本發(fā)明涉及新型的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺半甲苯磺酸鹽無定型形式及其制備方法，屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

wo2000/42012a公開了一類ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其結(jié)構(gòu)式如式(i)所示：

wo2000/42012a還公開了該化合物及其鹽，例如對甲苯磺酸鹽，即甲苯磺酸索拉非尼，如結(jié)構(gòu)式(ii)，其可用于抑制raf激酶所介導癌細胞生長。

wo2003/068228a尤其涉及式(ii)化合物在治療vegf信號轉(zhuǎn)導通路介導的疾病(例如腫瘤)的應用，可用于異常血管生成或高滲透性病癥。wo2003/0475979a公開了式(ii)化合物與細胞毒或細胞抑制化合物聯(lián)合用于治療raf激酶介導的疾病，例如癌癥，如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、腸癌或癌細胞生長。

式(i)化合物或其鹽可以wo2000/42012a或wo2000/41698中描述的方法制備。

wo2006/034797a公開了式(ii)化合物的3種非溶劑化物(稱為多晶型i、ii、iii)、2種溶劑化物(一甲醇溶劑化物、一乙醇溶劑化物)，其中：多晶型i是熱力學穩(wěn)定型的，于223～231℃熔化分解，并且多晶型i甚至通過懸浮液處理后仍是儲藏穩(wěn)定的；多晶型ii亞穩(wěn)態(tài)，具有194℃的轉(zhuǎn)變點；多晶型iii，于187～190℃融化。wo2009092070a涉及式(ii)化合物的2種溶劑化物，即dmso溶劑化物多晶型b、nmp溶劑化物多晶型c。wo2009/106825a涉及無定型的式(i)和(ii)化合物。wo2010/142678a涉及式(ii)化合物的無定型，結(jié)晶的式(i)化合物鹽酸鹽或其水合物、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、半苯磺酸鹽一水合物共晶和馬來酸鹽。wo2010/079498a涉及式(ii)化合物的非溶劑化物(多晶型ii)，其pxrd圖譜在9.7、 11.2、13.1、17.7、18.4、21.4、22.7和24.6±2theta處具有衍射峰，dsc圖譜顯示其在181.25℃開始融化，在184.61℃處有吸熱峰。wo2014/138905a涉及式(ii)化合物的半dmso溶劑化物。cn104761492a涉及式(ii)化合物的2種非溶劑化物(多晶型b、c)，其中，多晶型c在169.78℃～179.94℃有放熱峰，在232.95℃～238.66℃有吸熱峰。wo2009/092070a還涉及1種索拉非尼半甲苯磺酸(1：0.5)及其多晶型(多晶型a)，其中，所述多晶型a的pxrd圖譜在6.6、9.0、9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta處具有衍射峰。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種索拉非尼半甲苯磺酸鹽的無定型形式。

更進一步，本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽的無定型形式的x-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

再進一步地，本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽的無定型形式的dsc圖譜如圖2所示。

本發(fā)明還提供了一種制備權(quán)利要求1所述的無定型形式的方法，其特征在于，包括如下步驟：將甲苯磺酸索拉非尼i晶型懸浮于乙醇或乙醇中，攪拌，升溫至25～100℃，控溫滴加水，全溶，降溫析晶，在溫度130～135℃下烘干，即得。在本發(fā)明的一些實施方案中，懸浮用溶劑乙醇可用甲醇替代。在本發(fā)明的一些實施方案中，所述升溫溫度優(yōu)選75-80℃，更優(yōu)選80℃。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其含有有效治療劑量的索拉非尼半甲苯磺酸鹽無定型形式，和藥學上可接受的輔料。

本發(fā)明還提供索拉非尼半甲苯磺酸鹽無定型形式在制備治療異常血管生成或滲透性過高病變相關(guān)病癥或癌的藥物中的應用，其中，所述癌選自白血病、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、腸癌或癌細胞的生長。

本發(fā)明還提供了一種聯(lián)合藥物，包含索拉非尼半甲苯磺酸鹽無定型形式和一種或多種其他藥物，其中所述一種或多種其他藥物為細胞毒藥物、信號轉(zhuǎn)導抑制劑、抗癌藥或止吐藥。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽的無定型形式的pxrd圖譜。

圖2為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽的無定型形式的tg-dsc圖譜。

具體實施方案

下面通過實例來進一步解釋和說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。任何形式的等同替代均落入本發(fā)明的保護范圍。

表征方法

x-射線粉末衍射(pxrd)圖譜的測試儀器為brukerd8advance型x射線衍射儀，測試條件為cu靶、kα線、40kv、40ma，步長為0.02°，掃描速度為8°/min，掃描范圍為3°～45°。

熱重(tg-dsc)圖譜的測試儀器為同步熱分析儀，編號：q20sb-432，測試內(nèi)容：dsc和tga，測試條件為從室溫25℃開始升溫，速率5℃/min，測試溫度范圍25℃～250℃。

實施例1索拉非尼半甲苯磺酸鹽無定型的制備

按照cn101065360a(wo2006/034797a的同族專利)的方法制備甲苯磺酸索拉非尼多晶型i。

將6.3g4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-n-甲基吡啶-2-甲酰胺懸浮于乙醇中攪拌，加入0.91g對甲苯磺酸一水合物，攪拌下將反應液升溫至74℃，將另外一部分2.2g對甲苯磺酸一水合物用有乙醇溶解后，滴加入上述溶液中，滴加完畢后，控溫反應2小時，優(yōu)選2小時。在2小時降溫至3±2℃，然后控溫并繼續(xù)攪拌1小時，抽濾，鼓風干燥得到8.08g甲苯磺酸索拉非尼多晶型i。

將5g甲苯磺酸索拉非尼多晶型i懸浮于25ml乙醇中，攪拌下加熱至80℃，再將8g純化水緩慢滴加入上述懸浮液中，待全溶，攪拌下自然降溫析晶5小時，析出大量固體，抽濾得到淡黃色固體，在溫度130～135℃下烘干3小時，即可。

結(jié)構(gòu)表征

測試實施例1的產(chǎn)品的pxrd和tg-dsc圖譜，分別見圖1和圖2。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種索拉非尼半甲苯磺酸鹽無定型形式及其制備方法，含其藥物組合物及其在抗癌藥物中的應用。

技術(shù)研發(fā)人員：邵玉平;楊曉玲;余大海;郝福;張澤;李志剛
受保護的技術(shù)使用者：神威藥業(yè)集團有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2016.03.07
技術(shù)公布日：2017.09.15