及針對HGF與c-Met的特異性抗體。其中絕大部分處于臨床前研究，只有少數(shù)進入I、II期臨床研究階段，而抗體藥物往往比較昂貴，給該類藥物的研發(fā)提供了廣闊的空間。因此，c-Met激酶是ー個富有前景的抗腫瘤藥物研究的靶標。盡管目前針對這ー信號通路發(fā)展的抑制劑較多，但結(jié)構(gòu)還十分有限。
權(quán)利要求
1.如下通式I所示的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物
2.如權(quán)利要求I所述的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中， R3各自獨立地選自氫，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、鹵素、羥基或氰基取代的苯基、哌嗪-I-基、用C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的哌嗪-I-基； R4各自獨立地選自氫，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，用C1-C4烷基、硝基、鹵素、羥基、氰基取代的苯基；或者 R3與R4與其相連的氮原子一起形成選自下列基團中的一個基團吡咯-I-基、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基、用C1-C6烷基取代的六氫吡咯并[3，4-c]吡咯_1_基、氮丙唳_1_基、氣(雜)環(huán)丁燒_1_基、卩比略燒_1_基、喊唳燒_1_基、喊唳_1_基、用C1-C6燒基、C1-C6烷氧基或氨基取代的哌啶-I-基、嗎啉-4-基、用C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的嗎啉-4-基、哌嗪-I-基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、用齒素、乙烯基、羥基或氨基取代的C1-C6烷基羰基、氨基、苯基、用C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素或硝基取代的苯基、C1-C6烷基羰基和芐氧基取代的哌嗪-I-基；R5各自獨立地選自氫，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、鹵素、羥基、氰基取代的苯基； R6各自獨立地選自氫，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基和用C1-C4烷基、硝基、鹵素、羥基、氰1基取代的苯基。
3.如權(quán)利要求I所述的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中， R3各自獨立地選自氫，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羥基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-嗎啉苯基，2、3或4-四氫吡咯苯基、哌嗪_1_基和4-甲基哌嗪-I-基； R4各自獨立地選自氫，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羥基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-嗎啉苯基，2、3或4-四氫吡咯苯基；或者 R3與R4與其相連的氮原子一起形成選自下列基團中的一個基團吡咯-I-基、順式-2-甲基六氫卩比咯并[3,4_c]卩比咯-I-基、I-氮丙唳基、I-氮(雜)環(huán)丁燒基、1_卩比咯烷基、I-哌啶烷基、4-甲氧基哌啶-I-基、4-乙氧基哌啶-I-基、4-丙氧基哌啶-I-基、4-氨基哌啶-I-基、嗎啉-4-基、順式2，6 二甲基嗎啉-4-基、4-甲基哌嗪-I-基、4-乙基哌嗪-I-基、4-丙基哌嗪-I-基、4-羥乙基哌嗪-I-基、4-甲氧乙基哌嗪-I-基、4-三氟乙?；哙?I-基、4-丙烯酰基哌嗪-I-基、4-(2’ -羥基乙酰基)哌嗪-I-基、4-(2’ -氨基乙?；?哌嗪-I-基、4-苯基哌嗪-I-基、4-芐基哌嗪-I-基、4-(4’ -甲氧基苯基)-哌嗪-I-基、4-(4’ -甲基苯基)-哌嗪-I-基、4-(4’ -氯苯基)_哌嗪-I-基、4-(4’ -硝基苯基)-哌嗪-I-基、4- (3’ -硝基苯基)-哌嗪-I-基、4-乙酰-哌嗪-I-基、4-叔丁氧羰基-哌嗪-I-基和4-芐氧羰基-哌嗪-I-基；最優(yōu)選選自吡咯-I-基、順式-2-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基和嗎啉-4-基； R5各自獨立地選自氫，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羥基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-嗎啉苯基和2、3或4-四氫吡咯苯基； R6各自獨立地選自氫，甲基，三氟甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，2、3或4-甲基苯基，2、3或4-甲氧基苯基，2、3或4-硝基苯基，2、3或4-乙氧基苯基，3或4-叔丁基苯基，2、3或4-氯苯基，2、3或4-溴苯基，2、3或4-氟苯基，2、3或4-三氟甲基苯基，2、3或4-羥基苯基，2、3或4-氰基苯基，2、3或4-氨基苯基，2、3或4-哌嗪苯基，2、3或4-嗎啉苯基，2、3或4-四氫吡咯苯基。
4.如權(quán)利要求I所述的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中，R3各自獨立地選自氫，甲基，乙基和4-甲基哌嗪-I-基； R4各自獨立地選自氫，甲基和乙基；或者 R3與R4與其相連的氮原子一起形成選自下列基團中的一個基團吡咯-I-基、順式-2-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-I-基和嗎啉-4-基； R5各自獨立地選自氫、甲基、乙基和叔丁基； R6各自獨立地選自氫、甲基和乙基。
5.如權(quán)利要求I所述的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述通式(I)的化合物為由以下通式之一表示的吡啶類化合物
6.如權(quán)利要求I所述的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中，所述通式(I)的化合物為選自下列化合物中的一種化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學上 可接受的溶劑合物作為c-Met和/或ALK抑制劑的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的的吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或其藥學 上可接受的溶劑合物在制備用于預防或治療與生物體內(nèi)的HGFR和/或ALK相關(guān)的細胞異 常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進相關(guān)的疾病以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用，尤其是在制備用于治療或預防腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的吡啶 類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物或者其混合物中的一種或多種 作為活性成分，和任選的藥學上可接受的載體、佐劑或輔料。
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的吡 啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物或者其混合物中的一種或多 種和一種或多種EGFR抑制劑作為活性成分，和任選的藥學上可接受的載體、佐劑或輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類如下面通式所示的具有c-Met和/或ALK抑制活性的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預防或治療與生物體內(nèi)的肝細胞生長因子受體(HGFR)和/或間變型淋巴瘤激酶(ALK)相關(guān)的細胞異常增殖、形態(tài)變化以及運動功能亢進等相關(guān)的疾病，以及與血管新生或癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的疾病的藥物，尤其是用于治療或預防腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/04GK102850328SQ20111018327
公開日2013年1月2日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月1日
發(fā)明者張翱, 耿美玉, 王元相, 艾菁, 彭霞 申請人:中國科學院上海藥物研究所