專利名稱：一種羰基化合成索拉菲尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的前驅(qū)物的制備方法，特別是一種羰基化合成索拉菲尼的方法。
背景技術(shù)：
索拉非尼是合成對(duì)甲苯磺酸索拉非尼{[CAS] :475207-59-1化學(xué)名 4- {4- [3- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲基苯磺酸鹽}的前驅(qū)物，對(duì)甲苯磺酸索拉非尼已被批準(zhǔn)用于腎癌和肝癌的治療。此外，目前世界各地還有近50項(xiàng)應(yīng)用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。目前索拉非尼的合成方法主要有以下幾種
(I)US 7235576，WO 2006034796，“對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的合成”，趙乘有，陳林捷等， 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38 (9) 614-616，孫超，李彥辰等4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯及其衍生物索拉菲尼的合成化學(xué)工程師2011年第1期，63-65，報(bào)道以4-氯_3_三氟甲基苯胺的鹽酸鹽和固體光氣(BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯， 4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯再與4- (4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶反應(yīng)得到索拉非尼。以上文獻(xiàn)都是先合成4-氯-3-(三氟甲基)苯異氰酸酯，反應(yīng)過(guò)程都使用光氣或者固體光氣。(2) WO 2004113274文獻(xiàn)將4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲?；?吡啶、 4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在1，1'-羰基二咪唑(⑶I)存在下發(fā)生三分子間縮合生成索拉非尼。1，1'-羰基二咪唑(⑶I)價(jià)格昂貴，且其合成又回到使用光氣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的合成索拉菲尼的方法，其原料易得、安全環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)不使用光氣及CDI、異氰酸酯等光氣化
女口
廣 PFt ο本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明是一種羰基合成索拉菲尼的方法，其特點(diǎn)是用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與
4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用堿金屬碳酸鹽為催化劑，采用堿性溶劑；反應(yīng)過(guò)程為4-(4-氨基苯氧基)_吡啶-2-羧酸甲酰胺先與二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺在堿性溶劑下反應(yīng)生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼；
4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為 1 5 5 1;堿金屬碳酸鹽的用量與主反應(yīng)物的摩爾比為1 3 3 1;反應(yīng)壓力為
5-30大氣壓；反應(yīng)溫度為50-200°C；反應(yīng)時(shí)間為2-50小時(shí)。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術(shù)方案中反應(yīng)可以采用一鍋煮法，即 4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、4-氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽、堿性溶劑一次性加入，然后通入二氧化碳進(jìn)行反應(yīng)。
以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術(shù)方案中反應(yīng)還可以采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽和堿性溶劑，與氨基甲酸反應(yīng)生成索拉菲尼。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術(shù)方案中所述的堿金屬碳酸鹽可以為現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鋰、碳酸銫和碳酸銣。以上所述的羰基合成索拉菲尼的方法技術(shù)方案中所述的堿性溶劑優(yōu)選為N取代吡咯烷酮。進(jìn)一步優(yōu)選為N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一種或幾種組成的混合物。本發(fā)明合成方法中，因?yàn)?- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺比4-氯-3-三氟甲基苯胺的堿性強(qiáng)，所以前者更容易與二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺反應(yīng)生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼。反應(yīng)方程式如下
權(quán)利要求
1.一種羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于用4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，用堿金屬碳酸鹽為催化劑，采用堿性溶劑；反應(yīng)過(guò)程為4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先與二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺在堿性溶劑下反應(yīng)生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼；4- (4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺的摩爾比為1 5 5:1 ；堿金屬碳酸鹽的用量與主反應(yīng)物的摩爾比為1:3 3 :1 ；反應(yīng)壓力為5-30大氣壓；反應(yīng)溫度為50-200°C ；反應(yīng)時(shí)間為2-50小時(shí)。
2.按照權(quán)利要求1所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于反應(yīng)采用一鍋煮法， 即4-(4-氨基苯氧基)_吡啶-2-羧酸甲酰胺、4_氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽、堿性溶劑一次性加入，然后通入二氧化碳進(jìn)行反應(yīng)。
3.按照權(quán)利要求1所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于反應(yīng)采用分步法，即先加入4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，通入二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后加入4-氯-3-三氟甲基苯胺、堿金屬碳酸鹽和堿性溶劑，與氨基甲酸反應(yīng)生成索拉菲尼。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的堿金屬碳酸鹽選自碳酸鋰、碳酸銫、碳酸銣。
5.按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的堿性溶劑為N取代吡咯烷酮。
6.按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的羰基合成索拉菲尼的方法，其特征在于所述的堿性溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、三乙胺、DMF中的一種或幾種組成的混合物。
全文摘要
本發(fā)明是一種羰基化合成索拉菲尼的方法，用4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺與4-氯-3-三氟甲基苯胺在二氧化碳存在下，碳酸鹽為催化劑，N-甲基吡咯烷酮等堿性溶劑為溶劑，4-(4-氨基苯氧基)-吡啶-2-羧酸甲酰胺先與二氧化碳反應(yīng)生成氨基甲酸，然后該氨基甲酸再與4-氯-3-三氟甲基苯胺在堿性試劑下反應(yīng)生成取代脲產(chǎn)物，即索拉菲尼，反應(yīng)在二氧化碳?jí)毫?-30大氣壓、50-200℃條件下進(jìn)行的。該合成方法革除了傳統(tǒng)方法以光氣或光氣衍生物來(lái)合成取代脲產(chǎn)物弊端，本發(fā)明操作簡(jiǎn)便、原料易得、安全環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
文檔編號(hào)C07D213/81GK102485714SQ20111030236
公開(kāi)日2012年6月6日 申請(qǐng)日期2011年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月9日
發(fā)明者張久彥, 楊瑛, 王富干 申請(qǐng)人:連云港盛和生物科技有限公司