技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性PI3Kδ抑制劑(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(TGR-1202)的對甲苯磺酸鹽(PTSA)的固態(tài)形式。本發(fā)明還涉及制備所述鹽的方法，含有所述鹽的藥物組合物，及通過施用所述鹽治療PI3K激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，如癌癥的方法。
背景技術(shù)：
：TGR-1202，化學(xué)上稱為(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：TGR-1202及其鹽的制備在各自通過引用整體并入本文用于所有目的的國際公布第WO2014/006572號和美國專利公布第2014/0011819號中有描述。TGR-1202是血液學(xué)惡性腫瘤領(lǐng)域中目前正在進(jìn)行多種臨床試驗的研究藥物。WO2014/006572和US2014/0011819描述了TGR-1202的合成(實施例B1)并且還描述了這種分子抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)PI3K的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療活性。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及選擇性PI3Kδ抑制劑(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(TGR-1202)(例如，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(TGR-1202)的對甲苯磺酸鹽(PTSA)(例如，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲苯磺酸鹽)的新固態(tài)形式。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有某些粒度的TGR-1202的PTSA鹽顆粒在口服施用后展示出增強(qiáng)的溶解度和藥代動力學(xué)性質(zhì)。在一個實施方案中，PTSA鹽具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。PTSA鹽也可具有約1至約10μm，如約2.0至約10μm，約1至約5μm，或約2.0至約5μm的d(0.5)。PTSA鹽可具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約1.0μm的d(0.1)。在另一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約1至約10μm，如約2.0至約10μm，約1至約5μm，或約2.0至約5μm的d(0.5)。PTSA鹽也可具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約1.0μm的d(0.1)。PTSA鹽可具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。再一個實施方案中，PTSA鹽具有約0.5至約1.5μm，如約0.5至約1.0μm的d(0.1)。PTSA鹽也可具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。PTSA鹽可具有約5至約50μm，如約5至約25μm或約5至約15μm的d(0.9)。在另一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中(i)d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約10μm并且d(0.9)為約5.0至約50μm；(ii)d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約5.0μm并且d(0.9)為約5.0至約50μm；(iii)d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約10μm并且d(0.9)為約5.0至約25μm；或(iv)d(0.1)為約0.5至約1.0μm，d(0.5)為約2.0至約5μm并且d(0.9)為約5.0至約15μm。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約10μm并且d(0.9)為約5.0至約50μm。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中d(0.1)為約0.5至約1.5μm，d(0.5)為約2.0至約5.0μm并且d(0.9)為約5.0至約50μm。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中d(0.1)為約0.5至約1.0μm，d(0.5)為約2.0至約10.0μm并且d(0.9)為約5.0至約15μm。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有一定粒度分布(PSD)，其中d(0.1)為約0.5至約1.0μm，d(0.5)為約2.0至約5.0μm并且d(0.9)為約5.0至約15μm。再一個實施方案中，至多5％、至多3％、至多2％或至多1％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于1.0微米的粒度。同時，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于100微米的粒度。在一個特定實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約50μm的d(0.9)。在另一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約50μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約25μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約0.5至約1.0μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約15μm的d(0.9)。再一個實施方案中，至多5％、至多3％、至多2％或至多1％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于1.0微米的粒度。同時，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于50微米的粒度。在一個特定實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約50μm的d(0.9)。