含有崩解性顆粒組合物的口腔內(nèi)崩解片劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有崩解性顆粒組合物、特別是含有酸式羧甲基纖維素并可通過多階 段制粒工序制備的崩解性顆粒組合物的口腔內(nèi)崩解片劑等。
【背景技術(shù)】
[0002] 迄今為止，作為難以咽下藥劑的患者、老年人、兒童等能夠安全服用且不需要水即 可容易地服用的便利性高的形態(tài)，開發(fā)了口腔內(nèi)崩解片劑。對于口腔內(nèi)崩解片劑重要的是： 與普通片劑一樣具有在片劑制備時或輸送中或者開封中不會產(chǎn)生片劑的缺損和粉化等這 樣的充分的破壞強度(片劑硬度），同時具有在口腔內(nèi)迅速崩解這樣的優(yōu)異的崩解性(崩解 時間）。
[0003] 另外，在片劑制備時，要求優(yōu)異的成形性。這里所說的成形性為壓片壓縮力與相對 于此得到的片劑硬度的關(guān)系。對于需要高壓片壓縮力的制備方法，由于壓片裝置的性能上 的制約、生產(chǎn)能力的降低、片劑中所含的包衣微粒的功能降低等會成為問題，所以構(gòu)成片劑 的顆?；蝾w粒組合物具有優(yōu)異的成形性，即以相同的壓片壓縮力可得到更高的片劑硬度、 或者以更低的壓片壓縮力可實現(xiàn)相同的片劑硬度這樣的性質(zhì)也重要。
[0004] 在這里，片劑硬度和崩解性為彼此相反的性質(zhì)，一般具有如下傾向：若為了增大硬 度而增大成型壓力，則崩解時間變長，若為了縮短崩解時間而減小成型壓力，則硬度變小。 因此，為了實現(xiàn)這兩種性質(zhì)的并存或者實現(xiàn)這兩種性質(zhì)之間的最佳平衡，開發(fā)了各種技術(shù)。
[0005] 此外，為了對構(gòu)成片劑的顆?；蝾w粒組合物賦予優(yōu)異的成形性，對顆粒的成分、制 粒方法等進行了研究。
[0006] 另外，酸式羧甲基纖維素是別名稱為"羧甲纖維素（carmellose)"的纖維素衍生 物，具有加入水時溶脹但成為幾乎沒有粘稠性的懸浮液的性質(zhì)，作為基料、粘合劑、賦形劑 或崩解劑，用作口腔內(nèi)崩解片劑的成分。
[0007] 另外，結(jié)晶纖維素為利用酸將由纖維性植物得到的α-纖維素部分解聚并純化而得 到的白色粉末狀且不溶于水的物質(zhì)。由于無味，且為化學(xué)惰性，因此，即使與藥物混合也不 會發(fā)生變化，可用于藥物添加劑、特別是制備片劑時的賦形劑、粘合劑或崩解劑等用途。此 外，除了用于藥品以外，還可作為乳化穩(wěn)定劑等用于化妝品和乳制品等中。
[0008] 例如，在專利文獻(xiàn)1中記載了使甘露醇、木糖醇、無機賦形劑、崩解劑和羧甲纖維素 在水存在下均勻分散后干燥而成的崩解性顆粒組合物。該組合物的特征在于，形成將木糖 醇固體分散在甘露醇顆粒中而成的復(fù)合顆粒，且在該復(fù)合顆粒中分散有無機賦形劑、崩解 劑和羧甲纖維素。該崩解性顆粒組合物通過如下方法制備:對使這些各成分分散于水性介 質(zhì)中而成的分散液進行噴霧制粒，或者噴霧至甘露醇等載體上。
[0009] 另外，在專利文獻(xiàn)2中記載了含有藥效成分和相對于總重量為10%(w/w)以上的羧 甲基纖維素的口腔內(nèi)崩解片。在將各成分混合之后，通過壓片機制備該口腔內(nèi)崩解片。 [00?0]此外，在專利文獻(xiàn)3中記載了含有作為藥效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔 內(nèi)崩解片的制備方法。該制備方法的特征在于，進行二階段制粒工序，在第1制粒工序中將 氯雷他定與粘合劑、賦形劑、崩解劑等的至少1種添加劑制粒，在第2制粒工序中將第1制粒 工序中得到的制粒物和與第1制粒工序同樣的粘合劑、賦形劑、崩解劑等的至少1種添加劑 一起進一步制粒。作為崩解劑的一個實例，可列舉出羧甲纖維素。
[0011] 此外，在專利文獻(xiàn)4中記載了 口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法。該制備方法包括:對賦 形劑與藥效成分的混合物噴霧雖然為水溶性但具有親水性的崩解成分的水懸浮液而得到 含有藥效成分的制粒物A的步驟，對賦形劑噴霧同樣的崩解成分的水懸浮液而得到不含有 藥效成分的制粒物B的步驟，和將由此得到的制粒物A和制粒物B壓縮成形的步驟。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:國際公開小冊子W02011/019045 專利文獻(xiàn)2:日本特開2008-285434號公報 專利文獻(xiàn)3:日本特開2012-31138號公報 專利文獻(xiàn)4:日本專利第4551627號說明書。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明所要解決的課題 一直以來，要求提高口腔內(nèi)崩解片劑中的藥效成分的含量，但有如下問題:若提高含 量，則難以得到所期望的片劑硬度，另外若為了提高硬度而提高壓片壓力，則崩解時間變 長。
[0014] 因此，本發(fā)明的進一步的目的在于，解決上述問題，提供即使藥效成分的含量高， 也具有優(yōu)異的片劑硬度和崩解性的口腔內(nèi)崩解片劑等。
