專利名稱：取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸及其酯和酰胺，并涉及它們的制備方法及其在醫(yī)藥上的用途。
已知3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和2-〔3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸及其甲酯和乙酯具有消炎和抗過敏作用〔參見EP-All181，568〕。
我們提供新的具有通式(Ⅰ)的4-)喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸及其酯和酰胺和它們的鹽類
其中R1表示下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同也可以不同，并且表示為氫、烷基、芳基、芳烷基或下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、雜芳基或氨基甲?；我馊〈耐榛?、芳烷基或芳基，R5表示為氫、烷基、芳基或芳烷基，R6表示式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，R7表示為氫、烷基或芳基，Y表示下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、烷基或芳基和n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字。
Z表示降冰片基(norbornyl)或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，并且表示為氫、烷基或芳基，或R9和R10能合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)和
m代表從1至6的一個(gè)數(shù)字，和A和B可以相同或不同，并且表示為氫、低級烷基或鹵素。
按本發(fā)明的通式(Ⅰ)喹啉同EP-A181，568中揭示的已知化合物相比較，意想不到的是前者具有高于白三烯合成抑制劑的體外活性，并且通過口服給藥在體內(nèi)的作用更有效。
烷基通常表示為具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選的是具有1至約6個(gè)碳原子的低級烷基。它們的實(shí)例可以是提到的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基。
鹵素通常表示為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選是氟、氯或溴，特別優(yōu)選的是氟或氯。
芳基通常表示為具有6至約12個(gè)碳原子的芳香基，優(yōu)選的芳基是苯基、萘基和聯(lián)苯基。
芳烷基通常表示為具有7至14個(gè)碳原子的芳基并且是通過亞烷基鏈連接的。優(yōu)選的是在脂族部份具有1至6個(gè)碳原子和在芳族部份具有6至12個(gè)碳原子的芳烷基。下列芳烷基可以提作為實(shí)例芐基、萘甲基、苯乙基和苯丙基。
烷硫基通常表示為具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，并且是通過硫原子連接的。優(yōu)選的是具有1至約6個(gè)碳原子的低級烷硫基，特別優(yōu)選的是具有1至4個(gè)碳原子的烷硫基?？梢蕴岬降膶?shí)例為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基、庚硫基、異庚硫基、辛硫基和異辛硫基。
烷氧羰基例如能表示為下式基團(tuán)
在上述中的烷基表示為具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。優(yōu)選的是在該烷基部分中具有1至約6個(gè)碳原子的低級烷硫羰基，特別優(yōu)選的是在該烷基部分具有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基。下列烷氧羰基可以提為實(shí)例甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基和異丁氧羰基。
在上文已經(jīng)提到的定義中雜芳基通常表示為含有氧、硫和/或氮作為雜原子的5元至6元的芳環(huán)，并且能在該雜芳環(huán)上稠合另一個(gè)芳環(huán)。優(yōu)選的是含有一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子和/或直至2個(gè)氮原子并能任意地進(jìn)行苯并稠合的5元和6元芳環(huán)?？梢蕴岬降奶貏e優(yōu)選的雜芳基是噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲哚基和異吲哚基。
在本發(fā)明的范圍里優(yōu)選的是生理上可接受的鹽。取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸、酯和胺的生理上可接受的鹽可以是按本發(fā)明的物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽例如是那些與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸等所形成的鹽。
本發(fā)明范圍的鹽還包括一價(jià)金屬鹽，例如堿金屬鹽和銨鹽。優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為如下所定義的化合物及其鹽類其中R1表示為下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同或不同，并可以表示為氫、低級烷基、芐基、苯基或下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、低級烷氧羰基、羧基、低級烷硫基、雜芳基或氨基甲酰基任意取代的低級烷基、芐基或苯基，R5表示為氫、低級烷基、苯基或芐基，R6表示為式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5如上述定義，和R7表示為氫、低級烷基或苯基，Y表示為下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、低級烷基或苯基，n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字。
Z表示為降冰片基(norbornyl)或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，表示為氫、低級烷基或苯基，或者R9和R10合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，m表示從1至6的一個(gè)數(shù)字。
A和B可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、氟、氯或溴。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為如下所定義的化合物及其鹽類其中R1表示為下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基，或表示為下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、羧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、咪唑基或氨基甲酰基任意取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基或苯基，R5表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基，R6表示為式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，和