在另一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約50μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約25μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約0.5至約1.0μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約15μm的d(0.9)。再一個實施方案中，至多5％、至多3％、至多2％或至多1％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于1.0微米的粒度。同時，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于25微米的粒度。在一個特定實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約25μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約0.5至約1.0μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約15μm的d(0.9)。再一個實施方案中，至多5％、至多3％、至多2％或至多1％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于1.0微米的粒度。同時，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％的TGR-1202的PTSA鹽顆粒具有小于15微米的粒度。在一個特定實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽還具有約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約10μm的d(0.5)和約5.0至約25μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽具有約0.5至約1.0μm的d(0.1)，約2.0至約5.0μm的d(0.5)和約5.0至約15μm的d(0.9)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出基本上如圖1所示的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(下文稱為形式A)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出在約154℃下具有特征吸熱峰的差示掃描量熱(DSC)圖譜(形式A)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出的XRPD圖譜展示出一個或多個選自5.0、10.1、15.9、16.1、16.3、20.0、22.1和24.4±0.05、0.1或0.2°2的峰。例如，所述鹽可展示出具有選自5.01、10.09、15.91、16.13、16.34、20.00、22.06和24.42±0.05、0.1或0.2°2的一個或多個峰如2、3、4、5、6、7或8個峰的XRPD圖譜。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出基本上如圖2所示的XRPD圖譜(下文稱為形式B)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出在約146℃下具有特征吸熱峰的差示掃描量熱(DSC)圖譜(形式B)。再一個實施方案中，TGR-1202的PTSA鹽展示出具有選自5.0、10.1、22.1和24.5±0.05、0.1或0.2°2θ的一個或多個峰的XRPD圖譜。例如，所述鹽可展示出具有選自5.04、10.13、22.11和24.45±0.05、0.1或0.2°2θ的一個或多個峰的XRPD圖譜。再一個實施方案是TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B，其具有由約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至10μm的d(0.5)和約5至約50μm的d(0.9)定義的粒度分布(PSD)。再一個實施方案是TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B，其具有由約0.5至約1.5μm的d(0.1)，約2.0至約5μm的d(0.5)和約5至約25μm的d(0.9)定義的粒度分布(PSD)。再一個實施方案是TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B，其具有由約0.5至約1.0μm的d(0.1)，約2.0至約5μm的d(0.5)和約5至約15μm的d(0.9)定義的粒度分布(PSD)。本發(fā)明還提供了包含根據(jù)本文描述的任一實施方案(例如，具有正如本文任一實施方案所定義的粒度分布)的TGR-1202的PTSA鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含如本文任一實施方案中所描述的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了包含具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。另一個實施方案是具有基本上如圖2所示的XRPD圖譜的TGR-1202的PTSA鹽，其適合用于藥物組合物中用于治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患，例如增生性疾病如癌癥。另一個實施方案是具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽，其適合用于藥物組合物中用于治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患，例如增生性疾病如癌癥。本發(fā)明還提供了包含具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。該藥物組合物還可包含一種或多種另外的活性成分，如其它活性劑(如抗癌劑和下面討論的活性劑)。本發(fā)明還提供了包含具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。該藥物組合物還可包含一種或多種另外的活性成分，如其它活性劑(如抗癌劑和下面討論的活性劑)。一個實施方案是包含如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽和一種或多種增溶劑(如羥丙基-β-環(huán)糊精(hydroxypropylbetadex))的固體口服藥物組合物(如片劑)。PTSA鹽與增溶劑(如羥丙基-β-環(huán)糊精)的重量比范圍可為約1.5∶1至約1∶1.5。該組合物還可包括一種或多種選自以下的賦形劑：助懸劑(如羥丙基纖維素)、分散劑(如微晶纖維素)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)和前述任何賦形劑的任何組合。在另外的實施方案中，如本文任一實施方案中所定義的PTSA鹽具有至少約60％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％、至少約98％、至少約99％、至少約99.5％或至少約99.9％的對映體過量(e.e.)。