專利名稱：一種合成阿立哌唑的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成阿立哌唑的方法，具體涉及一種合成阿立哌唑的改進(jìn)方法。
背景技術(shù)：
阿立哌唑(式I )的化學(xué)名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}_3，
4- 二氫-2 (1H)-喹啉酮，是新一代抗精神分裂癥藥物，由日本大塚制藥株式會(huì)社開發(fā)，2002
年在國外上市并用于臨床，國產(chǎn)阿立哌唑已在我國上市。2007年美國FDA批準(zhǔn)了其用作重
度抑郁癥的輔助治療藥物。
<formula>formula see original document page 3</formula> 國內(nèi)近期關(guān)于阿立哌唑的合成方法研究很多，暴茜等人[阿立哌唑的合成方法 研究進(jìn)展，合成化學(xué)，2008年第16巻第2期，123-126]對(duì)阿立哌唑的合成方法進(jìn)行了總 結(jié)，從該文章中可以知道合成阿立哌唑的方法很多，但是阿立哌唑的總收率較低， 一般在 60% _70%，而且在合成過程中易發(fā)生副反應(yīng)，特別是第一步反應(yīng)中易生成二取代物，難以 與主產(chǎn)物分離，影響后續(xù)反應(yīng)。日本大塚的中國專利ZL200410002064. 1中說明書給出了以 水為溶劑的縮合反應(yīng)，雖然單步收率較高，但這個(gè)反應(yīng)在后處理上仍需經(jīng)過回流、蒸餾、冷 卻、洗滌、減壓干燥等重結(jié)晶處理過程，才能得到較純的阿立哌唑。 為了提高阿立哌唑的收率，簡(jiǎn)化處理步驟、節(jié)約成本、適合工業(yè)化生產(chǎn)，本申請(qǐng)人 針對(duì)阿立哌唑的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，改進(jìn)后的方法無需重結(jié)晶、總收率高、純度高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種操作簡(jiǎn)單、總收率高、純度高、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)的阿立
哌唑的改進(jìn)合成方法。 本發(fā)明的技術(shù)解決方案 —種式(III )化合物與1- (2， 3_ 二氯苯基)哌嗪或其鹽在堿金屬碘化物和堿性化 合物存在條件下以可共沸的酮/水混合物為溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)制備阿立哌唑的方法。
其中可共沸的酮/水混合物優(yōu)選為丁酮/水；式(III )化合物是通過7_羥基_3， 4-二氫喹諾酮與至少6倍摩爾當(dāng)量的式(II )化合物在醇?jí)A反應(yīng)體系下進(jìn)行醚化反應(yīng)制 得，反應(yīng)完全后，蒸出醇、水洗去堿后有機(jī)相加入非極性溶劑，析出產(chǎn)物(III )，過濾后濾液 蒸出非極性溶劑，余液為式(II )化合物；堿金屬碘化物優(yōu)選為碘化鈉或碘化鉀；堿性化合 物優(yōu)選為無機(jī)堿化合物。 醚化反應(yīng)中式(III)化合物優(yōu)選為7-羥基-3， 4- 二氫喹諾酮的9倍摩爾當(dāng)量；非極性溶劑優(yōu)選為烷烴、環(huán)烷烴或其混合物，更優(yōu)選為石油醚；式(II ) 、 ( III )化合物中&、&
優(yōu)選為共同為溴。
&\ 7、
(II)
H
(III) 其中&或X2單獨(dú)或共同為氟、氯、溴、碘
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比存在以下有益效果 1)縮合反應(yīng)中以可共沸的酮/水混合物為溶劑，形成了均相反應(yīng)體系，加大了反 應(yīng)物的充分接觸，提高了反應(yīng)收率，而且后處理簡(jiǎn)單，只需在反應(yīng)后加入適量的水，降溫析 晶，過濾就能得到純度較高的阿立哌唑； 2)醚化反應(yīng)中通過加大1，4-二鹵代丁烷的量降低了二取代物生成，在后處理過
程中引入非極性溶劑，不但簡(jiǎn)化了后處理步驟，而且能簡(jiǎn)單方便的回收l，4-二取代丁烷反
應(yīng)物，再次投入反應(yīng)，大大降低了生產(chǎn)成本； 3)整個(gè)反應(yīng)操作簡(jiǎn)單且兩步反應(yīng)總收率高、純度高。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例l: 醚化反應(yīng)在4L95X乙醇中加入500g 734-喹諾酮、5. 95Kg 1，4-二溴丁烷、505g 碳酸鉀，回流反應(yīng)3小時(shí)，蒸去乙醇后，加入6L水，充分?jǐn)嚢韬箪o置分層，取有機(jī)相。然后向 有機(jī)相中加入8L石油醚，攪拌、冷卻、抽濾、干燥后得839g阿立哌唑醚化物，收率91. 80%， 純度(HPLC) :92.61%。濾液蒸去石油醚，剩余液即為1，4-二溴丁烷，回收率為95%，可以 直接投入下批反應(yīng)。同時(shí)回收石油醚，投入下批次后處理中。 縮合反應(yīng)在7. 50L 丁酮和1L水中投入醚化反應(yīng)中所得的阿立哌唑醚化物、753g 1- (2， 3- 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽、169g碘化鈉、505g碳酸鉀，加熱回流3-6小時(shí)，反應(yīng)完全后 加入3L水，緩慢降溫析晶、抽濾，水洗至濾液為中性，再用少量的丁酮淋洗、干燥得1. 142Kg 阿立哌唑，收率97. 7% (按純的醚化物計(jì)算)，純度(HPLC) :99. 23%，熔點(diǎn)139-141。C。