R7表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或苯基，Y表示下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或苯基，n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字，Z表示降冰片基，或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，并表示為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或叔丁基，或R9和R10能合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)和m表示從1至6的一個(gè)數(shù)字，A和B可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、氟或氯。
最優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為如下所定義的化合物及其鹽類其中R1表示為下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同或不同，表示為氫或甲基，或表示為下式基團(tuán)
R4表示為氫、甲基或苯基，R5表示為氫、甲基、乙基、叔丁基或芐基，R6表示為式-COR5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，和R7表示為甲基，Y表示為下式基團(tuán)
其中R8表示為氫或甲基，n表示數(shù)字0或1，Z表示降冰片基或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，表示為氫或甲基，或R9和R10合起來形成一個(gè)環(huán)己烷環(huán)，m表示數(shù)字1、2、3、4或5，和A和B表示為氫或氟。
按本發(fā)明的化合物能存在立體異構(gòu)形式，該形式可以表現(xiàn)為像和鏡像(對映體)或不成像和鏡象的(非對映體)形式。
本發(fā)明涉及對映體，并涉及外消旋形式以及非對映體混合物。按已知方法(參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)能將該外消旋形式例如非對映體折解為立體化學(xué)的相同組成。
特別提出下列活性化合物2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)己基丙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)己基乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)己基丙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)己基乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(環(huán)己烯-2-基)乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)丙基-丙酸芐氧羰基甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸芐氧羰基甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲氧羰基甲酰胺，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(1-萘烷基)乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸叔丁氧羰基甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸新戊酰氧基甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲氧羰基甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(1-萘烷基)乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基-乙酸羧甲酰胺，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸鈉，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基丙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基丙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(環(huán)己烯-2-基)乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸羧甲酯，2-〔4-(6-氟喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯，2-〔4-(6-氟喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-降冰片基乙酸，2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸〔(L)-2-羥-1-苯乙基〕酰胺，(兩個(gè)非對映體)(+)-4-〔2-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸，和(-)-4-〔2-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸。
此外，本發(fā)明提供了制備下列通式(Ⅰ)的化合物的方法
其中A、B、R、Y和Z具有上述定義，該方法的特征在于〔A〕通式(Ⅰa)的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯用式(Ⅱ)化合物烷基化，并就生成酸來說可以將該酯進(jìn)行水解
其中R11表示為烷基，A和B具有上述定義，
其中Y和Z具有上述定義，X表示氯、溴或碘，或〔B〕通式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅲ)的化合物酯化，并就形成酸來說可將該酯進(jìn)行氫解解離。
其中A、B、Y和Z具有上述定義。
其中R12表示為下式基團(tuán)
其中R4′表示為能被羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、雜芳基或氨基甲?；我馊〈耐榛?、芳烷基或芳基，R5′表示為烷基、芳基或芳烷基，R6′表示為式-COR5′或-CO2R5′基團(tuán)，其中R5′具有上述定義，R7′表示為烷基或芳基，X具有上述定義，或〔C〕在常用的活性劑存在下，將式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅳ)的胺酰胺化，并就形式酸來說，可將該酯進(jìn)行水解
其中A、B、Y和Z具有上述定義，
其中R2和R3如上述定義，其附帶條件是如果R2或R3表示下式基團(tuán)時(shí)，R5不能表示氫，
其中R4和R5具有上述定義，或〔D〕通式(Ⅴ)的酚用式(Ⅵ)的2-鹵代甲基喹啉進(jìn)行酯化，并就形成酸來說，可以將該酯進(jìn)行水解。
其中R1、Y和Z具有上述定義，
其中A、B和X具有上述定義。
按本發(fā)明的方法能通過下列反應(yīng)式來說明(見后頁)