再一個實施方案是TGR-1202的結(jié)晶PTSA鹽，其中(i)結(jié)晶鹽展示出具有選自5.0、10.1、22.1和24.5±0.2°2的一個或多個峰(如2、3或4個峰)的XRPD圖譜并且(ii)結(jié)晶鹽基本上不含PTSA鹽的其它固態(tài)形式。再一個實施方案是TGR-1202的結(jié)晶PTSA鹽，其中(i)結(jié)晶鹽展示出具有選自5.0、10.1、22.1和24.5±0.2°2的一個或多個峰(如2、3或4個峰)的XRPD圖譜并且(ii)結(jié)晶鹽含有少于5％(如少于4％、少于3％、少于2％或少于1％)的PTSA鹽的其它固態(tài)形式。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備TGR-1202的結(jié)晶PTSA鹽(即，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮的對甲苯磺酸鹽)的方法。在一個實施方案中，所述方法包括從TGR-1202的PTSA鹽和醚類溶劑的混合物中去除溶劑，所述醚類溶劑例如叔丁醚、乙醚、二乙二醇二乙醚、異丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、乙基叔丁醚、甲氧基乙烷、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、甲基叔丁醚、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃和四氫吡喃。優(yōu)選在去除溶劑之前攪拌混合物(例如，3、6、12小時或更多時間)。溶劑可通過干燥去除。在一個優(yōu)選實施方案中，所述方法包括攪拌、過濾和干燥TGR-1202的PTSA鹽和醚類溶劑的混合物。該混合物優(yōu)選為懸浮液，例如可通過使TGR-1202的PTSA鹽懸浮在醚類溶劑中而形成。另一方面，本發(fā)明涉及在有需要的患者中通過向該患者施用有效量的如本文所描述(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)并且具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布)的TGR-1202的PTSA鹽抑制PI3Kδ的方法。再一個實施方案是在患者中通過向該患者施用有效量的如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)治療、預(yù)防和/或抑制PI3K蛋白激酶介導(dǎo)的疾病、病癥或疾患(如癌癥或其它增生性疾病或病癥)的方法。再一個實施方案是在患者中通過向該患者施用有效量的如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患的方法。在一個實施方案中，施用的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B的量足以通過抑制PI3Kδ治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患。本發(fā)明的再一個實施方案是通過向需要此類治療的患者施用有效量的如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)治療增生性疾病的方法。在一個實施方案中，施用的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B的量足以通過抑制PI3Kδ治療增生性疾病。本發(fā)明的再一個實施方案是通過與至少一種其它抗癌劑組合(同時或依次)，向需要此類治療的患者施用有效量的如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)治療增生性疾病的方法。在一個實施方案中，施用的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)的量足以通過抑制PI3Kδ治療(或利于治療)增生性疾病。再一個實施方案是在患者中治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)，其任選地與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。在特定實施方案中，該組合物包含治療有效量的根據(jù)本文任一實施方案的用于治療PI3K相關(guān)疾病、病癥或疾患的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B(例如，具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)。具體實施方案提供了在患者中治療癌癥的方法，其包括向患者施用包含任選與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的，如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽(例如，TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)的藥物組合物。在特定實施方案中，該組合物由治療有效量的根據(jù)本文任一實施方案的用于患者中治療癌癥的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B(例如，具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)組成。根據(jù)本文任一實施方案的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B(例如，具有如本文任一實施方案中所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)在各種癌癥的治療中有用，所述癌癥包括但不限于以下：·癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、喉癌、口腔癌、胃腸道癌(食道癌、胃癌、胰腺癌)、腦癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、血癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；·淋巴系造血系統(tǒng)腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；·髓系造血系統(tǒng)腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓發(fā)育異常綜合征和前髓細(xì)胞性白血?。弧らg葉細(xì)胞來源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；·中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；·其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌和卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。本文描述為凋亡調(diào)節(jié)劑的TGR-1202的PTSA鹽(包括結(jié)晶形式B)在癌癥(包括但不限于本文提到的那些類型)的治療、預(yù)防和抑制中有用。