新型螺環(huán)吲哚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新型螺環(huán)嘲噪衍生物，它們的合成方法，含有它們的藥物組合物W及 它們作為治療活性物質(zhì)的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 螺環(huán)嘲噪骨架常見于生物活性天然產(chǎn)物和藥物先導(dǎo)化合物中。螺環(huán)嘲噪生物堿 (例如帽柱葉堿、葉含翅果定堿、麗葉堿和恩卡林堿巧是一類含有獨(dú)特雙環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn) 物。開發(fā)能獲得螺環(huán)嘲噪結(jié)構(gòu)的高效的合成策略已經(jīng)成為一種挑戰(zhàn)。非常需要能提供一組 高對映異構(gòu)體富集的螺環(huán)嘲噪的簡潔的不對稱方法。雖然已經(jīng)報(bào)道合成了許多類型的螺環(huán) 嘲噪，包括源自螺環(huán)嘲噪的環(huán)己酬和乳醇，但是仍然有成群的感興趣的螺環(huán)嘲噪結(jié)構(gòu)還沒 有高效的和/或?qū)?yīng)選擇性的合成。螺環(huán)嘲噪四氨化喃酬（參見非專利文獻(xiàn)1)就是該樣 的一組。四氨化喃酬是重要的核屯、結(jié)構(gòu)并且它們可W被轉(zhuǎn)化為取代的四氨化喃和相關(guān)的衍 生物，螺環(huán)四氨化酬應(yīng)該還可W用于進(jìn)一步的變化。
[0003] 包括能高對映異構(gòu)選擇性反應(yīng)的正向雜Diels-Alder化DA)反應(yīng)是獲得四氨化喃 酬的常規(guī)方法。然而，多數(shù)已報(bào)道的提供四氨化喃酬的hAD反應(yīng)無論催化劑是金屬催化劑 (參見非專利文獻(xiàn)2)還是提供氨鍵的催化劑（參見非專利文獻(xiàn)3)，都使用源于甲娃烷基締 醇離的二締或娃氧了二締衍生物作為二締。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 非專利文件
[0006][非專利文獻(xiàn) 1]J.Wang,E.A.Crane,K.A.Schel化，Org.Lett. 2011, 13, 3086-3089。
[0007] [非專利文獻(xiàn) 2]M.Anada,T.Washio,N.Shimada,S.Kitagaki,M.P'Jakajima,M. 化iro,S.Hashimoto,Angew.Qiem. 2004, 116, 2719-2722。
[000引 [非專利文獻(xiàn) 3]N.Momiyama,H.Tabuse,M.Terada,J.Am.Chem. Soc.2009, 131， 12882-12883。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明人論證了締酬的原位締胺活化應(yīng)該可W提供簡明的，原子經(jīng)濟(jì)性的路線得 到四氨化喃酬，且發(fā)現(xiàn)了締酬與說紅的簡明的催化對映選擇性的正向雜Diels-Alder化DA) 反應(yīng)可W提供螺環(huán)嘲噪四氨化喃酬。該些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了本發(fā)明。
[0010] 一方面，本發(fā)明設(shè)及式I的新型化合物：
[0011]
[001引其中ri是氨、面素；
[0013] 低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地 被面素取代；
[0014] 氯基、硝基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保 護(hù)的氨基，
[0015] 芳基、雜芳基，其中該些取代基任選地被 [001引 面素；
[0017] 低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素取代；
[0018] 或氯基取代；
[0019] -C( = 0) 0R\-C( = 0)NrR\-0C( = 0)R\-〇C( = 0)OR\-〇C( = 0)NrR\-NHC(= 0)NRaRb、-N{C( = 0)Ra} {C( = 0)Rb};
[0020] Ra和Rb各自獨(dú)立地是氨、哲基；低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基，其中 該些取代基任選地被面素取代；
[0021] Ra和Rb-起形成-(邸2)1-，或
[002引 R3和Rb與它們連接的氮原子一起形成雜芳基
[0023] R2各自獨(dú)立地是氨、面素；低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素 取代，
[0024] R3是氨；低級烷基、低級環(huán)烷基，其中該些取代基任選地被面素取代或氧代；
[00巧]低級烷基橫酷基、芳基橫酷基；N-保護(hù)基團(tuán)；
[0026] 芳基、雜芳基，其中該些基團(tuán)任選地被烷基、烷氧基、面素或哲基取代；
[0027] R4和R5各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基、任選地被合 適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基、或任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，-NRaRb，
[002引 R嘴R5與它們連接的碳原子一起形成幾基（C= 0)、目虧（C=N0m、腺（C= N-NRtRd)、縮醒（C(ORt)ORd)，
[0029] r和Rd各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、N-保護(hù)基團(tuán)，或0-保護(hù) 基團(tuán)；
[0030]n是 0 至 12，
[00引]m是0至4，
[0032] 1 是 2 至 8