通常該C-H酸化合物(式Ⅰa)用烷基鹵化物的烷化反應(yīng)是在惰性溶劑中并在堿的存在下進(jìn)行的。用于該反應(yīng)的合適溶劑是所有的惰性有機(jī)溶劑，具體取決于烷化劑的性質(zhì)，這些溶劑優(yōu)選的是包括醚類例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃或烴類如苯、甲苯或二甲苯，或二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或上述溶劑的混合物。
合適的堿是常用的堿性化合物，這類堿優(yōu)選的是包括堿金屬氫化物如氫化鈉，堿金屬酰胺如氨基鈉或二異丙基酰胺鋰，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺如三烷基胺如三乙胺或有機(jī)鋰化合物如丁基鋰或苯基鋰。
通常CH-酸化合物的烷基化是在從0℃至150℃的溫度范圍，優(yōu)選是從10℃至100℃溫度下進(jìn)行。
通常CH-酸化合物的烷基化是在常壓下進(jìn)行的。然而，也可能在減壓或加壓(如從0.5至5巴的范圍)條件下進(jìn)行。
通常，每摩爾反應(yīng)物使用0.5至5并最好是1至2摩爾的鹵化物。一般使用基于鹵化物為0.5至5摩爾并最好是1至3摩爾量的堿。
按常規(guī)方法可以進(jìn)行羧酸酯的水解，即可以在惰性溶劑中用常規(guī)的堿處理酯;另外將最初形成的鹽用酸處理轉(zhuǎn)化為游離羧酸也是可能的。
用于水解的合適堿是常用的無機(jī)堿，它們優(yōu)選的是包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉，或堿金屬醇鹽例如乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用的是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解的合適溶劑是水或用于水解的常規(guī)有機(jī)溶劑。它們優(yōu)選的是包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用的是醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
通常水解是在從0°至+100℃并優(yōu)選在從+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。一般在常壓下進(jìn)行水解，然而，也可能在減壓或加壓(如從0.5至5巴)條件下進(jìn)行。
通常每摩爾酯或內(nèi)酯使用1至3摩爾并優(yōu)選是1至1.5摩爾量的堿來進(jìn)行水解，特別優(yōu)選使用與酯等摩爾量的堿進(jìn)行水解。
在進(jìn)行上述水解中，按本發(fā)明化合物的鹽在第一步驟時(shí)形成中間體產(chǎn)物并可將其分離。
本發(fā)明的鹽通過用常規(guī)的無機(jī)酸處理能得到本發(fā)明的酸。這類無機(jī)酸優(yōu)選包括礦物酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。在羧酸的制備中，證實(shí)在第二步驟水解的堿性反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化時(shí)不用分離鹽是有利的。然后可以按常規(guī)方法分離酸。羧酸的酯化通過常規(guī)方法進(jìn)行，即在惰性溶劑中，如適當(dāng)?shù)脑趬A存在下，用烷基鹵化物處理酸。
合適的堿是常用的有機(jī)胺，它們優(yōu)選的是包括烷基胺如三乙胺、二異丙胺、二環(huán)己基胺和乙基二異丙胺。
合適的溶劑是所有的惰性有機(jī)溶劑，它們優(yōu)選的是包括醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，或烴類如苯、甲苯或二甲基甲酰胺或上述溶劑的混合物。
通常，羧酸的酯化在從0°至150℃并最好從10℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。一般，該羧酸的酯化在常壓下進(jìn)行，然而，也可以在減壓或加壓(如從0.5至5巴的范圍)條件下進(jìn)行。
通常，每摩爾反應(yīng)物使用0.5至5并最好是1至2摩爾的鹵化物。一般使用基于鹵化物為0.5至5摩爾并最好是1至3摩爾量的堿。
通常，每摩爾反應(yīng)物使用0.01至1并最好是0.05至0.5摩爾的催化劑。
按常規(guī)方法可以進(jìn)行芐酯的氫解，即通過在惰性溶劑中在催化劑存在下，用氫氣進(jìn)行芐酯的氫解。合適的催化劑是常用的金屬催化劑，如果適當(dāng)?shù)乃鼈兛梢詫τ诙栊暂d體例如炭以不同的濃度一起進(jìn)行使用。這些催化劑優(yōu)選的是包括鈀、鎳和鉑，特別優(yōu)選的是5至15%濃度的鈀-活性炭。
合適的溶劑是所有的惰性有機(jī)溶劑，它們中優(yōu)選的是包括醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，或烴類如苯、甲苯或二甲苯，或醇類如甲醇、乙醇或丙醇，或低沸點(diǎn)酯類如乙酸乙酯，或胺類如三乙胺或上述溶劑的混合物。
通常在從0至150℃并最好從10℃至100℃的溫度范圍進(jìn)行氫解。一般是在常壓條件下用氫進(jìn)行氫解的，然而，也可以在加壓(如從1至10巴范圍)條件下進(jìn)行氫解。
通常每摩爾反應(yīng)物使用0.01至1并最好是0.05至0.5摩爾的催化劑。
通常化合物(Ⅰb)用胺進(jìn)行酰胺化是在惰性溶劑中并在堿的存在下進(jìn)行的。合適的溶劑是所有的惰性有機(jī)溶劑，具體取決于胺的性質(zhì)。這類優(yōu)選的溶劑包括醚類如乙醚、二噁烷或四氫呋喃，烴類如苯、甲苯或二甲苯，或二甲基甲酰胺或上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選的是二甲基甲酰胺。合適的堿是常用的堿性化合物，這類優(yōu)選的堿包括有機(jī)胺類如三烷基胺如三乙胺。除了常用的胺之外，還可以使用合適的胺組分例如丙胺、二甲胺或二乙胺，旋光性氨基酸酯如丙氨酸酯、白氨酸酯、蛋氨酸酯、蘇氨酸酯、酪氨酸酯、胱氨酸酯、甘氨酸酯、異白氨酸酯、賴氨酸酯、苯丙氨酸酯、苯甘氨酸酯、或纈氨酸酯，或氨基醇類如2-氨基乙醇或苯甘氨醇/叔胺，后者可按已知方法(參見G.C.Barrett，ChemistryandBiochemistryoftheAminoAcids，ChapmanandHall，1985)通過還原相應(yīng)的氨基酸來制備純的旋光形式。
因此式(Ⅰ)化合物的非對映體酰胺能按類似于上述〔C〕的方法，通過使用上述胺組份來制備。按上述說明的常用方法解拆該非對映體再通過水解以后可以得到按本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物的純的對映體。
通常使用的活性試劑是常用的肽偶合劑。優(yōu)選的這類試劑例如包括二異丙基碳二亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺或N-(3-二甲氨基異丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，或羰基化合物如羰基二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑-3-磺酸鹽，或丙烷磷酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑基氧-三-(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽或磷酸二苯酯酰胺或甲磺酰氯，如適當(dāng)?shù)目梢栽趬A存在條件下，這類堿例如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳二亞胺或N-羥基琥珀酰亞胺。
通常用無機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行水解，這類酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸或三氟乙酸或上述酸的混合物。