本文描述的TGR-1202的PTSA鹽(包括結(jié)晶形式B)在癌癥的化學(xué)預(yù)防中有用?；瘜W(xué)預(yù)防涉及通過阻斷始發(fā)突變事件，阻斷已經(jīng)遭受損傷的惡性腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，或抑制腫瘤復(fù)發(fā)來抑制侵襲性癌的發(fā)展。PTSA鹽，包括其形式B，在抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移中也有用。本發(fā)明的一個實施方案是在患者中通過施用有效量的TGR-1202的PTSA鹽(如TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)抑制腫瘤血管生成或轉(zhuǎn)移的方法。本發(fā)明的另一個實施方案是治療免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病(例如，自身免疫性疾病)、涉及炎癥的疾病或病癥(例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、腎小球性腎炎、神經(jīng)炎癥性疾病、多發(fā)性硬化、葡萄膜炎和免疫系統(tǒng)疾病)、癌癥或其它增生性疾病、肝臟疾病或病癥或腎臟疾病或病癥的方法。所述方法包括施用有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的免疫性病癥的實例包括但不限于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脈管炎、炎癥性腸病、皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎癥性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質(zhì)性膀胱炎、硬皮病、骨質(zhì)疏松癥、濕疹、同種或異種移植(器官、骨髓、干細(xì)胞及其它細(xì)胞和組織)移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、炎癥性疾病、I型糖尿病、特發(fā)性肺纖維化(IPF)(或隱源性纖維化肺泡炎(CFA)或特發(fā)性纖維化間質(zhì)性肺炎)、肺纖維化、皮肌炎、舍格倫綜合癥(Sjogren′ssyndrome)、甲狀腺炎(例如，橋本氏(Hashimoto′s)和自身免疫性甲狀腺炎)、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、多發(fā)性硬化、囊腫性纖維化、慢性復(fù)發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、過敏性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎。本發(fā)明的再一個實施方案是在患者中通過施用治療有效量的本發(fā)明的化合物治療白血病的方法。例如，本發(fā)明的化合物對治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性髓性白血病(AML)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(I-NHL)有效。在前述治療方法中，一種或多種另外的活性劑可與TGR-1202的PTSA鹽，如本文任一實施方案中所描述的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B一起施用。例如，如本文任一實施方案中所描述的TGR-1202的PTSA鹽與已知的抗癌治療如化學(xué)療法、放射療法、生物療法、骨髓移植、干細(xì)胞移植或任何其它抗癌療法或與單獨或組合的一種或多種細(xì)胞抑制劑、細(xì)胞毒性劑或抗癌劑或靶向療法組合有用，所述試劑例如但不限于，例如DNA相互作用劑，如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)或多柔比星(doxorubicin)；烷化劑，如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如依托泊苷(etoposide)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如CPT-11或拓?fù)涮婵?topotecan)；自然存在或合成的微管蛋白相互作用劑，如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博霉素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素劑，如他莫昔芬(tamoxifen)；胸苷酸合成酶抑制劑，如5-氟尿嘧啶；抗代謝物，如甲氨蝶呤(methotrexate)；其它酪氨酸激酶抑制劑如易瑞沙(Iressa)和OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；CDK抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑和針對生長因子受體的單克隆抗體如愛必妥(erbitux)(EGF)和赫賽汀(herceptin)(Her2)；CD20單克隆抗體如利妥昔單抗(rituximab)、ublixtumab(TGR-1101)、奧法木單抗(ofatumumab)(HuMax；Intracel)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、GA101(奧比妥珠單抗(obinutuzumab))、AME-133v(LY2469298，應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(AppliedMolecularEvolution))、ocaratuzumab(MentrikBiotech)、PRO131921、托西莫單抗(tositumomab)、hA20(Immunomedics，Inc.)、替伊莫單抗(ibritumomab-tiuxetan)、BLX-301(BiolexTherapeutics)、美羅華(Reditux)(Dr.Reddy’sLaboratories)和PRO70769(WO2004/056312中有描述)；其它B細(xì)胞靶向單克隆抗體如貝利木單抗(belimumab)、阿塞西普(atacicept)或融合蛋白如blisibimod和BR3-Fc；其它單克隆抗體如阿侖珠單抗(alemtuzumab)；CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿(vincristine)、潑尼松(prednisone))；R-CHOP(利妥昔單抗-CHOP)；hyperCVAD(超分割環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松(dexamethasone)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)；R-hyperCVAD(利妥昔單抗-hyperCVAD)；FCM(