專利名稱：：新的2-雜芳基取代的吲哚695的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的2-雜芳基取代的卩引咮衍生物和這類化合物的治療用途。此外，本發(fā)明涉及新的2-雜芳基取代的吲咮衍生物，所述吲哚衍生物適合于對(duì)有生命的患者中的淀粉樣沉積物進(jìn)行造影(imaging)，還涉及它們的組合物、使用方法和制備這類化合物的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及體內(nèi)對(duì)腦中淀粉樣沉積物進(jìn)行造影，以便對(duì)阿爾茨海默氏病進(jìn)行死前診斷以及抬r測阿爾茨海默氏病治療劑的臨床功效的方法。發(fā)明背景淀粉樣變性(amyloidosis)是進(jìn)行性、不可治愈的代謝性疾病，其病因未知，且其特征在于一個(gè)或多個(gè)器官或機(jī)體系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)異常沉積物。淀粉樣蛋白例如是由使骨髓機(jī)能障礙而產(chǎn)生的。在所蓄積的淀粉樣沉積物損害正常的機(jī)體功能之時(shí)發(fā)生淀粉樣變性，淀粉樣變性能夠?qū)е缕鞴偎ソ呋蛩劳觥＿@是一種罕見A疾病，每1,000,000人中發(fā)生約8例。它同等影響男性和女性，通常形成在40歲后。已經(jīng)鑒別了至少15種淀粉樣變性。每一種都與不同種類蛋白質(zhì)的沉積物有關(guān)。淀粉樣變性的主要形式是原發(fā)系統(tǒng)性、繼發(fā)性和家族性或遺傳性淀粉樣變性。也存在與阿爾茨海默氏病有關(guān)的另一種形式的淀粉樣變性。原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性通常形成在50歲與60歲之間。美國每年新診斷約2,000例，原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性是這種疾病的最常見形式。它也被稱為輕鏈-相關(guān)性淀粉樣變性(light-chain-relatedamyloidosis),它的發(fā)生也可能與多發(fā)性骨髓瘤(骨髓癌)有關(guān)。繼發(fā)性淀粉樣變性是慢性感染或炎性疾病的結(jié)果。它經(jīng)常與家族性地中海熱(一種細(xì)菌感染，以寒戰(zhàn)、虛弱、頭痛和反復(fù)發(fā)熱為特征)、肉芽腫性回腸炎(小腸的炎癥)、何杰金氏病、麻風(fēng)、骨髓炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。家族性或遺傳性淀粉樣變性是該疾病的唯一遺傳形式。它發(fā)生在大多數(shù)人種的成員中，每個(gè)家族都具有不同的癥狀模式和器官牽連(organinvolvement)。遺傳性淀粉樣變性被認(rèn)為是常染色體顯性的，這意味著僅需一個(gè)副本的有缺陷基因即可導(dǎo)致該疾病?；加屑易逍缘矸蹣幼冃缘母改傅暮⒆又行纬稍摷膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)為50-50。淀粉樣變性能夠牽涉機(jī)體中的任意器官或系統(tǒng)。心臟、腎臟、胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)是最經(jīng)常受到影響的。其它常見的淀粉樣蓄積部位包括腦、關(guān)節(jié)、肝臟、脾臟、胰腺、呼吸系統(tǒng)和皮膚。阿爾茨海默氏病(AD)是最常見形式的癡呆，這是一種神經(jīng)疾病，其特征在于心智能力(mentalability)的喪失嚴(yán)重到足以干擾日常生活的正常活動(dòng)，持續(xù)至少六個(gè)月，剛出生時(shí)不存在。AD通常發(fā)生在老年人中，以認(rèn)知功能(例如回憶、推理和計(jì)劃)衰退為突出特征。有二百萬至四百萬美國人患有AD;預(yù)計(jì)該數(shù)字到21世紀(jì)中期在全部年齡段的人口中增長至多達(dá)一千四百萬。盡管很少人在四五十歲形成該疾病，不過AD主要影響老年人。AD影響65歲與74歲之間全部人口的約3%、75歲與84歲之間人口的約20%和85歲以上人口的約50%。女性患有AD略多于男性，即使考慮到女性趨于活得更長，因此女性在大多數(shù)患病年齡組中的比例更高。淀粉樣AP-肽在腦中的蓄積是所有形式AD的病理標(biāo)志。一般認(rèn)為，腦淀粉樣Ap-肽的沉積是驅(qū)使AD發(fā)病的主要影響因素(HardyJandSelkoeD丄,Science.297:353-356，2002)。造影技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)，在監(jiān)測淀粉樣沉積物在腦中的蓄積和使其與AD進(jìn)展的相關(guān)的過程中是有效的(Shoghi畫Jadidetal.TheAmericanjournalofgeriatricpsychiatry2002，10，24;Miller,Science,2006,313,1376;Coimbraetal.Curr.Top.Med.Chem.2006,6，629;Nordberg,LancetNeurol.2004,3,519)。這些技術(shù)的應(yīng)用需要開發(fā)容易進(jìn)入腦并且在體內(nèi)與淀粉樣沉積物選擇性結(jié)合的放射性配體。存在對(duì)結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物的需求，所述化合物能夠穿越血-腦屏障，進(jìn)而能夠在診斷中使用。此外，重要的是，通過測量AD斑塊水平的變化而測量對(duì)AD患者給予治療的效果，進(jìn)行能夠監(jiān)測所述治療的功效?？蓹z測的結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物特別相關(guān)的性質(zhì)除了對(duì)體內(nèi)淀粉樣沉積物親和性高和腦進(jìn)入程度高與速率快以外，還包括對(duì)正常組織的非特異性結(jié)合低和從中清除迅速。這些性質(zhì)普遍依賴于化合物的親脂性(Coimbraetal.O/w7b/.MW.C/zew.2006，6,629)。在用于淀粉樣斑塊造影的推薦小分子中，已經(jīng)合成了一些具有潛在用途的不帶電的^5充磺素T類似物(Mathisetal.ikfedC&m.2003，2740)。不同的電子等排雜環(huán)被報(bào)道為潛在的結(jié)合淀粉樣蛋白的配體(Caietal.乂Mec/.CTzem.2004,47，2208;Onoetal./MedCTz置2006，49'2725;Jeongetal.iV"c/.MW.脂,2006,33,811)。先前已經(jīng)描述過口引。呆衍生物用于與生成淀粉樣蛋白的肽結(jié)合使用(W01995017095)，并且先前已經(jīng)將一些吲哚衍生物描述為用作淀粉樣蛋白造影劑(WO04083195,WO2002085903)。