專利名稱：一種r-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于合成領(lǐng)域，特別是一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
莫達非尼(modafinil)是新型中樞興奮藥物，與咖啡因、安非他明、哌甲酯等傳統(tǒng)中樞興奮藥物相比，具有起效快、毒副作用小、無依賴性等優(yōu)點，有望取代哌甲酯成為治療嗜睡癥的首選藥物，此外，其還被大量作為抗疲勞藥物和睡眠調(diào)節(jié)劑使用，有著良好的應(yīng)用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作為合成莫達非尼的重要中間體，同樣有著廣闊的市場前景。2007年6月中旬，美國FDA批準賽法朗(Cephalon)公司的非苯丙胺覺醒促進劑阿莫達非尼(armodafinil)片(商品名Nuvigil)上市,用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合征(0SAHS)、嗜睡癥和工作倒班睡眠疾病(SWSD)等引起的嗜睡。阿莫達非尼是美國FDA 1998年批準改善覺醒的莫達非尼單一異構(gòu)體。劑量規(guī)格阿莫達非尼50 mg/片，150 mg/ 片，250 mg/ 片。

賽法朗公司的臨床研究計劃還將評價采用阿莫達非尼片治療下述嚴重疾病雙極性抑郁、精神分裂癥弓I起的識別問題、帕金森病用藥治療時的嗜睡和癌癥患者接受治療時的乏力。這些研究一旦積累了足夠的臨床數(shù)據(jù)，該公司計劃銷售擴大用途的此藥品。目前，R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法有(I) EP528172，該專利中，用到大量有機溶劑，尤其使用到致癌物三氯甲烷，且要得到高純度產(chǎn)品，需要通過柱層析純化，產(chǎn)量低，時間長，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)US6998490，該專利中，e苯二(甲)酰亞氨基過己酸作氧化劑，氧化二苯甲基硫代乙酸，由于起始物極其不穩(wěn)定，雜質(zhì)含量高，不利于質(zhì)量控制，對于獲得高純度的R- 二苯甲基亞硫酰乙酸困難，故不利于生產(chǎn)工業(yè)化；(3) CN1867544,該專利中，使用手性金屬絡(luò)合劑，堿性條件下氧化二苯甲基硫代乙酸成二苯甲基亞硫酰乙酸，再用a-苯乙胺拆分劑拆分得產(chǎn)品，工藝過程中使用到兩種手性劑，而手性金屬絡(luò)合劑價格較貴，不適于實際工業(yè)化要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，且避免使用腐蝕性試劑，可延長設(shè)備使用壽命，對環(huán)境污染小，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案
一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，包括以下步驟
a.以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙
酸；
b.將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品；C.將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品；
d.將c步驟所得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品與鹽酸進行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸。所述步驟a為將二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在攪拌條件下降溫至15°C，緩慢滴加27%雙氧水，滴加完畢后對反應(yīng)液進行加熱，保持溫度25°C 30°C，攪拌反應(yīng)1. 5小時后用TLC法監(jiān)測反應(yīng)進度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至溫度10°C，過濾，洗滌，干燥，得二苯甲基亞硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸與27%雙氧水的投料摩爾比為I I 2。步驟a的反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸； b.將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品； c.將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品； d.將c步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品與鹽酸進行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟a為將二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在攪拌條件下降溫至15°C，緩慢滴加27%雙氧水，滴加完畢后反應(yīng)液升溫，保持溫度25 V 30°C，攪拌反應(yīng)1. 5小時后用TLC法監(jiān)測反應(yīng)進度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至溫度10°C，過濾，洗滌，干燥，得二苯甲基亞硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸與27%雙氧水的投料摩爾比為1:1 2。
3.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟b為將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸溶于水中，攪拌升溫至40°C，分次緩慢加入L-精氨酸，加完后，保持溫度40°C攪拌反應(yīng)2小時，熱抽濾，水洗，得R-二苯甲基亞硫酰乙酸噸-精氨酸鹽粗品；所述二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸的投料摩爾比為1:1 1.5。
4.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟c為將步驟b所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品與甲醇或者乙醇按1:3的質(zhì)量與體積比，攪拌升溫至50°C，至完全溶解后，降溫至0°C 5°C，攪拌析晶I小時，抽濾，得中間品，再將中間品與甲醇按1:3的質(zhì)量與體積比，用相同的方法重結(jié)晶一次，得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品。
5.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟d為將步驟c所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品加入水，攪拌下滴加鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH 3，復(fù)測pH不變后攪拌2小時，抽濾，水洗，將濾餅干燥，得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于合成領(lǐng)域,特別是一種R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，包括以下步驟a、以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸；b、將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽粗品；c、將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽精品；將c步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽精品與鹽酸進行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸；本發(fā)明制備工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，且避免使用腐蝕性試劑，可延長設(shè)備使用壽命，對環(huán)境污染小，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C315/02GK103058900SQ201210541980
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者楊繼斌, 陳大海, 鄧遠艷 申請人:重慶康樂制藥有限公司