按本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的酰胺化一般在從0℃至+150℃并最好從0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，該酰胺化一般在常壓下進(jìn)行，然而，還可以在減壓或加壓(如從0.5至5巴范圍)條件下進(jìn)行。
用作起始物的通式(Ⅰa)的酯也可以按類似于D的方法，從已知的4-羥苯乙酸用2-鹵代甲基喹啉(Ⅵ)酯化來制備。該酯化能在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如適當(dāng)?shù)囊部梢栽趬A存在的條件下進(jìn)行。能用作酯化溶劑的惰性有機(jī)溶劑在反應(yīng)條件下不會(huì)發(fā)生變化，優(yōu)選的這類溶劑包括醚類例如二噁烷、四氫呋喃或乙醚，鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷或三氯乙烷，烴類如類、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、或六甲基磷酸二酰胺。也可以使用上述溶劑的混合物。
無機(jī)堿或有機(jī)堿能作為堿用于酯化。優(yōu)選的這類堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣或有機(jī)胺〔三烷基(C1-C6)胺〕如三乙胺或雜環(huán)化合物如吡啶、甲基吡啶、哌啶或嗎啉。堿金屬如鈉及其氫化物如氫化鈉也可以作為堿來使用。
通常制備式(Ⅰa)化合物的酯化反應(yīng)是在從0℃至150℃并最好從10℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且一般在常壓下進(jìn)行，但是也可以在減壓或加壓(如在從0.5至5巴)條件下進(jìn)行。
對于每摩爾反應(yīng)物一般使用0.5至5摩爾并最好是1至2摩爾的鹵化物。并且通常使用基于鹵化物為0.5至5摩爾，并最好是1至3摩爾量的堿。
4-羥苯乙酸酯是已知的，或能按常規(guī)方法從相應(yīng)的酚并裂解適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基來制備〔參見H.Beyer，LehrbuchderorganischenChemie(TextbookofOrganicChemistry)，S.HirzelVerlag，Stuttgart;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，J.Wiley&Sons，1981，NewYork〕。
通式(Ⅴ)的取代的4-羥苯乙酸酯一般是新的，并能按已知方法從上述4-羥苯乙酸酯通過烷基化來制備(參見Ferri，ReaktionenderorganischenSynthese，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart，1978)。
式(Ⅵ)的2-鹵代甲基喹啉如2-氯代甲基喹啉是已知的，并能按常規(guī)方法〔參見Chem.Berichte.120，649，1987〕來制備。
式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物是已知的或能按常規(guī)的鹵化方法〔參見OrganikumVEBDeutscherVerlagderWisseuschaften，Berlin1977〕來制備。
本發(fā)明的酸、酯和酰胺能用作醫(yī)藥上的活性化合物。該物質(zhì)尤其具有在花生四烯酸代謝物特別是5-脂肪氧合酶的酶反應(yīng)的抑制劑作用。
按本發(fā)明的化合物在脂肪氧合酶的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型ㄟ^口服給藥顯示了很好的作用。因此，它們優(yōu)選地適用于治療和預(yù)防呼吸道的疾病如過敏性的氣喘、支氣管炎、肺氣腫、肺性休克、肺動(dòng)脈高血壓、炎性風(fēng)濕病和水腫、血栓和血栓栓塞、局部缺血(外表面的、心臟的和腦循環(huán)障礙)、心臟和腦部感染、心律失常、心絞痛和小動(dòng)脈硬化，用于組織移值、皮膚病如牛皮癬，和轉(zhuǎn)移(metastases)以及用于胃腸道細(xì)胞保護(hù)。
該新的活性化合物能用已知惰性及無毒的醫(yī)藥上適用的賦形劑或溶劑按已知方法轉(zhuǎn)化成常規(guī)的配制劑例如片劑、膠囊、包衣片劑、藥丸、顆粒、氣溶膠、糖漿、乳劑、懸浮液和溶液。在各種情況下，該治療活性化合物存在于總混合物中的濃度為約0.5至90%(重量)，最好為10至70%(重量)，也就是能足以達(dá)到指定劑量范圍的用量。這些配制劑是可以制得的，例如通過將活性化合物用溶劑或賦形劑補(bǔ)充，如適當(dāng)?shù)那闆r，可以使用乳化劑和/或分散劑，并且例如在這種情況下水可以用作稀釋劑，如適當(dāng)?shù)那闆r，有機(jī)溶劑可以用作輔助溶劑。
可以作為輔助劑的實(shí)例是水、無毒的有機(jī)溶劑例如石蠟(如石油餾分)、植物油(如花生油/芝麻油)、醇類(如乙醇和甘油)和甘醇(如丙二醇和聚乙二醇)，固體賦形劑如天然巖石粉(如高嶺土、鋁土、滑石和白堊)、合成的巖石粉(如高分散的硅酸和硅酸鹽)，糖類(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇酯、烷基磺酸鹽和芳烷基磺酸鹽)，分散劑(如木素磺酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基磺酸鈉。
用藥能按常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選的是口服或非胃腸道的給藥，特別優(yōu)選的是經(jīng)舌下或經(jīng)靜脈給藥。就口服使用來說，該片劑中除了上述賦形劑外，自然還能含有輔助劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣，并與各種添加劑如淀粉最好是馬鈴薯淀粉、明膠等相結(jié)合。此外，如硬脂酸鎂、十二烷基磺酸鈉和滑石等潤滑劑能共用于制片。就用于口服使用的懸浮水液和/或酏劑來說，除了上述輔助劑外，用于改進(jìn)性能的各種試劑或著色劑能加至該活性化合物中。
就非胃腸道使用來說，能使用該活性化合物的溶液并使用合適的液體賦形劑。
通常，就經(jīng)靜脈給藥來說，已證實(shí)對于受藥者按體重計(jì)使用約0.01至10mg/kg，最好為0.01至5mg/kg的劑量來達(dá)到有效的治療是有利的。就口服給藥來說，一般的劑量為按體重計(jì)約0.1至200mg/kg，最好是1至100mg/kg。然而，有時(shí)必須改變上述劑量，尤其按下列因素如體重或給藥途徑的特點(diǎn)、個(gè)體對醫(yī)藥的反應(yīng)性，該配制劑的性質(zhì)和在進(jìn)行給藥時(shí)的時(shí)間或周期來改變劑量。因此，在某些情況下能使用低于上述的最小劑量滿足要求，而在另一些情況必須使用超過上述的限制劑量。在相對大量用藥時(shí)，可以每天將它們分成若干獨(dú)立的劑量用藥。
按本發(fā)明的酸和酯能用作人體藥劑和獸用藥劑。
制備實(shí)施例實(shí)施例1(起始化合物)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯
200g(1.2摩爾)4-羥苯乙酸甲酯和166g(1.2摩爾)碳酸鉀在2升二甲基甲酰胺中于25℃攪拌1小時(shí)。在加入214g(1.2摩爾)2-氯甲基喹啉后，混合物加熱至50℃保持15小時(shí)。真空濃縮后，殘余物于水和乙酸乙酯之間分配，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，剩余的產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量293g(79%理論量)熔點(diǎn)71-73℃實(shí)施例22-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸甲酯