存在對(duì)于改進(jìn)化合物的需求，目的是獲得足夠高的信噪比，以便詳細(xì)檢測所有腦區(qū)中的淀粉樣沉積物，并且提高涉及藥物治療的淀粉樣斑塊負(fù)載定量研究的可靠性。本發(fā)明提供新的2-雜芳基取代的吲哚衍生物，用作淀粉樣蛋白造影劑，以及用于治療淀粉樣蛋白相關(guān)疾病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)方面提供游離堿形式的式Ia化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物R1選自H、卣素、甲基、Cw氟代烷基、《1-3亞烷基0(:1_3烷基、-Cw亞烷基OCw氟代烷基、-Cw亞烷基NH2、-d-3亞烷基NHCw烷基、-d.3亞烷基N(d-3烷基)2、《1-3亞烷基麗(:1-3氟代烷基、-C!-3亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-C1.3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、曱氧基、Q.5氟代烷氧基、C,.5烷基硫基、C,.5氟代烷基硫基、氨基、-NHd.3烷基、-NHCw氟代烷基、->4((^3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)C!.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NHCCCOd.;氟代烷氧基、-麗802(^.3烷基、-NHSC^Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷基、-(03)(^1.3氟代烷基、-((30)(:1-3烷氧基、-(CO)d-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、其中，-(co)nhc,.3氟代烷基、-(03)>^(:1-3烷基)2、-((^0)>1((:1-3烷基)(1.3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4.6氟代亞烷基)、氰基、-SC^NHCw氟代烷基、硝基和-S02NH2;R2選自H、卣素、甲基、Cw氟代烷基、-d.3亞烷基Od-3烷基、-CM亞烷基OC,.3氟代烷基、-d-3亞烷基NH2、-d-3亞烷基NHCw烷基、-d-3亞烷基N(CN3烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、-C,-3亞烷基N(Cw氟代烷基)2、-(31.3亞烷基1^((:1.3烷基)(:1.3氟代烷基、羥基、曱氧基、Q.s氟代烷氧基、Q.5烷基硫基、d.s氟代烷基硫基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-!^((:1-3烷基)(1.3氟代烷基、-NH(CO)d-3烷基、-NH(CO)d.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NH(CO)d.3氟代烷氧基、-NHSC^Cw烷基、-NHSC^Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷基、-(CO)C,-3氟代烷基、-(CCOd—3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(d-3烷基)2、-((30)風(fēng)(:1-3烷基)(:1-3氟代烷基、-(CO)N(C4—6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、氰基、-SOzNHCw氟代烷基、硝基和-S02NH2;或Rl和R2—起形成環(huán)狀基團(tuán)；Q2為含有一個(gè)或兩個(gè)N原子的6-元芳族雜環(huán)基，其中X。X2、乂3和X4獨(dú)立地選自N或C;以及，其中X!、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)為N，其余為C，并且當(dāng)所述X,為C原子時(shí)，所述C原子任選被R4取代；以及，當(dāng)所述X2為C原子時(shí)，所述C原子任選被R5取代；Q為含氮芳族雜環(huán)基，其選自Q2至Q10其中，R3選自曱氧基、d-4氟代烷氧基、氨基、-腿<:1-3烷基、-腿(:1-3氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-N(d.3烷基)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)NH2、-(CO)Cw烷氧基、曱基硫基、d.6氟代烷基碌,基、-S02NH2、-1^(<:4.6亞烷基)和01;NG1X5選自-0-、-NH-、-N(Cw烷基)-和-N(C(O)O叔丁基)-;G2為苯基，所述苯基任選被選自氟和碘的取代基取代；R4選自H和卣素；R5選自H、氟、溴和碘；R6選自H、曱基和-(CH2)o4CH2F;R7選自H、曱基、-(〔0)<:1.4烷氧基和-((^12)().4(:1€^;其中，組成原子(constitutingatom)中的一個(gè)或多個(gè)任選為可檢測同位素(detectableisotope);條件是，所述化合物不是如下的化合物本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R4選自H、氟、溴和碘。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R1選自H、鹵素、曱基、Cw氟代烷基、羥基、曱氧基、CM氟代烷氧基、曱基硫基、Cw氟代烷基硫基、氨基、-NH曱基、-NHCw氟代烷基、-N(CH3)CH3、-N(CW烷基)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、陽NH(CO)d.3氟代烷氧基、-麗S02C卜3烷基、-NHS02d隱3氟代烷基、國(CO)d國3氟代烷基、-(CO)Cw烷氧基、-(CO)Q-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw氟代烷基、氰基、-SOzNHCw氟代烷基、硝基和-S02NH2;或Rl和R2—起形成環(huán)狀基團(tuán)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R1選自H、氟、碘、曱基、C,—5氟代烷基、羥基、曱氧基、氰基、C,.5氟代烷氧基、曱基硫基、氨基、-NH曱基、-NHCw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-nh(co)Cw氟代烷氧基、-(03)(:1.3烷氧基和-((:0)腿2。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R1選自H、氟、羥基和甲氧基。