一種西羅莫司40－醚衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種西羅莫司40 -醚衍生物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 西羅莫司40 -醚衍生物是一類西羅莫司衍生物，屬于新一代大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑 制劑和抗腫瘤藥物。該類化合物由瑞士Sandoz公司發(fā)現(xiàn)，主要適用于器官移植接受者的免 疫抑制和抗癌作用。西羅莫司40 -醚衍生物中包括依維莫司，于2009年3月，由諾華公司 獲FDA批準上市，用于治療那些使用常規(guī)抗癌藥物如舒尼替尼和索拉菲尼治療無效的晚期 腎癌，此外，除了腎細胞癌，依維莫司也正在進行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、其他癌癥以及 結節(jié)性硬化癥的研究，可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用，具有非常廣泛的 臨床應用前景，因而受到了全世界醫(yī)藥界的普遍重視。
[0003] 由于西羅莫司不耐酸、堿、高溫，有其分子結構中有多個活性反應基團，因此常規(guī) 的成醚方法如Williamson反應，很難應用于西羅莫司40 -醚衍生物的合成，必須選擇條件 溫和的成醚方法。
[0004] 目前關于這類物質(zhì)合成的專利文獻有W09409010、CN102127092A和 CN102268015A。
[0005] 專利文獻W09409010中關于這一類結構化合物的合成均采用西羅莫司與三氟甲 磺酸酯在縛酸劑存在下反應，再脫去保護基而得到目標產(chǎn)物。如40-0-(4-羥甲基）芐 基-西羅莫司，先合成結構式V，再脫去硅醚保護基得結構式VI。
[0006]
[0007] 此專利中的合成方法有幾個缺陷：1、三氟甲磺酸酯必須單獨合成并分離出來；2、 三氟甲磺酸酯性質(zhì)極其不穩(wěn)定，在用于與西羅莫司反應時，三氟甲磺酸酯必需除水，否則反 應無法進行，因此對于三氟甲磺酸酯的除水后處理很重要，但由于這需要一定的時間，但三 氟甲磺酸酯性質(zhì)不穩(wěn)定，在室溫下5-7天內(nèi)會降解完全；3、三氟甲磺酸酯要現(xiàn)做現(xiàn)用，即使 保存在低溫下也會降解；4、三氟甲磺酸酯與西羅莫司反應時，由于三氟甲磺酸酯隨時間降 解，因此要不斷添加三氟甲磺酸酯和縛酸劑；5、由于三氟甲磺酸酯會降解，導致反應收率 低，西羅莫司反應不完全，要回收。
[0008] CN102127092A提到一種合成西羅莫司40-醚衍生物之一的依維莫司的方法。此 合成路線與W09409010相似（路線如反應式1)，主要是所采用的硅烷試劑和反應條件不一 樣。第一步反應以甲苯為溶劑，在50°C-60°C間反應，后處理經(jīng)一次柱層析的中間體，收率 為32%。第二步以四氫呋喃為溶劑，在0°C反應過夜，后處理經(jīng)一次柱層析得產(chǎn)物，收率為 66%，總收率為21. 1%。
[0009]反應式1:
[0010]
[0011] 由于該專利方法所述合成路線方法與專利W09409010相似類似，因此存在的缺陷 與專利W09409010類似，如上所述。
[0012] CN102268015A公布了一種依維莫司的合成方法。第一步以西羅莫司或西羅莫司 衍生物為原料，在-20°C下滴加三氟甲磺酸酐并保溫反應3小時，分離得中間體02,收率為 87. 4%或95. 32%。第二步中間體02與單保護的乙二醇在50°C反應，分離得中間體03,產(chǎn) 率為79. 0%或76. 78%。第三步中間體03室溫滴加稀鹽酸脫保護得產(chǎn)品依維莫司。總收 率分別為48. 4%或52. 5%。合成路線見反應式2。
[0013] 反應式2:
[0014]
[0015] 上述方法存在的缺陷為：1、此路線從合成機理上分析，主要是西羅莫司與三氟甲 磺酸酐反應生成西羅莫司三氟甲磺酸酯這一步反應是SN2反應，會將西羅莫司42的手性翻 轉(zhuǎn)，因此要進行異構體分離操作。2、反應同樣產(chǎn)生活性中間體，存在上述兩個專利同樣的問 題，即活性中間體性質(zhì)不穩(wěn)定，反應時要除水，無法保存，要現(xiàn)做現(xiàn)用，不穩(wěn)定導致反應收率 不高等問題。