兩步反應(yīng)總收率為83. 03%。 實(shí)施例2 :利用回收的1，4_ 二溴丁烷直接投入反應(yīng) 醚化反應(yīng)在4L 95X乙醇中加入500g 734-喹諾酮、5. 95Kg 1，4_二溴丁烷(回 收)、505g碳酸鉀，回流反應(yīng)3小時(shí)，蒸去乙醇后，加入6L水，充分?jǐn)嚢韬箪o置分層，取有機(jī) 相。然后向有機(jī)相中加入8L石油醚(回收)，攪拌、冷卻、抽濾、干燥后得817g阿立哌唑醚 化物，收率89.4%，純度(HPLC) :90.23%。濾液蒸去石油醚，剩余液即為1， 4-二溴丁烷，回 收率為95%，可以再次投入下批反應(yīng)。 縮合反應(yīng)在7. 5L 丁酮和1L水中投入醚化反應(yīng)中所得的阿立哌唑醚化物、733g
41- (2， 3- 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽、164g碘化鈉、492g碳酸鉀，加熱回流3_6小時(shí)，反應(yīng)完全后 加入3L水，緩慢降溫析晶、抽濾，水洗至濾液為中性，再用少量的丁酮淋洗、干燥得1. 072Kg 阿立哌唑，收率96. 6% (按純的醚化物計(jì)算)，純度(HPLC) :99. 18%，熔點(diǎn)139-141。C。
兩步反應(yīng)總收率為78%。 在以下條件下通過高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行測(cè)定阿立哌唑的純度
柱Agilent HC—C8 (5 ii m， 4. 6 X 250mm)
填充劑辛烷基硅烷鍵合硅膠； 流動(dòng)相乙腈-0. 03mol/L醋酸銨溶液_三乙胺=60/40/0. 2 ;
流速lml/min;
檢測(cè)波長(zhǎng)254nm UV ; 記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2. 5倍；保留時(shí)間tR = 11. 753。
權(quán)利要求
一種式(Ⅲ)化合物與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其鹽在堿金屬碘化物和堿性化合物存在條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)制備阿立哌唑的方法，其特征在于縮合反應(yīng)中以可共沸的酮/水混合物為溶劑。其中X1或X2單獨(dú)或共同為氟、氯、溴、碘F200910058148XC0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于可共沸的酮/水混合物為 丁酮/水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于所述的式(III)化合物 是通過7-羥基-3，4-二氫喹諾酮與至少6倍摩爾當(dāng)量的式(II )化合物在醇?jí)A反應(yīng)體系 下進(jìn)行醚化反應(yīng)制得，反應(yīng)完全后，蒸出醇、水洗去堿后有機(jī)相加入非極性溶劑，析出產(chǎn)物 (III)，過濾后濾液蒸出非極性溶劑，余液為式(II )化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于堿金屬碘化物為碘化 鈉或碘化鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于堿性化合物為無機(jī)堿 化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于式(II )化合物為7-羥 基-3， 4- 二氫喹諾酮的9倍摩爾當(dāng)量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于非極性溶劑為烷烴、環(huán)烷 烴或其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3或7所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于非極性溶劑為石油醚。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備阿立哌唑的方法，其特征在于式(II ) 、 ( III)化合 物中&、&共同為溴。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成阿立哌唑的改進(jìn)方法，根據(jù)本發(fā)明的改進(jìn)方法，阿立哌唑分為醚化反應(yīng)和縮合反應(yīng)兩步合成，在醚化反應(yīng)中通過喹諾酮化合物和至少6倍摩爾當(dāng)量的1，4-二鹵代丁烷反應(yīng)，用非極性溶劑將阿立哌唑醚化物析出，同時(shí)回收1，4-二鹵代丁烷循環(huán)利用；縮合反應(yīng)中以可共沸的酮/水混合物為溶劑，在堿金屬碘化物和堿性化合物存在條件下阿立哌唑醚化物與哌嗪化合物或其鹽回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入適量的水，降溫析晶，過濾、干燥得到阿立派唑。改進(jìn)后的合成方法收率高、純度高、步驟簡(jiǎn)單、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/18GK101781246SQ200910058148
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日
發(fā)明者李凌, 杜小春, 秦欣榮, 蔡付波 申請(qǐng)人:成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司