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R2選自H、氟、碘、Q—5氟代烷基、羥基、曱氧基、-(CO)NH2、氰基和曱基硫基。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R2選自H、氟、羥基和曱氧基。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R2為H。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q為Q2。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q選自Q3至Q10。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q2為吡啶環(huán)基，其中X3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X3和X4之一為N，并且X!、X2、X3和X4中其余的為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q2為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X2和X4為N,以及其中X!和X3為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q2為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X,和X3為N,以及其中X2和X4為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q2為噠嗪環(huán)基團(tuán)，其中X3和X4為N，以及其中X,和X2為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中Q2為吡嗪環(huán)基團(tuán)，其中X,和X4為N,以及其中X2和X3為C;或者，其中X,和X4為C，以及其中乂2和X3為N。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R3選自曱氧基、d—4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(C.3烷基)2、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)Cw烷氧基、曱基硫基、Q—6氟代烷基硫基、-802雨2和01;其中，Xs選自-O-、-NH-和-N(曱基)-。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R3選自-NH甲基CO)NH2和-(CO)甲氧基。本發(fā)明另本發(fā)明另本發(fā)明另本發(fā)明另本發(fā)明另本發(fā)明另本發(fā)明另烷氧基。本發(fā)明另本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R4選自H和氟。一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R4為H。一個(gè)方面提供式Ia化合物，R5選自H和氟。一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R5為H。一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R6選自H和曱基。一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R6為H。一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R7選自H、甲基和-(CO)Cm一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中R7為H或-(CO)CM烷氧基。一個(gè)方面提供式Ia化合物，所述化合物為5-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-^曱基吡啶-2-胺5-(5-氟-lH-吲哚-2-基)吡啶-2-曱酰胺5-(5-曱氧基-1H-吲哚-2-基)-N-曱基-吡啶-2-胺5-(lH-吲咮-2-基)p比啶-2-曱酰胺2-(6-氨基曱?；拎?3-基)-5-氟-lH-吲哚-l-曱酸A又丁酯6-(5-曱氧基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-lH-吲哚-5-醇，和6-(5-羥基-lH-巧l咮-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯。本發(fā)明另一個(gè)方面提供一種化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素311,或其中組成原子中的一個(gè)至三個(gè)為可檢測同位素13C，或其中組成原子中的一個(gè)為選自如下的可檢測同位素18F、"C、75Br、76Br、12QI、123I、125I、1311和14(:,所述化合物選自、\17在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，其提供了這樣的一種化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可檢測同位素"c。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中分子中的一個(gè)或多個(gè)原子表示可;f企測同位素。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素3H,或其中組成原子中的一至三個(gè)為選自19F和13C的可檢測同位素，或其中組成原子中的一個(gè)為選自18F、"C、75Br、76Br、12°I、123I、125I、1311和140的可檢測同位素。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素"H，或其中組成原子中的一至三個(gè)為可^f企測同位素19F,或其中組成原子中的一個(gè)為選自18F、"C和^I的可檢測同位素。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素"H，或其中組成原子中的一至三個(gè)為可檢測同位素19F，或其中組成原子中的一個(gè)為選自"F和"C的可檢測同位素。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可檢測同位素"C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可檢測同位素18F。