[0033] 或其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及用于制備式I的化合物和其中間體或藥物組合物的方法。 本發(fā)明還設(shè)及包含所述化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的藥物，和設(shè)及所述化合物或它 們的藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防疾病、尤其是治療或預(yù)防增殖性疾病的用途。
[0035] 術(shù)語"面素"和"面代"在本文中可交換使用，并表示氣代、氯代、漠代、或艦代。特 別的面素是氯代和氣代。
[0036] 術(shù)語"低級烷基"表示具有1至12碳原子，特別是具有1至7個(gè)碳原子，更特別是 具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支化的一價(jià)飽和姪基，例如甲基、己基、正丙基、異丙基、正了 基、異了基、仲了基，和叔了基。特別的烷基包括甲基，己基，正丙基和異丙基。更特別的燒 基是甲基。
[0037] 術(shù)語"低級環(huán)烷基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，表示具有3至10個(gè)環(huán)碳原子的飽 和的一價(jià)單環(huán)或雙環(huán)姪基，特別是具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的一價(jià)飽和單環(huán)姪基。特別的環(huán) 烷基基團(tuán)是單環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的例子是環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
[003引術(shù)語"低級烷氧基"表示式-0-R'的基團(tuán)，其中R'是烷基。烷氧基的例子包括甲 氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正了氧基、異了氧基和叔了氧基。特別的烷氧基基團(tuán)包 括甲氧基、己氧基、正丙氧基和異丙氧基。
[0039] 術(shù)語"面代烷基"表示其中烷基基團(tuán)的至少一個(gè)氨原子被相同或不同的面素原子 代替的烷基基團(tuán)。面代烷基的例子包括氣甲基、二氣甲基、=氣甲基、=氣己基、=氣甲基己 基和五氣己基。特別的面代烷基是二氣甲基。
[0040] 術(shù)語"面代烷氧基"表示其中烷氧基的至少一個(gè)氨原子被相同或不同的面素原子 代替的烷氧基。面代烷氧基的例子包括氣甲氧基、二氣甲氧基、=氣甲氧基、=氣己氧基、= 氣甲基己氧基、=氣二甲基己氧基和五氣己氧基。特別的面代烷氧基基團(tuán)是=氣甲氧基和 =氣己氧基。
[0041] 術(shù)語"締基"，單獨(dú)地或結(jié)合地，表示具有2至12個(gè)碳原子，特別是具有2至7個(gè)碳 原子，更特別是具有2至4個(gè)碳原子的如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳碳單鍵被碳碳雙 鍵代替。締基的例子是己締基、正丙締基、異丙締基、正了締基或異了締基。優(yōu)選的締基是 己締基和正丙締基。
[0042] 術(shù)語"訣基"，單獨(dú)地或結(jié)合地，表示具有2至12個(gè)碳原子，特別是具有2至7個(gè)碳 原子，更特別是具有2至4個(gè)碳原子的如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)碳碳單鍵被碳碳= 鍵代替。訣基的例子是己訣基、正丙訣基、異丙訣基、正了訣基或異了訣基。優(yōu)選的訣基是 己訣基和正丙訣基。
[0043] 術(shù)語"哲基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指-0H。
[0044] 術(shù)語"氧代"表示二價(jià)氧原子=0。
[0045] 術(shù)語"氧代低級烷基"表示其中低級烷基的兩個(gè)偕氨原子被氧代基團(tuán)代替的低級 烷基。特別的例子是3-氧代正丙基、3-氧代正了基、3-氧代正戊基。
[0046] 術(shù)語"氧代低級環(huán)烷基"表示其中環(huán)烷基的兩個(gè)偕氨原子被氧代基團(tuán)代替的環(huán)燒 基。特別的例子是3-氧代環(huán)了基、3-氧代環(huán)戊基、3-氧代環(huán)己基。
[0047] 術(shù)語"氯基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指-CN。
[0048] 術(shù)語"硝基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指-N02。
[0049] 術(shù)語"橫酷基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指-S〇2-。
[0050] 術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"（PG)表示能選擇性阻礙多官能團(tuán)化合物中的反應(yīng)位點(diǎn)使得化學(xué) 反應(yīng)可W選擇性地在另一個(gè)按照慣例在合成化學(xué)中與其相關(guān)的未保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的 基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可W在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候除去。示例性的保護(hù)基團(tuán)是氨基-保護(hù)基團(tuán)或哲基-保 護(hù)基團(tuán)。
[0051] 具體的氨基-保護(hù)基團(tuán)是叔了氧幾基炬OC)，節(jié)氧基幾基（Cbz)，巧基甲氧基幾基 (Fmoc)和芐基炬n)。
[0052] 具體的哲基-保護(hù)基團(tuán)是甲氧基甲基（MOM)、2-甲氧基己氧基甲基（MEM)、四氨化 喃基（THP)、S甲基甲娃烷基（TM巧、叔了基二甲基甲娃烷基（TBS或TMDMS)、叔了基二甲基 苯基甲娃烷基（T抓PS)，和芐基炬n)。