于0℃在惰性氣氛下，將4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯15.4g(50毫摩爾)滴加至1.5g(55毫摩爾)氫化鈉在60ml二甲基甲酰胺的懸浮液中。當(dāng)停止放出氫氣時(shí)，接著將混合物在25℃攪拌1小時(shí)，然后在用冰冷卻的同時(shí)，向其滴加7.4g(55毫摩爾)(溴甲基)環(huán)丙烷在60ml二甲基甲酰胺中的溶液，該混合物在25℃攪拌16小時(shí)。于真空條件下蒸除溶劑后，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量15g(83%理論量)熔點(diǎn)47℃實(shí)施例32-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)己基丙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和9.74g(55毫摩爾)(溴甲基)-環(huán)己烷進(jìn)行制備。
產(chǎn)量15.9g(79%理論量)熔點(diǎn)69℃實(shí)施例42-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
方法(a)按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和8.2g(55毫摩爾)環(huán)戊基溴進(jìn)行制備。
產(chǎn)量12.8g(68%理論量)熔點(diǎn)94℃方法(b)2.3g(10毫摩爾)2-(環(huán)戊基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯溶于30ml二甲基甲酰胺，在加入1.4g(10毫摩爾)碳酸鉀后，該混合物在60℃攪拌1小時(shí)，向其加入2.3g(10毫摩爾)2-氯甲基喹啉在20ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在60℃攪拌15小時(shí)。冷卻后，將混合物進(jìn)行濃縮，剩余物溶于乙酸乙酯，混合物用水洗滌二次，該混合物經(jīng)硫酸鈉干燥后進(jìn)行濃縮，剩余物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.18g(85%理論量)實(shí)施例52-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)己基乙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和11.55g(55毫摩爾)環(huán)己基碘進(jìn)行制備。
產(chǎn)量11.74g(60%理論量)熔點(diǎn)92℃實(shí)施例62-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和9.07g(55毫摩爾)環(huán)庚基溴進(jìn)行制備。
產(chǎn)量16g(80%理論量)熔點(diǎn)81℃實(shí)施例72-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸
13.33g(37毫摩爾)的2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯在200ml甲醇和55.4ml1摩爾氧氧化鈉溶液中加熱回流10小時(shí)。冷卻后，混合物用濃鹽酸酸化，通過抽濾濾出沉淀的產(chǎn)物并進(jìn)行干燥。
產(chǎn)量12.5g(98%理論量)熔點(diǎn)146℃實(shí)施例82-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)己基丙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從6.25g(15.5毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)己基丙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量5g(83%理論量)熔點(diǎn)148-151℃實(shí)施例92-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從10.87g(29毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量8.8g(84%理論量)熔點(diǎn)183-185℃實(shí)施例102-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)己基乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從10g(26毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)己基乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量8.7g(90%理論量)熔點(diǎn)201-207℃實(shí)施例112-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從11g(27毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)庚基乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量9.3g(87%理論量)熔點(diǎn)176℃實(shí)施例122-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(環(huán)己烯-2-基)乙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和8.86g(55毫摩爾)3-溴環(huán)己烯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量14.74g(74%理論量)熔點(diǎn)102-104℃。
實(shí)施例132-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸芐氧羰基甲酯
7g的2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)丙基丙酸，5g溴乙酸芐酯和4g二環(huán)己基胺在100ml四氫呋喃中加熱回流15小時(shí)。冷卻至0℃后，濾去沉淀的鹽，在真空條件下蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠色譜法，使用二氯甲烷洗脫，得到油狀物。
產(chǎn)量9.27g(93%理論量)Rt(HPLC)＝4.30分鐘(RP8，7μm;乙腈/水70∶30)。
實(shí)施例142-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸芐氧羰基甲酯
按類似于實(shí)施例13的程序，從7.22g(20毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸和5g(22毫摩爾)溴乙酸芐酯制備。
產(chǎn)量8.03g(79%理論量)熔點(diǎn)63-65℃(鹽酸鹽)實(shí)施例15
2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲氧羰基甲酰胺