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了游離堿形式的式Ib化合物，或其鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>Z為含有一個(gè)或兩個(gè)N原子的6-元芳族雜環(huán)基，其中X6、X和Xs獨(dú)立地選自N或C，以及其中X6、X7和Xs中的一個(gè)或兩個(gè)為N，其余為C,以及當(dāng)X6為C時(shí)，所述C任選被R9取代；R8選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(d陽4烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N2+和硝基；R9選自H、溴、氟、-811((31.4烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R10選自氨基、曱基氨基、二曱基氨基、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-0(CH2)2.4G7和-NH(CH2)2-4G7;Rll選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R12選自H、甲基、-S02N(CH3)2、-S02苯基、(對(duì)曱基)苯基-S02-、-C02CH2CC13、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基畫OC(O)-、Si(G3)3、-(=8)(苯基)2和-(CH2)2—4G7;G3選自CM烷基和苯基；G4選自2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基、d.3烷氧基、2-(Cw烷氧基)乙氧基、Cw烷基硫基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、對(duì)-曱氧基苯基、鄰-硝基苯基和蒽-9-基(9-anthryl);G5選自四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯曱酰曱基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；IG6+表示碘錨鹽的組成部分，其中碘原子是超化合價(jià)的(super-valent)并具有正電荷(positiveformalcharge),以及其中G6為苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自曱基和溴的取代基取代；G7選自溴、碘、-OS02CF3、-0802013和-0802苯基，所述苯基任選被曱基或溴取代；式Ib滿足如下一個(gè)條件或兩個(gè)條件都滿足(1)R12為H;(2)選自R8、R9、R10和Rll的一個(gè)或多個(gè)取代基為選自如下的一個(gè)官能團(tuán)溴、氟、羥基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N2+、硝基、氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2.4G7、-0(CH2)2.4G7和畫(012)2.407;條件是所述化合物不是如下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明另一個(gè)方面提供游離堿形式的式Ib化合物，或其鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物R11R8其中Z為含有一個(gè)或兩個(gè)N原子的6-元芳族雜環(huán)基，其中X6、X7和Xg獨(dú)立地選自N或C,以及其中X6、X7和Xg中的一個(gè)或兩個(gè)為N,其余為C,以及當(dāng)X6為C時(shí)，所述C任選被R9取代，以及當(dāng)X7為C時(shí)，所述C任選被R9取代，以及當(dāng)Xs為C時(shí)，所述C任選被R9取代；R8選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N2+和硝基；R9選自H、溴、氯、碘、氟、-811((:1.4烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R10選自氨基、曱基氨基、二曱基氨基、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-OC(0)N(CH3)-、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-0(CH2)2_4G7和-NH(CH2)2-4G7;Rll選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(d-4烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N7和硝基；R12選自H、甲基、-S02N(CH3)2、-802苯基、(對(duì)甲基)苯基-S02-、-C02CH2CC13、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基-OC(O)-、-Si(G3)3、-P(-S)(苯基)2和-(CH2)2—4G7;G3選自CM烷基和笨基；G4選自2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基、Cw烷氧基、2-(Cw烷氧基)乙氧基、d.3烷基硫基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、對(duì)-曱氧基苯基、鄰-硝基苯基和蒽-9-基；G5選自四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯曱酰曱基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2,2，2-三氯乙基羰基和三苯基甲基；IG6+表示碘鎮(zhèn)鹽的組成部分，其中石典原子是超化合價(jià)的并具有正電荷，以及其中G6為苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自曱基和溴的取代基取代；G7選自溴、捵、-OS02CF3、-0802013和-0802苯基，所述苯基任選被20曱基或溴取代；式Ib滿足如下一個(gè)條件或兩個(gè)條件都滿足(1)R12為H;p)選自R8、R9、R10和Rll的一個(gè)或多個(gè)取代基為選自如下的一個(gè)官能團(tuán)溴、氟、羥基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N2+、硝基、氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2.4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-0(3(0)>4(013)-、-0(CH2)2.4G7、-OSi(G3)3、-OCH2G4和-(012)2.407;條件是所述化合物不是如下化合物本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中R8為H;R10選自氨基、曱基氨基、二曱基氨基和-NH(CH2)24G7;Rll選自-OSi(CH3)2C(CH3)3、H、氟、羥基、曱氧基、-Sii(Cm烷基)3和N2+;R12選自H、(對(duì)曱基)苯基-SCV、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基-OC(O)-、-8"013)2(:(013)3和誦？