[0053] 術(shù)語"芳基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指包含6至14,優(yōu)選6至10個(gè)碳原子并 且具有至少一個(gè)芳環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)（其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的）的芳香碳環(huán)基團(tuán)。芳基 的例子包括芐基、聯(lián)苯基、二氨巧基、蒙基、苯基（Ph)等。優(yōu)選的芳基是苯基。
[0054]術(shù)語"雜芳基"，單獨(dú)地或與其它基團(tuán)結(jié)合，指具有4至8元單環(huán)或包含6至14,更 優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)原子的多個(gè)稠合并含有1、2或3個(gè)單獨(dú)地選自N，0和S，特別是N和0的雜 原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)中至少一個(gè)雜環(huán)是芳香性的。雜芳基的例子包括苯并快喃基、 苯并咪挫基、苯并曠嗦基、苯并唾嗦基、苯并唾挫基、苯并唾吩基、苯并=挫基、快喃基、咪挫 基、嘲挫基、嘲噪基、異嗟咐基、異唾挫基、異曠挫基、曠挫基、化嗦基、化挫基（pyrazyl)、化 挫并[1，5-a]化晚基、化嗦基、化晚基、喀晚基、化咯基、嗟咐基、四挫基、唾挫基、唾吩基、S 挫基等。優(yōu)選1H-化挫基、快喃基、異曠挫基、曠挫基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、化 晚基-N-氧化物和喀晚基。更優(yōu)選的雜芳基是化晚基、化挫基、化嗦基和喀晚基。最優(yōu)選化 晚-2-基、化嗦-2-基、1H-化挫-3-基和喀晚-2-基。
[0055] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指那些保留了游離堿或游離酸的生物有效性和屬性的 鹽，并且不是生物學(xué)上不期望的或其他方面不期望的。該鹽是與無機(jī)酸（例如鹽酸、氨漠 酸、硫酸、硝酸、磯酸等，特別是鹽酸）和有機(jī)酸（例如醋酸、丙酸、哲基己酸、丙酬酸、草酸、 馬來酸、丙二酸、班巧酸、富馬酸、酒石酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲橫酸、己橫酸、 對甲苯橫酸、水楊酸、N-己酷基半脫氨酸等）形成的。此外，該些鹽可W通過向游離酸中加 入無機(jī)堿或有機(jī)堿制備。源自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鋼鹽、鐘鹽、裡鹽、錠鹽、巧鹽、儀鹽 等。源自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，取代胺（包括天然存在的取代 胺）的鹽，環(huán)胺的鹽和堿性離子交換樹脂的鹽，例如異丙胺、S甲胺、二己胺、S己胺、S丙 胺、己醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-己基嗽晚、嗽晚、聚亞胺樹脂等的鹽。式I的化合物的特別 的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽，甲橫酸鹽和巧樣酸鹽。
[0056] 式I的化合物可W包含多個(gè)不對稱中屯、且可光學(xué)上純的對映異構(gòu)體、對映異 構(gòu)體的混合物（例如外消旋體）、光學(xué)上純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對 映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體外消旋體的混合物的形式存在。
[0057] 根據(jù)C址n-Ingold-Prelog規(guī)則，不對稱碳原子可W具有"R"或"S"構(gòu)型。
[0058] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物：
[0059]
[0060] 其中Ri是氨、面素；
[0061] 低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地 被面素取代；
[0062] 氯基、硝基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保 護(hù)的氨基，
[0063] 芳基、雜芳基，其中該些取代基任選地被
[0064]面素；
[0065] 低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素取代；
[0066] 或氯基取代；
[0067] -C( = 0) 0Ra、-C( = 0)NRaRb、-〇C( = 0)Ra、-〇C( = 0) 0Ra、-0C( = 0)NRaRb、-NHC(= 0)NRaRb、-N{C( = 0)Ra} {C( = 0)Rb};
[0068]Ra和Rb各自獨(dú)立地是氨、哲基；低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基，其中 該些取代基任選地被面素取代；
[006引 Ra和Rb-起形成-(CH2) 1_，或
[0070] R3和Rb與它們連接的氮原子一起形成雜芳基
[0071]R2各自獨(dú)立地是氨、面素；低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素 取代，
[0072]R3是氨；低級烷基、低級環(huán)烷基，其中該些取代基任選地被面素取代或氧代；
[0073] 低級烷基橫酷基、芳基橫酷基；N-保護(hù)基團(tuán)；
[0074] 芳基、雜芳基，其中該些基團(tuán)任選地被烷基、烷氧基、面素或哲基取代；
[0075]R4和R5各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基、任選地被合 適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基、或任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，-NlTRb，
