專利名稱：阿立哌唑口服溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于口服給藥的阿立哌唑(ARIPIPRAZOLE)藥物溶液。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是一類常見的精神病，其特征為妄想、幻覺和廣泛地遠(yuǎn)離其它東西。精神分裂癥常發(fā)生于16至25歲之間，并且在全世界100個個體中影響一個個體。其比阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、胰島素依賴性糖尿病和肌營養(yǎng)不良更普遍。早期診斷和治療可以顯著改善其恢復(fù)和結(jié)果。此外，早期的治療介入可以可以避免住院的昂貴費(fèi)用。
阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氫喹諾酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，是一種非典型的用于治療精神分裂癥的抗精神病藥(US 4,734,416和US 5,006,528)。適于口服給藥的阿立哌唑藥物溶液可符合患有精神分裂癥患者的特定需要，該類患者在吞咽固體口服劑型時有困難。口服溶液還可以使醫(yī)生在為其患者設(shè)計劑量方案時具有更大的靈活性。制備阿立哌唑口服溶液的困難在于要用適于長期給藥并適于給藥于少兒和老年患者的溶劑來溶解該微溶的藥物，其同時還能抵消十分苦的味道并保持適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明第一方面提供了一種適于口服給藥的藥物溶液，其包含阿立哌唑、適宜的藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)/掩蔽劑和一種或多種選自乳酸、醋酸、酒石酸和枸櫞酸的物質(zhì)，其中所說的溶液具有2.5至4.5的pH。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的pH為2.5至4.0。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的pH為2.8至3.8。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的pH為3.0至3.6。
根據(jù)本發(fā)明第二方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的pH為3.1至3.3。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的物質(zhì)是乳酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的物質(zhì)是醋酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的物質(zhì)是酒石酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的物質(zhì)是枸櫞酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是D-乳酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是L-乳酸。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是L-乳酸和D-乳酸的混合物。
根據(jù)本發(fā)明第三方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是L-乳酸和D-乳酸的外消旋混合物。
根據(jù)本發(fā)明第四方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是以0.7mg/ml至18mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第四方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是以3.5mg/ml至14.5mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第四方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的乳酸是以5.4mg/ml至9mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第五方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中阿立哌唑是以0.05mg/ml至6mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第五方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中阿立哌唑是以0.1mg/ml至3mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第五方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中阿立哌唑是以0.25mg/ml至2mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第五方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中阿立哌唑是以0.75mg/ml至1.5mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第五方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中阿立哌唑是以1mg/ml的濃度存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水和一種或多種表面活性劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水和一種或多種增溶劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水、一種或多種表面活性劑和一種或多種增溶劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水和一種或多種水可混溶的溶劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水、一種或多種水可混溶的溶劑和一種或多種表面活性劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水、一種或多種水可混溶的溶劑和一種或多種增溶劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由水、一種或多種水可混溶的溶劑、一種或多種表面活性劑和一種或多種增溶劑所組成。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的水可混溶的溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)和芐醇。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的水可混溶的溶劑選自甘油、丙二醇、LMW聚乙二醇和山梨醇。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的水可混溶的溶劑選自甘油、丙二醇和山梨醇。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的表面活性劑是具有高于或等于15的親水-親油平衡值(HLB)的可藥用的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明第六點(diǎn)的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的表面活性劑是選自脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯(脫水山梨醇)、聚氧化乙烯單烷基醚和泊洛沙姆的可藥用的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明第六點(diǎn)的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的表面活性劑是選自TWEEN、BRIJ和普羅尼克(pluronics)(Pluracare)的可藥用的表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的藥用增溶劑選自聚維酮和環(huán)糊精。