(=8)(苯基)2。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中R8為H;R9選自H、氟和硝基；R10選自氨基、曱基氨基、二曱基氨基、-NH(CH2)2-4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基隱OC(0)N(CH3)-、-((30)麗2和-0(012)2-407;Rll選自-OSi(CH3)2C(CH3)3、H、氟、羥基、曱氧基、-OCH2G4、-Sn(CM烷基)3和N2+;R12選自H、(對(duì)曱基)苯基-S02-、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基-OC(0)-、-Si(CH3)2C(CH3)3和-P^S)(苯基)2。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中Z為苯環(huán)基團(tuán)，其中X6、X7和Xg為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X6和X7為C，以及其中Xs為N。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X6和Xs為C，以及其中X為N。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，其中Z為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X6和Xs為N,以及其中X7為C。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物，所述化合物為5-(5-氟-1H-卩引咮-2-基)^-曱基吡啶-2-胺5-(5-氟-lH-P引咮-2-基)吡咬-2-曱酰胺5-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺5-(lH-。引哚-2-基)吡咬-2-甲酰胺2-(6-氨基曱?；拎?3-基)-5-氟-lH-吲哚-l-曱酸叔丁酯6-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-lH-吲哚-5-醇，6-(5-羥基-lH-p引咮-2-基)吡咬-3-甲酸曱酯，和5-曱氧基-2-(6-曱基氨基吡啶-3-基)-lH-吲哚-l-曱酸^又丁酯。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物在制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標(biāo)記由一個(gè)["C]曱基構(gòu)成。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ib化合物在制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標(biāo)記由一個(gè)"F原子構(gòu)成。作為合成前體的用途，:中;斤述標(biāo)記由選自12GI、1231、>1251和1311的一個(gè)原子構(gòu)成。本發(fā)明另一個(gè)方面提供一種藥物組合物，所述組合物包含式Ia化合物和可藥用載體。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了用于對(duì)淀粉樣沉積物體內(nèi)造影的藥物組合物，所述組合物包含放射性標(biāo)記的Ia化合物以及可藥用的載體。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了測定受試者中淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，包括如下步驟(a)給予可檢測量的用于對(duì)淀粉樣沉積物體內(nèi)造影的藥物組合物，所述組合物包含放射性標(biāo)記的式Ia化合物和可藥用載體，和(b):檢測所述化合物與受試者體內(nèi)淀粉樣沉積物的結(jié)合。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢測是通過選自如下的技術(shù)進(jìn)行的伽馬成像、磁共振成像和磁共振波譜分析。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者被懷疑患有以下的疾病或綜合征，選自阿爾茨海默氏病(Alzheimer'sDisease)、家族性阿爾茨海默氏病(familialAlzheimer'sDisease)、唐氏綜合征(Down'sSyndrome)和載脂蛋白E4等位基因中的純合體(homozygotesfortheapolipoproteinE4allele)。本發(fā)明另一個(gè)方面提供式Ia化合物，用于治療。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了式Ia化合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的藥物中的用途。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的方法，所述方法包括向需要所述預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的式Ia化合物。具體實(shí)施方案定義本申請(qǐng)所用的"烷基(alkyl)"、"亞烷基(alkylenyl)，，或"亞烷烴(alkylene)，，單獨(dú)或者作為后綴或前綴旨在包括具有1至12個(gè)碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團(tuán)，或者如果提供指定數(shù)目的碳原子，那么該基團(tuán)具有所述具體數(shù)量的碳原子。例如，"C,-6烷基"表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)表示烷基的具體數(shù)字是整數(shù)O(零)時(shí)，氫原子作為該烷基位置的取代基。