[007引 R4和R5與它們連接的碳原子一起形成幾基（C= 0)、目虧（C=NOR。)、腺（C= N-NRtRd)、縮醒（c(Oir)ORd)，
[0077] r和Rd各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、N-保護(hù)基團(tuán)，或0-保護(hù) 基團(tuán)；
[0078]n是 0 至 12，
[0079]m是 0 至 4，
[0080] 1 是 2 至 8
[0081] 或其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0082] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文所描述的式I的化合物，
[008引其中Ri是氨、面素；
[0084] 低級烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素取 代；
[0085] 氯基、硝基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基；任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保 護(hù)的氨基，
[008引芳基，其任選地被
[0087]面素；
[008引低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素取代；
[0089] 或氯基取代；
[0090] -C( = 0)OR。、-C( = 0)NRaRb、-N{C( = 0)Ra}{C(-0)Rb};
[0091] Ra和Rb各自獨(dú)立地是氨；低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基，其中該些取 代基任選地被面素取代；
[0092] R3和Rb與它們連接的氮原子一起形成雜芳基；
[0093] R2各自獨(dú)立地是氨、面素、哲基；低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被 面素取代，
[0094] R3是氨；低級烷基、任選地被面素取代或氧代的低級環(huán)烷基；低級烷基橫酷基、芳 基橫酷基；或N-保護(hù)基團(tuán)；
[0095] R4和R5各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、任選地被合適的保護(hù)基 團(tuán)保護(hù)的哲基、任選地被適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，
[009引 R嘴R5與它們連接的碳原子一起形成幾基（C= 0)、目虧（C=N0m、腺（C= N-NRCRd)，
[0097] r和Rd各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、0-保護(hù)基團(tuán)、N-保護(hù)基 團(tuán)；
[0098] n是 0 至 8，
[0099] m是 0 至 4，
[0100] 1 是 2至4
[0101] 或其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0102] 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，
[0103] 其中
[0104] R1是氨、面素；
[0105] 低級烷基、低級締基、低級訣基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素取 代；
[0106] 任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的哲基、任選地被合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基
[0107] 芳基，其任選地被
[010引 面素；
[0109] 低級烷基、低級烷氧基、其中該些基團(tuán)任選地被面素取代；
[0110] 或氯基取代；
[01川-c( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb，-N{C( = 0)Ra} {C( = 0)Rb};
[0112] Ra和Rb各自獨(dú)立地是氨；低級烷基、低級環(huán)烷基、低級締基、低級訣基，其中該些取 代基任選地被面素取代；
[0113] R3和Rb與它們連接的氮原子一起形成鄰苯二甲酯亞胺
[0114] R2各自獨(dú)立地是氨、面素；低級烷基、低級烷氧基，其中該些取代基任選地被面素 取代，
[0115] R3是氨；低級烷基、任選地被面素取代或氧代的低級環(huán)烷基；低級烷基橫酷基或芳 基橫酷基；
[0116]R4和R5各自獨(dú)立地是氨、低級烷基、低級締基、低級訣基、哲基，任選地被合適的保 護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，
[0117]R嘴R5與它們連接的碳原子一起形成幾基（C= 0)、腺（C=N-NR皆)，
[0118] r和Rd是氨和芐基；
[011引n是0至6，
[0120] m是 0 至 2，
[0121] 或其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0122] 本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中Ri是氯代、氣代、漠 代、甲基、己基、正丙基、異丙基、己締基、正丙締基（締丙基）、異丙締基、己訣基、正丙訣基、 異丙訣基、哲基、甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔了基二甲基甲娃氧基、苯基、4-甲 基苯基、4-甲氧基苯基、4-哲基苯基、4-氯基苯基或1，3-二氧代異嘲噪咐-2-基。
[0123] 本發(fā)明的一個(gè)特別的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中Ri是氯代、甲基、 己基、異丙基、己締基、正丙締基（締丙基）、異丙締基、己訣基、哲基、叔了基^甲基甲娃氧 基、苯基或1，3-二氧代異嘲噪咐-2-基。