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中丙二醇、甘油和水分別是以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中丙二醇、甘油和水分別是以0.9-1.1∶2.7-3.3∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中丙二醇、甘油和水分別是以1∶3∶8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油、丙二醇和水分別是以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油、丙二醇和水分別是以0.9-1.1∶2.7-3.3∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油、丙二醇和水分別是以1∶3∶8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以0.8-1.2∶3.2-4.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以0.9-1.1∶3.6-4.4w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以1∶4w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、丙二醇和水分別是以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、丙二醇和水分別是以1.8-2.2∶0.9-1.1∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、丙二醇和水分別是以2∶1∶8 w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、甘油和水分別是以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、甘油和水分別是以1.8-2.2∶0.9-1.1∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇、甘油和水分別是以2∶1∶8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油和水分別是以0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油和水分別是以0.9-1.1∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中甘油和水分別是以1∶8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以1.6-2.4∶6.4-8.6w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以1.8-2.2∶7.2-8.8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第六方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第六方面的其它實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中聚乙二醇和水分別是以2∶8w/w的比例存在的。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的味道增強(qiáng)/掩蔽劑包括一種或多種甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的味道增強(qiáng)/掩蔽劑包括一種或多種矯味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的味道增強(qiáng)/掩蔽劑包括一種或多種甜味劑和一種或多種矯味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種天然甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種半合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種天然甜味劑和一種或多種半合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種天然甜味劑和一種或多種合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種半合成甜味劑和一種或多種合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑包括一種或多種天然甜味劑、一種或多種半合成甜味劑和一種或多種合成甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的甜味劑選自蔗糖、果糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖和甘油。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的半合成甜味劑選自乳糖醇(lactilol)、麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的合成甜味劑選自糖精、丁磺氨鉀、和阿司帕坦。
根據(jù)本發(fā)明第七方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第七方面各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的矯味劑選自櫻桃、橙、薄荷、草莓、洋茴香、桃、rasberry和橙汁(orange cream)。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第一方面相一致的藥物溶液，其中所說的溶液進(jìn)一步包含一種或多種可藥用的防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗菌的防腐劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗氧劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種螯合劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗菌防腐劑和一種或多種抗氧劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗菌防腐劑和一種或多種螯合劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗氧劑和一種或多種螯合劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的防腐劑包含一種或多種抗菌防腐劑、一種或多種抗氧劑和一種或多種螯合劑。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的抗菌防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、芐醇、山梨酸和山梨酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉和抗壞血酸。
根據(jù)本發(fā)明第八方面的另一個實(shí)施方案，其提供了一種與本發(fā)明第八方面的各實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的螯合劑選自EDTA二鈉、酒石酸、蘋果酸和枸櫞酸。
根據(jù)本發(fā)明第九方面，其提供了一種與本發(fā)明第一方面的第一個實(shí)施方案相一致的藥物溶液，其中所說的溶液基本沒有混懸的顆粒。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供了一種與這里所述的兩個或多個實(shí)施方案的適宜組合相一致的藥物溶液。
根據(jù)下面所提供的說明，本發(fā)明的其它實(shí)施方案是顯而易見的。
本發(fā)明的詳細(xì)描述除非特別說明，否則這里所用的“乳酸”包括D-乳酸、L-乳酸和/或其混合物。
下文提供了本發(fā)明適宜制劑的非限制性實(shí)例。
實(shí)施例一表1.實(shí)施例一的口服溶液