例如，"-N(Co烷基)2，，等價(jià)于"-NH2，，(氨基)。當(dāng)表示亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的具體數(shù)字是整數(shù)O(零)時(shí)，價(jià)鍵連接至該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)所取代的基團(tuán)。例如，"-NH(C。亞烷基)NH2"等價(jià)于"-NHNH2"(肼基)。如本申請(qǐng)所用的，由亞烷基或亞烷烴基團(tuán)連接的基團(tuán)旨在與該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的第一碳原子和最后一個(gè)碳原子連接。在亞曱基的情況下，第一碳原子和最后一個(gè)碳原子是相同的。例如，"-N(C4亞烷基)"、"-N(C5亞烷基)"和"-N(C2亞烷基)2NH"分別等價(jià)于吡咯烷基、哌啶基和哌。秦基。23烷基的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。亞烷烴或亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。本申請(qǐng)所用的"烷氧基"或"烷基氧基"表示經(jīng)氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。與之相似，"烷基硫基"或"硫代烷氧基，，表示經(jīng)硫橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。本申請(qǐng)所用的"氟代烷基"、"氟代亞烷基"和"氟代烷氧基"單獨(dú)或者作為后綴或前綴表示這樣的基團(tuán)，其中連接于相應(yīng)烷基、亞烷基和烷氧基的碳上的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被氟代替。氟代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟曱基、二氟曱基、一氟曱基、2，2,2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。氟代亞烷基的實(shí)例包括但不限于二氟亞曱基、氟亞曱基、2,2-二氟亞丁基和2,2，3-三氟亞丁基。氟代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基和2,2-二氟丙氧基。本申請(qǐng)所用的"芳族"表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子，其中"n"為整數(shù))的不飽和碳環(huán)且包含至多約14個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。另外，"雜芳族，，表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳香性(例如4n+2個(gè)離域電子)的不飽和環(huán)的基團(tuán)，所述環(huán)含有碳和一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氮、氧或硫。本申請(qǐng)所用的術(shù)語"芳基"表示由5至14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。含有5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)是單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)是多環(huán)的，例如萘基。芳族環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被取代，這類取代基如上所述。術(shù)語"芳基"也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)所共用的(這些環(huán)是"稠合環(huán)")，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語鄰-、間-和對(duì)-分別適用于1，2-、1,3-和1,4-二取代的苯。例如，1,2-二曱基苯和鄰-二曱基苯是同義名稱。本申請(qǐng)所用的術(shù)語"環(huán)烷基"意圖包括飽和的環(huán)基團(tuán)，具有指定數(shù)目的碳原子。這些可以包括稠合或橋連的多環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)24構(gòu)中具有3至IO個(gè)碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5或6個(gè)碳。例如，"C3-6環(huán)烷基"表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本申請(qǐng)所用的"卣代"或"卣素"表示氟、氯、溴和碘。"抗衡離子"例如用于表示帶負(fù)電的小物質(zhì)，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、曱苯磺酸根、苯磺酸根等。本申請(qǐng)所用的術(shù)語"雜環(huán)基(heterocyclyl)，，或"雜環(huán)的(heterocyclic)"或"雜環(huán)(heterocycle)"表示飽和、不飽和或部分々包和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)基團(tuán)(另有規(guī)定除外)，其含有3至20個(gè)原子，其中1、2、3、4或5個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另有指定，所述氮、硫或氧可以是與碳連接的或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(0)-替代；其中除非有相反規(guī)定，環(huán)氮原子或環(huán)硫原子任選地被氧化成N-氧化物或S-氧化物，或者環(huán)氮原子任選地被季銨化；其中環(huán)-NH任選地被乙酰基、曱酰基、曱基或曱磺酰基取代；環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素取代。應(yīng)理解的是，若雜環(huán)基中的S與O原子總數(shù)超過l,則這些雜原子不是彼此相鄰的。如果所述雜環(huán)基是二環(huán)或三環(huán)的，那么至少一個(gè)環(huán)可以任選地為雜芳族環(huán)或芳族環(huán)，條件是至少一個(gè)環(huán)是非芳族的。