[0124] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R2是氨、氯代、氣 代、漠代、甲基、己基、正丙基、異丙基、甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基。
[0125] 本發(fā)明的特別的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R2是氨、氯代、漠代或 甲基。
[0126] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R3是氨、甲基、己 基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、3-氧代正丙基、3-氧代正 了基、3-氧代正戊基、3-氧代環(huán)了基、3-氧代環(huán)戊基、3-氧代環(huán)己基、甲橫酷基、己基橫酷 基、正丙基橫酷基、異丙基橫酷基、苯基橫酷基、4-甲基苯基橫酷基。
[0127] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R3是氨、甲基、己 基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、3-氧代正丙基、3-氧代正 了基、3-氧代正戊基、3-氧代環(huán)了基、3-氧代環(huán)戊基、3-氧代環(huán)己基、甲橫酷基、己基橫酷 基、正丙基橫酷基、異丙基橫酷基、苯基橫酷基、4-甲基苯基橫酷基。
[0128] 本發(fā)明的特別的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R3是氨、甲基、芐基、 3-氧代正了基、3-氧代環(huán)己基、甲橫酷基、苯基橫酷基、4-甲基苯基橫酷基。
[0129] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R4和R5各自獨(dú)立地 是氨、甲基、己基、正丙基、異丙基、己締基、正丙締基（締丙基）、異丙締基、己訣基、正丙訣 基、異丙訣基、哲基、甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、氨基、二甲基氨基、芐基氨基。
[0130] 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】是本文所描述的式I的化合物，其中R哺R5各自獨(dú)立地是 氨、甲基、正丙締基（締丙基）、哲基、甲氧基、氨基、芐基氨基。
[0131] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述的式I的化合物，其中R4和R5與它們連接 的碳原子一起形成C= 0、C=N0H、C=N-NHBn。
[0132] 本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文描述式I的化合物，其中n是0、1或2。
[0133] 本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方式是本文所描述的式I的化合物，其中m是0或1。
[0134] 本文所描述的式I的化合物的特別實(shí)施方式選自：
[0135]
[0136] W及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0137] 本文所描述的式I的化合物的具體實(shí)例選自：
[013引（2'S，6' 時(shí)-6' -丙基-5'，6' -二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2' -化喃]-2, 4'（3'H)-二酬，
[0139] (2'S，6' 巧-6' -丙基-5'，6' -二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2' -化喃]-2, 4' 保H)-二酬，
[0140] (2'R，6' 巧-6' -丙基-5'，6' -二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2' -化喃]-2, 4'（3'H)-二酬，
[0141] (2'R，6' 時(shí)-6' -丙基-5'，6' -二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2' -化喃]-2, 4'（3'H)-二酬，
[0142] (2,S, 6'R)-4-氯-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2'- [I比 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[0143] (2'S，6'巧-4-氯-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3,2'-化 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[0144] (2,R, 6'巧-4-氯-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2'- [I比 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[0145] (2'R，6'R)-4-氯-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3,2'-化 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[0146] (2,S, 6'R)-4-漠-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2'- [I比 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[0147] (2,S, 6'巧-4-漠-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2'- [I比 喃]-2,4'（3'H)-二酬，
[014引 （2,R, 6'巧-4-漠-6'-丙基-5'，6'-二氨螺環(huán)[嘲噪咐-3, 2'- [I比 喃]-2,4'（3'H)-二酬，