7.22g(20毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸和3.0g(24毫摩爾)甘氨酰甲酯鹽酸鹽溶于75ml二甲基甲酰胺。冷卻至0后，向其中滴加6.6g(24毫摩爾)磷酸二苯酯疊氮化物溶于25ml二甲基甲酰胺的溶液，接著將混合物攪拌30分鐘。再滴加7.3g(72毫摩爾)三乙胺，然后將混合物在0℃攪拌4小時(shí)，再在25℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液倒入300g冰內(nèi)，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用1N鹽酸洗滌一次，再用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量5.34g(62%理論量)熔點(diǎn)134-136℃實(shí)施例162-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(1-萘烷基)乙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從15.4g(50毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和9.55g(55毫摩爾)1-氯代萘烷進(jìn)行制備。
產(chǎn)量3.11g(14%理論量)熔點(diǎn)118℃實(shí)施例172-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸叔丁氧羰基甲酯
按類似于實(shí)施例13的程序，從3g(8.3毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸和1.77g(9.1毫摩爾)溴乙酸叔丁酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量3.18g(80.5%理論量)熔點(diǎn)88-91℃。
實(shí)施例182-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸新戊酰氧甲酯
按類似于實(shí)施例13的程序，從3g(8.3毫摩爾)的2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基-乙酸和1.37g(9.1毫摩爾)新戊酰氯甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量1.38g(35%理論量)熔點(diǎn)30-32℃實(shí)施例192-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲氧羰基甲酯
按類似于實(shí)施例13的程序，從3g(8.3毫摩爾)的2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸和1.39g(9.1毫摩爾)溴乙酸甲酯制備。
產(chǎn)量3.37g(94%理論量)熔點(diǎn)90-93℃。
實(shí)施例202-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(1-萘基)乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從610mg(1.37毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(1-萘基)乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量470mg(80%理論量)熔點(diǎn)200-207℃實(shí)施例212-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸羧甲酰胺
按類似于實(shí)施例7的程序，從3g(69毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酰羰基-甲酰胺進(jìn)行制備。
產(chǎn)量2.47g(85%理論量)熔點(diǎn)182-185℃
實(shí)施例222-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸鈉
10g(27.7毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸溶于100ml水，向其中加入27.7ml1N氫氧化鈉溶液，混合物在25℃攪拌1小時(shí)，然后進(jìn)行濃縮，殘余物在真空和100℃條件下進(jìn)行干燥。
產(chǎn)量定量。
熔點(diǎn)＞230℃實(shí)施例232-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基丙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從6.2g(20毫摩爾)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和3.3g(20毫摩爾)溴甲基環(huán)戊烷進(jìn)行制備。
產(chǎn)量5.1g(65.5%理論量)熔點(diǎn)66-68℃實(shí)施例242-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基丙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從5g(12.8毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基丙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量2.5g(52%理論量)熔點(diǎn)126-128℃實(shí)施例252-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(環(huán)己烯-2-基)乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從24.34g(62.8毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-(環(huán)己基-2-基)乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量18.3g(78%理論量)熔點(diǎn)188-192℃實(shí)施例262-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-3-環(huán)戊基乙酸羧甲酯
6.91g(13.5毫摩爾)的2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸芐氧羰基甲酯溶于100ml乙酸乙酯和10ml三乙胺，加入0.5g鈀催化劑(在炭上的濃度為10%)，在常壓和25℃條件下進(jìn)行氫解。在吸收完理論量的氫后，濾去催化劑，真空條件下濃縮后，剩余物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量3.15g(55.6%理論量)熔點(diǎn)168-171℃實(shí)施例272-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