(1)所示氫氧化鈉的確切量可以進(jìn)行變化以將該批溶液的pH調(diào)節(jié)到3.1至3.2之間。
1.將PEG-400和一部分凈化水(80-90％)裝填到配料容器中。在連續(xù)適度攪拌的情況下，向該配料容器中加入DL-乳酸并將其混合至其溶解。
2.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向步驟1的配料容器中加入阿立哌唑并進(jìn)行混合。通過目測檢查證實(shí)所有的粉末都已經(jīng)溶解。
3.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向其中加入2.5N的氫氧化鈉溶液以將得自步驟3物質(zhì)的pH調(diào)節(jié)3.1至3.2之間。
4.在連續(xù)適度攪拌的情況下，將得自步驟3的物質(zhì)加熱至45-55℃。然后，在將溫度維持在45-55℃的同時向其中加入苯甲酸。通過目測檢查證明所有的粉末都已經(jīng)溶解。
5.將得自步驟4的物質(zhì)的溫度降至40-50℃，向其中加入蔗糖和果糖并將其進(jìn)行混合。通過目測檢查證明所有的粉末都已經(jīng)溶解。
6.在連續(xù)適度攪拌的情況下，將得自步驟5的溶液冷卻至25-30℃。
7.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向得自步驟6的溶液中加入調(diào)味香料并將其進(jìn)行混合。
8.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向得自步驟7的物質(zhì)中加入足夠量的凈化水以將其調(diào)至最后的批量大小并將其進(jìn)行混合。
9.使得自步驟8的溶液通過一種不銹鋼篩進(jìn)行過濾。
10.將得自步驟9的溶液儲存在一種儲罐中。
實(shí)施例二表2.實(shí)施例二的口服溶液

(1)所示氫氧化鈉的確切量可以進(jìn)行變化以將該批溶液的pH調(diào)節(jié)到3.1至3.2之間。
(2)WONF指使用用其它天然調(diào)味香料。
1.將PEG-400和一部分凈化水(80-90％)裝填到配料容器中.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向配料容器中加入DL-乳酸和一部分丙二醇并將其進(jìn)行混合直至其溶解。
2.在一種容器中，將尼泊金甲酯和尼泊金丙酯分散在一部分丙二醇中并將其進(jìn)行混合。
3.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向得自步驟1的配料容器中加入阿立哌唑并進(jìn)行混合。通過目測檢查證明所有的粉末都已經(jīng)溶解。
4.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向其中加入2.5N的氫氧化鈉溶液以將得自步驟3的物質(zhì)的pH調(diào)節(jié)至3.1至3.2之間。
5.在連續(xù)適度攪拌的情況下，將得自步驟4的物質(zhì)加熱至45-55℃。然后，在將溫度維持在45- 55℃時向該配料容器中加入得自步驟2的尼泊金酯類和丙二醇混合物并進(jìn)行混合。通過目測檢查證明所有的粉末都已經(jīng)溶解。
6.將得自步驟5的物質(zhì)的溫度降至40-50℃，向其中加入蔗糖和果糖并進(jìn)行混合。通過目測檢查證明所有的粉末都已經(jīng)溶解。
7.在連續(xù)適度攪拌的情況下，將得自步驟6的物質(zhì)冷卻至25-30℃。
8.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向得自步驟7的溶液中加入調(diào)味香料并進(jìn)行混合。
9.在連續(xù)適度攪拌的情況下，向得自步驟8的物質(zhì)中加入足量的凈化水以將其調(diào)至最終的批量大小并將其進(jìn)行混合。
10.使得自步驟9的溶液通過一種不銹鋼篩進(jìn)行過濾。
權(quán)利要求
1.一種適于口服給藥的藥物溶液，其包含阿立哌唑、適宜的藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)劑/掩蔽劑和一種或多種選自乳酸、醋酸、酒石酸和枸櫞酸的物質(zhì)，其中所說的溶液具有2.5至4.5的pH。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的pH選自2.5至4.0、2.8至3.8、3.0至3.6和3.1至3.3的范圍。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的物質(zhì)是乳酸。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物溶液，其中所說的乳酸是以選自0.7mg/ml至18mg/ml、3.5mg/ml至14.5mg/ml和5.4mg/ml至9mg的濃度范圍存在。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的阿立哌唑是以選自0.05mg/ml至6mg/ml、0.1mg/ml至3mg/ml、0.25mg/ml至2mg/ml和0.75mg/ml至1.5mg/ml的濃度范圍存在。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)是由一種或多種選自水、表面活性劑、水可混溶的溶劑和增溶劑的物質(zhì)所組成。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物溶液，其中所說的水可混溶的溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和芐醇。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物溶液，其中所說的表面活性劑是具有等于或高于15的親水-親油平衡值(HBL)的可藥用的表面活性劑。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物溶液，其中所說的藥用增溶劑選自聚維酮和環(huán)糊精。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由丙二醇、甘油和水所組成，各物質(zhì)分別以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由甘油、丙二醇和水所組成，各物質(zhì)分別以0.8-1.2∶2.4-3.6∶6.4-9.6w/w的比例存在。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由聚乙二醇和水所組成，各物質(zhì)分別以0.8-1.2∶3.2-4.8w/w的比例存在。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由聚乙二醇、丙二醇和水所組成，各物質(zhì)分別以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由聚乙二醇、甘油和水所組成，各物質(zhì)分別以1.6-2.4∶0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的比例存在。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由存在比例分別為0.8-1.2∶6.4-8.6w/w的甘油和水所組成。
16.如權(quán)利要求1所述的藥物溶液，其中所說的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)由聚乙二醇和水所組成，各物質(zhì)分別以1.6-2.4∶6.4-8.6w/w的比例存在。
17.一種適于口服給藥的藥物溶液，其包含阿立哌唑；由一種或多種選自水、表面活性劑、水可混溶的溶劑和增溶劑的物質(zhì)所組成的適宜的藥用溶劑系統(tǒng)；一種或多種味道增強(qiáng)劑/掩蔽劑；和乳酸；其中所說的溶液具有2.5至4.5的pH。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種適于口服給藥的藥物溶液，其包含阿立哌唑、適宜的藥用溶劑系統(tǒng)、一種或多種味道增強(qiáng)/掩蔽劑和一種或多種選自乳酸、醋酸、酒石酸和枸櫞酸的物質(zhì)，其中所說的溶液具有2.5至4.5的pH。
文檔編號A61P25/18GK1512884SQ02811214
公開日2004年7月14日 申請日期2002年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月25日
發(fā)明者P·帕拉, J·曹, P 帕拉 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司