[0016]以上各法中，其中活性中間體如三氟甲磺酸酯必須單獨合成出來，由于三氟甲磺 酸酯性質(zhì)活潑，后處理操作對水分，溫度，氧氣等均較敏感，很易降解，非常不利于后處理除 水除鹽等操作；在與西羅莫司或其衍生物反應時，由于西羅莫司性質(zhì)不穩(wěn)定，不耐高溫，因 此使反應溫度不能太高，導致反應時間長，而三氟甲磺酸酯又容易降解，導致反應收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的技術問題是克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷，提供一種西羅莫司 40 -醚衍生物的合成方法，其采用新的合成路線，省略合成三氟甲磺酯酸活性酯的反應，以 簡化反應步驟，提高收率。
[0018] 為此，本發(fā)明采用如下的技術方案：一種西羅莫司40 -醚衍生物的合成方法，其 特征在于：
[0019] 西羅莫司或28位帶保護的西羅莫司衍生物（結構式I)與鹵素化合物（結構式 II)與三氟甲磺酸銀在縛酸劑作用下反應，經(jīng)后處理后得到西羅莫司40 -醚衍生物（結構 式III);
[0020]
[0021]
[0022] 上述的各結構式中，札為芐基、4'_ (甲基）芐基、烯丙基、（2-乙氧基）乙基、（乙 酰氧基）乙基、[2-(N-嗎啉）乙酰氧基]乙基、（2-N-咪唑乙酰氧基）乙基、[2-(N-甲 基-Ν'-哌嗪）乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨基乙基、 2-對甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氫吡喃基等。
[0023] X為氯或溴或碘原子；R為氫原子或羥基保護基。
[0024] 上述合成方法的路線如下：
[00251
[0026] 作為進一步的技術方案，鹵素化合物II與西羅莫司或28位帶保護的西羅莫司衍 生物的摩爾比為5-20:1，優(yōu)選10 :1，以免反應過快；三氟甲磺酸銀與西羅莫司或28位帶保 護的西羅莫司衍生物的摩爾比為5-20:1，優(yōu)選10 :1。
[0027] 作為進一步的技術方案，反應溫度為-10°C~40°C，優(yōu)選-10°C~10°C;所述的縛 酸劑優(yōu)選為有機堿催化劑。
[0028] 作為進一步的技術方案，所述的R為四氫吡喃基或硅烷SiR'R"R"'，其中R'、R"和 R"'各自獨立地為氫、C1-C6鏈狀烷烴、苯基、芐基或?qū)灼S基，但不同時為氫。
[0029] 作為進一步的技術方案，所述的有機堿催化劑優(yōu)選為吡啶、取代吡啶、咪唑、取代 咪唑、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。
[0030] 作為進一步的技術方案，所述的反應在有機溶劑存在的條件下進行，所述的有機 溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸 叔丁酯、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或二種以上的混 合溶劑。
[0031] 作為進一步的技術方案，所述的西羅莫司40 -醚衍生物為40-0-芐基-西羅莫 司、40-0- (4' -甲基）芐基-西羅莫司、40-0-烯丙基-西羅莫司、40-0- (2-乙氧基）乙基-西 羅莫司、40-0-(乙酰氧基）乙基-西羅莫司、40-0-[2-(N-嗎啉）乙酰氧基]乙基-西羅 莫司、40-0-(2-N-咪唑乙酰氧基）乙基-西羅莫司、40-0-[2-(N-甲基-Ν'-哌嗪）乙酰氧 基]乙基-西羅莫司、40-0-(2-氨基乙基）-西羅莫司、40-0-(2-乙酰氨基乙基）-西羅莫 司、40-0-(2-乙氧基羰基氨基乙基）-西羅莫司、40-0-(2-對甲苯磺酰氨基乙基）-西羅莫 司、40-0-叔丁基二苯基硅烷基-西羅莫司或40-0-(2-乙氧基四氫吡喃基）-西羅莫司等。
[0032] 作為進一步的技術方案，所述的&為芐基、4'-甲基-芐基、烯丙基、（2-乙氧基） 乙基、（乙酰氧基）乙基、[2-(N-嗎啉）乙酰氧基]乙基、（2-N-咪唑乙酰氧基）乙基、 [2-(N-甲基-Ν'-哌嗪）乙酰氧基]乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙氧基羰基氨 基乙基、2-對甲苯磺酰氨基乙基、叔丁基二苯基硅烷基或2-乙氧基四氫吡喃基等。
[0033] 作為進一步的技術方案，所述的鹵素化合物為1-碘-2-甲氧基乙烷、溴甲苯、3-氯 丙烯、3-溴丙烯或叔丁基二苯基氯硅烷或2-(2-碘乙氧基）四氫吡喃等。
[0034] 與現(xiàn)有的合成路線相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點是：1、不用合成并分離得到活性中間 體三氟甲磺酸酯，避免了單獨分離所帶來的各種麻煩，簡化了反應步驟，簡化了生產(chǎn)工藝； 2、反應操作時容易控制；3、提高了收率。
【具體實施方式】
[0035] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0036] 實施例1.40-0