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌(mitoxantrone))；R-FCM(利妥昔單抗、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌)；硼替佐米(bortezomib)和利妥昔單抗；替西羅莫司(temsirolimus)和利妥昔單抗；替西羅莫司和碘-131托西莫單抗(tositumomab)和CHOP-CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松)；R-CVP(利妥昔單抗-CVP)；ICE(異環(huán)磷酰胺(iphosphamide)、卡鉑(carboplatin)、依托泊苷)；R-ICE(利妥昔單抗-ICE)；FCR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)；FR(氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗)；和D.T.PACE(地塞米松、沙利度胺(thalidomide)、順鉑、阿霉素(adriamycin)、環(huán)磷酰胺、依托泊苷)；及其它蛋白激酶調(diào)節(jié)劑。如本文任一實施方案中描述的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B與一種或多種類固醇抗炎藥物、非甾體抗炎藥物(NSAID)或免疫選擇性抗炎衍生物(ImSAID)組合有用。附圖說明圖1是通過實施例1描述的方法制備的TGR-1202的PTSA鹽(形式A)的XRPD譜。圖2是通過實施例2描述的方法制備的TGR-1202的PTSA鹽(形式B)的XRPD譜。圖3是通過實施例1描述的方法制備的TGR-1202的PTSA鹽(形式A)的DSC軌跡。圖4是通過實施例2描述的方法制備的TGR-1202的PTSA鹽(形式B)的DSC軌跡。具體實施方式如本文中所用，除非另有說明，否則以下定義應(yīng)適用。當(dāng)本文將范圍用于物理性質(zhì)如分子量或化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時，旨在包括范圍的所有組合和子組合及其中的具體實施方案。術(shù)語“約”在指數(shù)值或數(shù)值范圍時，意指所指的數(shù)值或數(shù)值范圍是在實驗可變性(或在統(tǒng)計實驗誤差)范圍內(nèi)的近似值，因此該數(shù)值或數(shù)值范圍例如可在規(guī)定數(shù)值或數(shù)值范圍的1％和15％之間變化。術(shù)語“包含”(和有關(guān)術(shù)語如“包含”或“具有”或“包括”)包括那些實施方案，例如“由”或“基本上由”所述特征“組成”的任何物質(zhì)組成、組合物、方法或工藝等的實施方案。以下縮寫和術(shù)語在全篇中具有指定含義：P13-K＝磷脂酰肌醇3-激酶；和AIDS＝獲得性免疫缺陷綜合征。除非另有說明，否則本文使用的縮寫具有其在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)含義。術(shù)語“細(xì)胞增殖”是指細(xì)胞數(shù)量由于分裂而變化的現(xiàn)象。該術(shù)語還涵蓋細(xì)胞形態(tài)與增殖信號一致變化(例如，尺寸增大)的細(xì)胞生長。術(shù)語“聯(lián)合施用”、“與……組合施用”及其語法同等成分，如本文中所用，涵蓋向動物施用兩種或更多種試劑，使得在動物中同時存在兩種試劑和/或其代謝物。聯(lián)合施用包括在單獨的組合物中同時施用，在單獨的組合物中在不同時間施用，或在存在兩種試劑的一種組合物中施用。術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指本文描述的化合物足以實現(xiàn)預(yù)期用途，包括但不限于疾病治療的那個量。治療有效量可根據(jù)預(yù)期用途(體外或體內(nèi))或治療的受試者和疾病狀態(tài)，例如受試者的重量和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、施用方式等改變，這可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員容易地測定。該術(shù)語還適用于會在靶細(xì)胞中誘導(dǎo)特定反應(yīng)，例如血小板粘附和/或細(xì)胞遷移減少的劑量。具體劑量將根據(jù)所選特定化合物、要遵照的給藥方案、是否與其它化合物組合施用、施用時間、施用的組織及攜帶其的物理遞送系統(tǒng)改變。如本文中所用，術(shù)語“治療”是指獲得有益或所需結(jié)果，包括但不限于治療益處和/或預(yù)防益處的方法。治療益處意指治療的潛在病癥的根除或改善。同樣，隨著與潛在病癥相關(guān)的一種或多種生理癥狀的根除或改善而實現(xiàn)治療益處，以致盡管患者可能仍受到潛在病癥折磨，但是在患者中觀察到好轉(zhuǎn)。對于預(yù)防益處而言，可向處于發(fā)展特定疾病風(fēng)險的患者，或向報告疾病的一種或多種生理癥狀的患者施用所述組合物，即使可能尚未做這種疾病的診斷?！爸委熞嫣帯保缤疚氖褂迷撔g(shù)語那樣，涵蓋如以上所討論的治療益處和/或預(yù)防益處。預(yù)防益處包括延遲或消除疾病或疾患的出現(xiàn)，延遲或消除疾病或疾患癥狀的發(fā)作，減緩、中止或逆轉(zhuǎn)疾病或疾患的進(jìn)展，或其任何組合。術(shù)語“受試者”或“患者”是指動物，如哺乳動物，例如人。本文描述的方法可以在人類治療和獸醫(yī)應(yīng)用兩種中有用。在一些實施方案中，患者為哺乳動物，并且在一些實施方案中，患者為人。對于獸用而言，術(shù)語“受試者”和“患者”包括但不限于家畜，包括牛、綿羊、豬、馬和山羊；寵物如狗和貓；奇異和/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和倉鼠；和家禽如雞、火雞、鴨和鵝?！胺派浏煼ā笔侵甘褂脧臉I(yè)者已知的方法和組合物使患者暴露于輻射發(fā)射體如發(fā)射α粒子的放射性核素(例如，錒和釷放射性核素)、低線性能量轉(zhuǎn)移(LET)輻射發(fā)射體(即，β-發(fā)射體)、轉(zhuǎn)換電子發(fā)射體(例如，鍶-89和釤-153-EDTMP)或高能輻射，包括但不限于x-射線、γ射線和中子?！靶盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)”是期間將刺激或抑制信號傳輸?shù)讲⑦M(jìn)入細(xì)胞內(nèi)以引起胞內(nèi)反應(yīng)的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)劑是指調(diào)節(jié)映射到相同特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一種或多種細(xì)胞蛋白的活性的化合物。調(diào)節(jié)劑可增加(激動劑)或阻遏(拮抗劑)信號分子的活性。術(shù)語“選擇性抑制”應(yīng)用于生物活性劑時是指試劑通過與靶標(biāo)的直接或間接相互作用，與非靶標(biāo)信號活性相比，選擇性降低靶標(biāo)信號活性的能力。