4.68g(20.4毫摩爾)的2-〔4-羥苯基)-2-環(huán)戊基乙酸甲酯溶于50ml二甲基甲酰胺，向其中加入2.82g(20.4毫摩爾)碳酸鉀后，該混合物在50℃攪拌1小時(shí)，然后加入4g(20.4毫摩爾)2-氯甲基-6-氟-喹啉，該混合物在50℃再攪拌15小時(shí)。在真空條件下進(jìn)行濃縮，剩余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，剩余物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量7.36g(91.6%理論量)熔點(diǎn)117-119℃實(shí)施例282-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從7g(17.8毫摩爾)2-〔4-(氟喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量4.51g(67%理論量)熔點(diǎn)182-184℃實(shí)施例292-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯
按類似于實(shí)施例2的程序，從6.2g(20毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕乙酸甲酯和3.5g(20毫摩爾)外-2-降冰片基氯進(jìn)行制備。產(chǎn)物通過硅膠60色譜法(洗脫液甲苯/乙酸乙酯9∶1)進(jìn)行純化。
產(chǎn)量0.2g(2.5%理論量)熔點(diǎn)123-125℃實(shí)施例302-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-降冰片基-乙酸
按類似于實(shí)施例7的程序，從0.4g(1毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-降冰片基乙酸甲酯進(jìn)行制備。
產(chǎn)量0.36g(93%毫摩爾)熔點(diǎn)158-160℃。
實(shí)施例314-芐氧基苯乙酸甲酯
397g4-羥苯乙酸甲酯和330g碳酸鉀在2升二甲基甲酰胺中，于25℃攪拌1小時(shí)。加入芐基氯302g，該混合物在50℃加熱15小時(shí)，在真空條件下濃縮，剩余物于水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量511g(83%理論量)熔點(diǎn)60℃實(shí)施例322-(4-芐氧苯基)-2-環(huán)戊基乙酸甲酯
將256.3g(1摩爾)的4-芐氧基苯乙酸甲酯溶于1升二甲基甲酰胺，于惰性氣體(氬氣)和0℃條件下，將該溶液加至24g(1摩爾)氫化鈉在100ml二甲基甲酰胺中的懸浮液里。當(dāng)停止放出氫氣時(shí)，將混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后于同樣溫度，向其中滴加149g(1摩爾)環(huán)戊基溴溶于400ml二甲基甲酰胺的溶液，加完后將混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。在真空條件下濃縮溶劑，向剩余物中加入熱水(80℃)，混合物在攪拌同時(shí)(KPG攪拌器)慢慢進(jìn)行冷卻。通過抽濾濾出結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌、干燥從甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量276g(85%理論量)熔點(diǎn)77-78℃(甲醇)實(shí)施例332-環(huán)戊基-2-(4-羥苯基)乙酸甲酯
65g(0.2摩爾)的2-(4-芐氧基苯基)-2-環(huán)戊乙酸甲酯溶于100ml四氫呋喃、200ml乙醇和100ml三乙胺中。向溶液中加入1.5g鈀催化劑(在碳上濃度為10%)后，該混合物在3巴氫氣條件下氫化2小時(shí)。濾去催化劑，濃縮濾液，剩余物通過硅膠色譜法(洗脫液二氯甲烷)，得到粘性油狀物。
產(chǎn)量43.7g(93%理論量)實(shí)施例34A和34B2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸〔(L)-2-羥基-1-苯乙基〕酰胺的非對映體
7.2g(20毫摩爾)2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸和3.3g(24毫摩爾)(L)-苯基甘氨醇溶于100ml二甲基甲酰胺，冷卻至-10℃，慢慢滴加6.6g(24毫摩爾)磷酸二苯酯疊氮化物在25ml二甲基甲酰胺中的溶液，再加入4.8g(48毫摩爾)三乙胺，該混合物在-10℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，濾出粗產(chǎn)物，用水洗滌并干燥，從乙醇中重結(jié)晶三次得到非對映體34A。合并上述母液從二氯甲烷中重結(jié)晶三次得到非對映體34B。
34A產(chǎn)量1.93g(20.1%理論量)，熔點(diǎn)201-203℃(乙醇)34B產(chǎn)量1.52g(15.8%理論量)，熔點(diǎn)158-159℃(二氯甲烷)實(shí)施例35(+)-4-〔2-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸
取從實(shí)施例34制得的4.8g(10毫摩爾)非對映體在50ml二噁烷和50ml5N硫酸中加熱回流24小時(shí)。冷卻至0℃后，用5N氫氧化鈉溶液將其pH調(diào)節(jié)至3，通過抽濾濾出產(chǎn)物并從乙醇重結(jié)晶。
產(chǎn)量2.38g(65.8%理論量)α25D＝+40.9(c＝1，CHCl3)熔點(diǎn)170-172℃，(EtOH)實(shí)施例36(-)-4-〔2-(喹啉-2-基-甲氧基)-苯基〕-2-環(huán)戊基乙酸
(-)-非對映體按類似于實(shí)施例35的程序，用4.8g(10毫摩爾)由實(shí)施例34制得的非對映體B來制備化合物36。
產(chǎn)量2.28g(63.2%理論量)α25D＝-40.7(c＝1，CHCl3)熔點(diǎn)170-172℃(EtOH)實(shí)施例37(用途實(shí)例)通過加入試驗(yàn)物從大鼠白細(xì)胞的多形核白細(xì)胞(PMN)釋放出白三烯B4(LTB4)，并按Borgeat，P.et.al.，Proc.Nat.Acad，Sci.(USA)76，2148-2152(1979)的方法，通過逆相HPLC測定鈣離子載體(Ca-ionophor)以測量脂肪氧合酶抑制作用。用本發(fā)明的一些化合物在該試驗(yàn)中得到的數(shù)值作為說明實(shí)例列于表1中表1脂肪氧合酶抑制作用實(shí)例號脂肪氧合酶抑制作用IC50(μM)70.1480.0190.0權(quán)利要求
1.一種具有下式的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽類
其中R1表示下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同也可以不同，并且表示為氫、烷基、芳基、芳烷基或下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、雜芳基或氨基甲?；我馊〈耐榛?、芳烷基或芳基，R5表示為氫、烷基、芳基或芳烷基，R6表示式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，R7表示為氫、烷基或芳基，Y表示下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、烷基或芳基和n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字，Z表示降冰片基(norbornyl)或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，并且表示為氫、烷基或芳基，或R9和R10能合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)和m代表從1至6的一個(gè)數(shù)字，和A和B可以相同或不同，并且表示為氫、低級烷基或鹵素。