[0015] 解決課題的手段 本發(fā)明人等為了解決上述課題，進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于含有包含酸式羧甲 基纖維素的第一崩解劑成分等并通過至少二階段制粒法制備的崩解性顆粒組合物，使用具 有-6.0~10.0的分配系數(shù)(IogP)的藥效成分，由此可制備高含量地含有該藥效成分，并且具 有優(yōu)異的片劑硬度和崩解性的口腔內(nèi)崩解片劑，從而完成本發(fā)明。
[0016] 即，本發(fā)明涉及以下方案。
[0017][方案 1] 口腔內(nèi)崩解片劑，其含有通過至少二階段制粒法制備的崩解性顆粒組合物、和分配系 數(shù)為-6.0~10.0的藥效成分。
[0018][方案 2] 方案1所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分的分配系數(shù)為-5.0~6.0。
[0019] [方案 3] 方案1或2所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分的含有率為30%以上。
[0020] [方案 4] 方案3所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分的含有率為40%以上。
[0021][方案 5] 方案4所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分的含有率為50%以上。
[0022][方案 6] 方案5所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分的分配系數(shù)為0.8~4.0,且藥效成分的 含有率為60%以上。
[0023][方案 7] 方案1~6中任一項所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其特征在于，二階段制粒法為含有包含酸 式羧甲基纖維素的第一崩解劑成分、酸式羧甲基纖維素以外的第二崩解劑成分、和賦形劑 這三種成分的崩解性顆粒組合物的制備方法，且包括:使用該三種成分中的任意兩種成分 的第一濕式制粒工序，和至少使用第一濕式制粒工序中得到的制粒物和第一濕式制粒工序 中未使用的剩余的一種成分的第二濕式制粒工序。
[0024][方案 8] 方案1~7中任一項所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其片劑硬度為30~100N，且水中崩解時間 為10~30秒。
[0025] [方案 9] 方案1~7中任一項所記載的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，藥效成分選自克霉唑 (clotrimazole)、布洛芬（ibuprofen)、乙水楊胺（ethenzamide)、對乙酰氨基酸 (acetaminophen)、法莫替丁(famotidine)、抗壞血酸、甘氨酸和天冬氨酸。
[0026] 發(fā)明效果 根據(jù)本發(fā)明，可提供藥效成分的含量高且具有優(yōu)異的片劑硬度和崩解性的口腔內(nèi)崩解 片劑等。
【附圖說明】
[0027] 圖1顯示藥效成分的分配系數(shù)的利用CAChe得到的計算值與實驗值的相關(guān)性。
[0028] 圖2顯示藥效成分的分配系數(shù)的利用KO醫(yī)IN得到的計算值與實驗值的相關(guān)性。
【具體實施方式】
[0029] 本發(fā)明涉及口腔內(nèi)崩解片劑，其含有:通過至少二階段制粒法制備的崩解性顆粒 組合物，和分配系數(shù)(IogP)為-6.0~10.0、優(yōu)選為-5.0~6.0的藥效成分。
[0030] 在這里，分配系數(shù)為表示化合物整體的疏水性的數(shù)值。在本發(fā)明中，如下所示，各 藥效成分的分配系數(shù)為根據(jù)計算求得的值。
[0031] 作為計算值，采用通過原理（1)求得的值，在藥效成分的結(jié)構(gòu)為如氨基酸那樣保持 兩性離子狀態(tài)的化學(xué)結(jié)構(gòu)時采用通過(2)求得的值。
[0032] (1)利用CAChe得到的IogP計算值，使用如下所示的計算式。
[0033] IogP= Σ ruai 式中的m表示各原子團的數(shù)量。另外，式中的&1表示各原子團的貢獻(xiàn)率。各原子團的貢 獻(xiàn)率的數(shù)值參照下列文獻(xiàn)。
[0034] (參照文獻(xiàn)：Journal of Computational Chemistry, Vol. 9，No. 1，80-90 (1988)) (2)利用KOffffIN得到的IogP計算值，使用如下所示的計算式。
[0035] IogP = Xfim+ Σ Cjiij + 0.229 式中的h表示各原子團的系數(shù)，式中的m表示各原子團的數(shù)量。另外，式中的Cj表示各 校正因子的系數(shù)，式中的表示各校正因子的數(shù)量。各原子團的系數(shù)和各校正因子的系數(shù) 的數(shù)值參照下列文獻(xiàn)。
[0036] (參照文獻(xiàn)：Journal of Pharmacological Sci