如本文中所用，術(shù)語“PI3-激酶δ選擇性抑制劑”通常是指比PI3K家族的其它同功酶(α、β和γ)更有效地抑制PI3-激酶δ同功酶的活性的化合物。例如，PI3-激酶δ選擇性抑制劑可指對于δI型PI3-激酶展示出的50％抑制濃度(IC50)比該抑制劑對其它I型PI3-激酶(即，α、β和γ)的IC50低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍或更低的化合物。PI3-激酶δ的抑制在各種疾患的治療中可具有治療益處，例如特征在于炎癥反應(yīng)的疾患，包括但不限于自身免疫性疾病、過敏性疾病和關(guān)節(jié)炎疾病。重要的是，PI3-激酶δ功能的抑制似乎并不影響生物功能如活力和繁殖力?！把装Y反應(yīng)”如本文中所用，特征在于發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹和疼痛(即，炎癥)并且通常涉及組織損傷或破壞。炎癥反應(yīng)通常是由組織損傷或破壞引起的局部化、保護(hù)性反應(yīng)，其起到破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害劑和損傷組織的作用。炎癥反應(yīng)與白細(xì)胞和/或白細(xì)胞(例如，嗜中性粒細(xì)胞)趨化性顯著相關(guān)。炎癥反應(yīng)可由病原生物和病毒、非傳染性方式如創(chuàng)傷或心肌梗塞或中風(fēng)后的再灌注、對外源抗原的免疫應(yīng)答及自身免疫性疾病引起。適于用根據(jù)本發(fā)明的方法和化合物治療的炎癥反應(yīng)涵蓋與特異性防御系統(tǒng)的反應(yīng)相關(guān)的疾患以及與非特異性防御系統(tǒng)的反應(yīng)相關(guān)的疾患。本發(fā)明的治療方法包括治療與炎癥細(xì)胞活化相關(guān)的疾患的方法?！把装Y細(xì)胞活化”是指在炎癥細(xì)胞(包括但不限于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞(多形核白細(xì)胞，包括嗜中性粒細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞)、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell)和內(nèi)皮細(xì)胞)中，通過刺激物(包括但不限于細(xì)胞因子、抗原或自身抗體)誘導(dǎo)增殖細(xì)胞反應(yīng)，生成可溶性介質(zhì)(包括但不限于細(xì)胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)，或細(xì)胞表面表達(dá)新的或更多量的介質(zhì)(包括但不限于主要組織相容性抗原或細(xì)胞粘附分子)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些細(xì)胞中的這些表型之一或組合的活化可促成炎癥疾患的引發(fā)、永存化或惡化?！白陨砻庖呒膊　比绫疚闹兴檬侵钙渲薪M織損傷與體液或細(xì)胞介導(dǎo)的對身體自身的組成部分的應(yīng)答相關(guān)的任一類病癥?！耙浦才懦狻比绫疚闹兴檬侵羔槍σ浦步M織(包括器官或細(xì)胞(例如，骨髓)，其特征在于移植的和周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細(xì)胞增多和血小板減少)的免疫應(yīng)答?！斑^敏性疾病”如本文中所用是指由變態(tài)反應(yīng)引起的任何癥狀、組織損傷或組織功能喪失?！瓣P(guān)節(jié)炎疾病”如本文中所用是指特征在于可歸因于多種病因的關(guān)節(jié)炎性病變的任何疾病?！捌ぱ住比绫疚闹兴檬侵柑卣髟谟诳蓺w因于多種病因的皮膚炎癥的一大類皮膚疾病中的任一種。如本文中所用，術(shù)語分散于液體中的粉末或粒狀材料或顆粒的“粒度分布”，是定義根據(jù)尺寸分選的存在的顆粒的相對量的值列表或數(shù)學(xué)函數(shù)。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表明10％、50％和90％的測量顆粒小于或等于規(guī)定尺寸。例如，值d(0.1)＝3、d(0.5)＝10和d(0.9)＝100意指10％的顆粒小于或等于3μm，50％的顆粒小于或等于10μm并且90％的顆粒小于或等于100μm。術(shù)語d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)是指允許樣品總共所有顆粒的10％、50％和90％通過的單個概念篩的篩孔尺寸。因此d(0.1)＝2-100μm表明定義樣品中10％最小顆粒的粒度范圍的上限介于2μm至100μm之間。因此總顆粒的10％具有不超過d(0.1)的粒度，在這種情況下意味著它們具有2μm至100μm的最大尺寸。藥物組合物本發(fā)明提供了包含如本文所描述的TGR-1202的PTSA鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。例如，TGR-1202的PTSA鹽可具有本文描述的粒度分布和/或本文描述的結(jié)晶特性。一方面，本發(fā)明提供了包含根據(jù)本文任一實施方案的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B(例如，具有如本文任一實施方案所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個實施方案中，該藥物組合物包括治療有效量的根據(jù)本文任一實施方案的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B(例如，具有如本文任一實施方案所定義的粒度分布的TGR-1202的PTSA鹽的結(jié)晶形式B)。該藥物組合物可包括如本文所描述的一種或多種另外的活性成分。賦形劑可選自稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、分散劑、助懸劑、潤濕劑、控釋基質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑及其組合。本發(fā)明的藥物組合物可單獨地或與一種或多種其它活性劑組合施用。需要時，可將主題化合物和其它試劑混合成制劑或可將兩種組分配制成單獨的制劑以單獨地或同時呈組合使用。本文描述的TGR-1202的PTSA鹽和藥物組合物可以通過使得能夠?qū)GR-1202遞送到作用部位的任何途徑施用，如口服、含服、鼻內(nèi)、局部(例如，經(jīng)皮)、十二指腸內(nèi)、腸胃外(包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)、腹腔內(nèi)或通過注射或灌注)、皮內(nèi)、通過乳房內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、眼球后、肺內(nèi)(例如霧化藥物)或皮下(包括貯庫施用以便長期釋放，例如嵌入脾包膜下、腦部或角膜內(nèi))、舌下、肛門、直腸、陰道或通過手術(shù)植入(例如，嵌入脾包膜下、腦部或角膜內(nèi))所述組合物可呈固體、半固體、液體或氣體形式施用，或可呈干粉，如凍干形式。藥物組合物可包裝成便于遞送的形式，包括例如固體劑型如膠囊、小袋、扁囊劑、明膠、紙袋、片劑、栓劑、粒劑、丸劑、錠劑或糖錠。