2.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽類，其中R1表示為下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同或不同，并可以表示為氫、低級烷基、芐基、苯基或下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、低級烷氧羰基、羧基、低級烷硫基、雜芳基或氨基甲酰基任意取代的低級烷基、苯基或芐基，R5表示為氫、低級烷基、苯基或芐基，R6表示為式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5如上述定義，和R7表示為氫、低級烷基或苯基，Y表示為下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、低級烷基或苯基，n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字。Z表示為降冰片基(norbornyl)或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，表示為氫、低級烷基或苯基，或者R9和R10合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)，m表示從1至6的一個(gè)數(shù)字。A和B可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、氟、氯或溴。
3.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)取代的4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽類，其中R1表示為下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基，或表示為下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、羧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、咪唑基或氨基甲酰基任意取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基或苯基，R5表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基，R6表示為式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，和R7表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或苯基，Y表示下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或苯基，n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字，Z表示降冰片基，或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，并表示為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基或叔丁基，或R9和R10能合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)和m表示從1至6的一個(gè)數(shù)字，A和B可以相同或不同，表示為氫、甲基、乙基、氟或氯。
4.按權(quán)利要求1至3的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于醫(yī)療用途。
5.制備下式的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽的方法
其中R1表示下式基團(tuán)
其中R2和R3可以相同也可以不同，并且表示為氫、烷基、芳基、芳烷基或下式基團(tuán)
其中R4表示為氫、能被羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、雜芳基或氨基甲酰基任意取代的烷基、芳烷基或芳基，R5表示為氫、烷基、芳基或芳烷基，R6表示式-COR5或-CO2R5基團(tuán)，其中R5具有上述定義，R7表示為氫、烷基或芳基，Y表示下式基團(tuán)
其中R8表示為氫、烷基或芳基和n代表從0至5的一個(gè)數(shù)字。Z表示降冰片基(norbornyl)或表示為下式基團(tuán)
其中R9和R10可以相同或不同，并且表示為氫、烷基或芳基，或R9和R10能合起來形成一個(gè)具有直至6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)和m代表從1至6的一個(gè)數(shù)字，和A和B可以相同或不同，并且表示為氫、低級烷基或鹵素。該方法的特征在于〔A〕通式(Ⅰa)的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯用式(Ⅱ)化合物烷基化，并就生成酸來說可以將該酯進(jìn)行水解
其中R11表示為烷基，A和B具有上述定義，其中Y和Z具有上述定義，X表示氯、溴或碘，或〔B〕通式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅲ)的化合物酯化，并就形成酸來說可將該酯進(jìn)行氫解解離。
其中A、B、Y和Z具有上述定義。其中R12表示為下式基團(tuán)
其中R4′表示為能被羥基、羧基、烷氧羰基、烷硫基、雜芳基或氨基甲?；我馊〈耐榛⒎纪榛蚍蓟?，R5′表示為烷基、芳基或芳烷基，R6′表示為式-COR5′或-CO2R5′基團(tuán)，其中R5′具有上述定義，R7′表示為烷基或芳基，X具有上述定義，或〔C〕在常用的活性劑存在下，將式(Ⅰb)的酸用通式(Ⅳ)的胺酰胺化，并就形式酸來說，可將該酯進(jìn)行水解
其中A、B、Y和Z具有上述定義，
其中R2和R3如上述定義，其附帶條件是如果R2或R3表示下式基團(tuán)時(shí)，R5不能表示氫，
其中R4和R5具有上述定義，或〔D〕通式(Ⅴ)的酚用式(Ⅵ)的2-鹵代甲基喹啉進(jìn)行酯化，并就形成酸來說，可以將該酯進(jìn)行水解。
其中R1、Y和Z具有上述定義，
其中A、B和X具有上述定義。
6.按權(quán)利要求5的方法，其特征在于該方法是在0至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
7.含有按權(quán)利要求1至3的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的藥劑。
8.按權(quán)利要求7的藥劑，其中含有按重量為0.5至90%的取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物。
9.取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于治療疾病。
10.取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制備藥劑。
全文摘要
取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物能從相應(yīng)的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯來制備。該類新的化合物能用作藥劑。
文檔編號C07D215/14GK1038641SQ8910351
公開日1990年1月10日 申請日期1989年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1988年5月31日
發(fā)明者克勞斯·摩爾斯, 西格弗里德·拉達(dá)茨, 伊麗沙白·佩茨博恩, 羅曼尼斯·富魯次曼, 克里斯蒂安-科爾斯多法, 賴納·梅勒-佩丁豪斯, 皮亞·泰森 申請人:拜爾公司