包裝類型通常將取決于所需施用途徑。正如經(jīng)皮制劑一樣，還考慮到了可植入持續(xù)釋放制劑。要施用的TGR-1202的PTSA鹽的量取決于治療的哺乳動物、病癥或疾患的嚴(yán)重程度、施用速率、化合物的配置和處方醫(yī)師的判斷。然而，按單劑量或分劑量，有效劑量在約0.001至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約1至約35mg/kg/天的范圍內(nèi)。對于70kg的人而言，這將總計約0.05至7g/天，優(yōu)選約0.05至約2.5g/天。本文描述的TGR-1202的PTSA鹽的有效量可呈單個劑量或多個劑量施用(例如，每天兩次或三次)。本文描述的TGR-1202的PTSA鹽可與抗癌劑(例如，化療劑)、治療性抗體和放射治療中的一種或多種組合使用。本文描述的TGR-1202的PTSA鹽可連同起到減輕炎癥疾患(如腦脊髓炎)、哮喘和本文描述的其它疾病的癥狀的作用的其它試劑一起配制或施用。這些試劑包括非甾體抗炎藥物(NSAID)。各種藥物組合物的制備在本領(lǐng)域中已知。參見，例如，Anderson，PhilipO.；Knoben，JamesE.；Troutman，WilliamG.編，HandbookofClinicalDrugData，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor編，PrinciplesofDrugAction，第3版，ChurchillLivingston，NewYork，1990；Katzung編，BasicandClinicalPharmacology，第9版，McGrawHill，2003；Goodman和Gilman編，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版，McGrawHill，2001；RemingtonsPharmaceuticalSciences，第20版，LippincottWilliams&Wilkins.，2000；Martindale，TheExtraPharmacopoeia，第32版(ThePharmaceuticalPress，London，1999)，其全部通過引用整體并入本文。在一個實施方案中，本文描述的TGR-1202的PTSA鹽按選擇以在血液中產(chǎn)生介于約20至5,000ng/mL之間的化合物濃度，并且在施用后約6至24小時期間保持此濃度的劑量施用。在另一個特定實施方案中，選擇劑量大小和頻率以在血液中達(dá)到介于約50至2,500ng/mL之間的化合物濃度并且從施用時開始約6至24小時期間保持該濃度。在一些實施方案中，選擇劑量大小和頻率以在施用之后在血液中達(dá)到介于約100至1,500ng/mL之間的TGR-1202濃度。在一些實施方案中，選擇劑量大小和頻率以從施用時開始約6至24小時期間在血液中達(dá)到介于約100至750ng/mL之間的TGR-1202濃度。在其它實施方案中，選擇劑量大小和頻率以達(dá)到為至少約300ng/mL而不超過約10,000ng/mL的TGR-1202的PTSA鹽的Cmax血漿水平。治療方法本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物治療病狀的方法，病狀包括但不限于與一種或多種類型的PI3激酶功能障礙相關(guān)的疾病。例如，國際公布第WO2001/81346、WO2010/123931、WO2010/0111432和WO2010/057048號和美國公布第US2005/043239號中描述了由PI3δ激酶活性介導(dǎo)的疾患和病癥的詳細(xì)描述，每個公布通過引用整體并入本文用于所有目的。本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了在哺乳動物中治療炎癥性病癥，包括自身免疫性疾病的方法。該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物。將認(rèn)識到本發(fā)明的治療方法在人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有用。因此，待治療的個體可以是哺乳動物，優(yōu)選為人，或其它動物。對于獸用而言，個體包括但不限于家畜，包括牛、綿羊、豬、馬和山羊；寵物如狗和貓；奇異和/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和倉鼠；和家禽如雞、火雞、鴨和鵝。本發(fā)明還涉及在受試者中治療過度增生性病癥的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，所述方法涉及治療癌癥如急性髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌、皮膚癌、眼癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、眼內(nèi)黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、頭頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS相關(guān)(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒誘導(dǎo)的癌癥。在一些實施方案中，所述方法涉及治療非癌性過度增生性病癥如皮膚的良性增生(例如，銀屑病)、再狹窄或前列腺增生(例如，良性前列腺肥大(BPH))。實施例下面提供的實施例和制劑進(jìn)一步說明和例證制備本發(fā)明的化合物和組合物的方法。應(yīng)理解本發(fā)明的范圍不以任何方式受以下實施例和制劑范圍的限制。XPRD圖譜是在裝備有CuLFFX射線管(45kV，40mA)的X’PertPROMPD衍射計上使用以下測量參數(shù)獲得的：掃描模式：連續(xù)PSD模式：掃描PSD長度：2.12o2θ掃描范圍：2.5至40o2θ步長：0.017/步掃描步進(jìn)時間：12.065秒發(fā)散狹縫類型：自動入射光束單色：否旋轉(zhuǎn)：是DSC譜是在DSCQ2000V24.11Build124上獲得的。實施例1：TGR-1202的PTSA鹽(形式A)的制備在裝有56.8升丙酮的反應(yīng)器內(nèi)裝入7100g的TGR-1202并在環(huán)境溫度下攪拌。添加4680g對甲苯磺酸并且在60-65℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物約6小時。通過減壓蒸餾去除溶劑獲得濕殘余物。為濕殘余物脫氣并使其冷卻到＜20℃。然后添加大約142升乙醚并且攪拌所得混合物過夜，然后過濾以獲得固體物質(zhì)，用乙醚洗滌固體物質(zhì)并且在真空中干燥以得到固體物質(zhì)。使固體物質(zhì)重新懸浮在乙醚中，攪拌6小時，然后過濾以得到固體物質(zhì)，隨后使固體物質(zhì)溶于56.8升丙酮中，通過HiFlow床過濾，并且減壓濃縮。將所得殘留物質(zhì)與水?dāng)嚢柽^夜，然后過濾并真空干燥以得到6600gTGR-1202的PTSA鹽。HPLC：99.21％且手性純度為99.64∶0.36(S∶R)。實施例2：TGR-1202的PTSA鹽(形式B)的制備在裝有8升丙酮的反應(yīng)器內(nèi)裝入1000g的TGR-1202并在環(huán)境溫度下攪拌。然后添加666g對甲苯磺酸并且在60-65℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物約6小時。通過減壓蒸餾去除溶劑獲得濕殘余物。為濕殘余物脫氣并使其冷卻到＜20℃。然后添加大約20升乙醚并且攪拌所得混合物過夜，然后過濾以獲得固體物質(zhì)，用乙醚洗滌固體物質(zhì)并且在真空中干燥以得到固體物質(zhì)，然后真空干燥固體物質(zhì)以得到1150gTGR-1202的PTSA鹽。HPLC：99.33％且手性純度為99.61∶0.39(S∶R)。表1列出了實施例1和2的產(chǎn)物的XRPD圖譜峰和相對峰強(qiáng)度。表1表1A列出了實施例1和2中制備的PTSA鹽的DSC吸熱。表1A實施例1實施例2℃℃153.66145.66實施例3：粒度分析如下所述使用帶有Scirocco2000干粉系統(tǒng)的MalvernMasterSizer2000進(jìn)行實施例1和2中制備的TGR-1202的PTSA鹽的粒度(PSD)分析。儀器參數(shù)為：程序：將5g的TGR-1202轉(zhuǎn)移到樣品測量室(即，Scirocco2000)內(nèi)并啟動氣流。激光強(qiáng)度保持在70％以上。開始測量并且增加振動進(jìn)料速率以便達(dá)到限度內(nèi)的遮蔽。一旦遮蔽達(dá)到限度范圍內(nèi)，就記錄測量。一式三份進(jìn)行分析，并且提供的結(jié)果是三次實驗的平均值。表2中示出了實施例1和2的產(chǎn)物的粒度分布(PSD)。表2實施例4：TGR-1202的PTSA鹽的壓片制備含有200mg(按游離堿形式計算)實施例1和2的TGR-1202的PTSA鹽的片芯以便研究其溶解特性。這些配方分別稱為實施例4a和4b。實施例3中提供了實施例1和2中制備的TGR-1202的PTSA鹽的粒度分布。實施例4a：制備6種含有實施例1中制備的TGR-1202的PTSA鹽的不同片劑(T1、T2、T3、T4、T5和T6)。實施例4b：制備6種含有實施例2中制備的TGR-1202的PTSA鹽的不同片劑(T1、T2、T3、T4、T5和T6)。使用的設(shè)備：表3中示出了使用的壓片設(shè)備。表3片劑的制備：表4中示出了片劑的配方。表4生產(chǎn)過程：片劑制備如下：1.根據(jù)公式要求，分散原料量。2.使API與羥丙基-β-環(huán)糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素通過#40網(wǎng)孔共同篩分并且收集在加工過程中的散裝容器或雙層聚乙烯袋中。3.在攪拌下使稱取量的羥丙基纖維素(KlucelLF)溶于不銹鋼容器內(nèi)的純化水中以得到澄清溶液(粘合劑溶液)。4.將步驟2的摻和物裝到快速混合制粒機(jī)(RMG)并用切碎機(jī)在緩慢的葉輪速度下混合8分鐘。5.用來自步驟3的粘合劑溶液將步驟4的摻和物制粒。若需要，則再加水以獲得合適稠度的顆粒。若需要，則再進(jìn)行揉捏。制粒期間在需要時，進(jìn)行間歇性刮除。6.在流化床干燥器(FBD)中在不超過65℃的入口溫度下干燥濕潤物質(zhì)，直至干燥失重(LOD)低于3.0％w/w。在需要時，進(jìn)行間歇性刮除。7.使步驟6的干燥顆粒通過24#篩并單獨收集過篩顆粒。通過裝備有1.0mm不銹鋼濾網(wǎng)的多磨機(jī)使刀朝前快速碾磨24#保留的顆粒。收集碾磨的顆粒并且通過振動篩上裝備的24#篩篩分。將通過24#的顆粒收集在單獨的膠袋中。8.若需要，則對24#保留的顆粒再重復(fù)步驟7一次。收集在加工過程中的散裝容器或雙層聚乙烯袋中。9.通過#40篩分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并且在Conta摻和器中在12rpm下與步驟的顆?；旌?分鐘。10.通過#60網(wǎng)孔篩分硬脂酸鎂并且在Conta摻和器中在12rpm下與步驟9的摻和物混合3分鐘。11.將潤滑顆粒卸入雙層聚乙烯袋中。稱取并記錄潤滑顆粒的重量。12.用17.8x8.8mm橢圓形沖壓機(jī)壓縮潤滑摻和物，平均重量為670.00mg/片。僅對實施例4b的片劑進(jìn)行下面描述的包衣程序。13.包衣溶液制備：將稱取量的純化水轉(zhuǎn)移到裝備有機(jī)械攪拌器的容器中。連續(xù)攪拌使歐巴代II棕40L565004分散在純化水中并混合45分鐘。通過100#篩或尼龍布(nyloncloth)過濾所得懸浮液。14.將壓縮片劑裝到包衣鍋內(nèi)并繼續(xù)包衣直至達(dá)到所需增重(2.5-3.5％)。表5和6中分別示出了實施例4a和4b的片劑加工過程中的檢查(IPC)數(shù)據(jù)。表5表6口服片劑仍然是最有效的可用治療方式之一。此類劑型的有效性依賴于藥物在吸收進(jìn)入體循環(huán)之前在胃腸道液體中的溶解。因此片劑的溶解速率與其性能有關(guān)。來自于實施例4a和4b的核芯的溶解使用以下參數(shù)進(jìn)行：900ml含1％十二烷基硫酸鈉(SLS)的0.1NHCl水溶液，槳葉裝置根據(jù)USP裝置1，槳葉速度為100轉(zhuǎn)/分鐘，并且運行次數(shù)為6(n＝6)。在pH為1的介質(zhì)中的溶解標(biāo)準(zhǔn)是在120分鐘內(nèi)不小于75％(Q＝75)。下面表7中示出了溶解結(jié)果。表7實施例5藥代動力學(xué)在人類健康志愿者中評價了片劑(實施例4a和4b)的口服生物利用度。下面提供了藥代動力學(xué)研究的方案。所有健康受試者在給藥之前禁食過夜(12小時)并且在施用試驗制劑之后繼續(xù)禁食至4.0小時。如實施例4a和4b所提供的，制備試驗制劑(片劑)。采集血樣并且置于裝有抗凝血劑的微量離心管中。立即離心血樣并且在-80℃以下冷凍分離的血漿樣品并儲存直至分析。通過LC-MS/MS分析所有樣品中試驗物的血漿濃度。估算藥代動力學(xué)參數(shù)(即，Cmax、AUC0-t、Tmax和t1/2)。包含根據(jù)實施例2制備的TGR-1202的PTSA鹽的片劑組合物展示出比包含根據(jù)實施例1制備的TGR-1202的PTSA鹽的片劑組合物高約2.5倍的Cmax和大約1.9倍的曲線下面積(AUC)。下面表8中提供了結(jié)果。表8雖然已經(jīng)參考特定實施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)理解這些實施方案僅僅是為了說明本發(fā)明的原理和應(yīng)用。因此應(yīng)理解，在不背離如上所述本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可對說明性實施方案進(jìn)行許多修改并且可以設(shè)計其它排列。意圖是所附權(quán)利要求限定本發(fā)明的范圍并且因此包括在這些權(quán)利要求極其等效條款范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)。本申請中引用的所有出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，其程度如同特別地且單獨地指出將每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用并入本文一樣。當(dāng)前第1頁1 2 3