如果所述雜環(huán)基是單環(huán)的，那么它必須不是芳族的。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-曱基哌啶基、N-曱酰基哌嗪基、N-曱磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-p比喃基、四氫吹喃基和2，5-二氧代咪唑烷基。本申請(qǐng)所用的"雜芳基"表示雜芳族雜環(huán)基，其具有至少一個(gè)雜原子環(huán)成員，例如石克、氧或氮。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3、或4個(gè)稠合環(huán))的體系。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，吡啶基(即pyridinyl)、嘧啶基、吡溱基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基(即flimnyl)、喹啉基、異會(huì)啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、口引咮基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并p塞唑基、異噁唑基、吡峻基、三唑基、四唑基、p引哇基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。本申請(qǐng)所用的詞語"保護(hù)基團(tuán)，，或"保護(hù)基"表示臨時(shí)的取代基，它們防止?jié)撛诜磻?yīng)性官能團(tuán)發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例分別包括羧酸的酯、醇的曱硅烷基醚、醛的縮醛和酮的縮酮。保護(hù)基的亞組是，保護(hù)親核基團(tuán)(例如，酚羥基基團(tuán)或吲哚環(huán)的N-H官能團(tuán))免受烷基化，并因此25允許在堿性條件下對(duì)同一分子中存在的氨基進(jìn)行選擇性iV-烷基化的那些基團(tuán)。所述保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于曱基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基、烷氧基曱基和叔丁基二曱基曱硅烷基。本申請(qǐng)所用的"可藥用的"是指如下的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，所述化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與人類和動(dòng)物組織接觸，而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱。本申請(qǐng)所用的"可藥用鹽"表示所披露的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸或堿鹽來進(jìn)行修飾?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機(jī)鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿性鹽或有機(jī)鹽；等等?？伤幱名}包括從例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的母體化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽。例如，這類常規(guī)無毒的鹽包括從無機(jī)酸衍生的那些，所述無機(jī)酸為例如鹽酸、磷酸等；和從有機(jī)酸制備的鹽，所述有機(jī)酸為例如乳酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、曱磺酸等。本發(fā)明的可藥用鹽可以借助常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，這類鹽可以如下制備，使游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑或者二者的混合物中反應(yīng)；一般而言，使用非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本申請(qǐng)所用的"體內(nèi)可水解的前體"表示含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、Cw烷氧基曱基酯(如曱氧基曱基酯)、CL6烷酰氧基曱基酯(如新戊酰氧基曱基酯)、C^環(huán)烷氧基碳酰氧基Cw烷基酯(如l-環(huán)己基碳酰氧基乙基酯)、乙酰氧基曱氧基酯或磷酰胺環(huán)酯。本申請(qǐng)所用的"互變體"表示由于氫原子遷移而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)本申請(qǐng)所使用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，，指化合物足夠穩(wěn)定，從而經(jīng)受得住從反應(yīng)混合物分離至有用的純度，并且隨后在寒冷或環(huán)境溫度的長期儲(chǔ)存，以及任選地配制成有效的治療劑或診斷劑。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑化物。本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記的，，化合物、"放射性標(biāo)記的"化合物、"標(biāo)記的"化合物、"可檢測的"化合物或"可檢測的結(jié)合淀粉樣蛋白的"化合物或者"放射性配體"是這樣一種本發(fā)明化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原子所替代或取代。一個(gè)非限定性例外實(shí)例是19F,其可以檢測含該元素的分子，而不用富集至比天然存在更高的程度。因此，含有取代基19F的化合物也可稱作"標(biāo)記的"或諸如此類?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的合適放射性核素(即"可檢測的同位素")包括但不限于"H(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、18F、35S、36C1、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。應(yīng)理解的是，同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物僅需富集有可檢測的同位素至允許用適于具體應(yīng)用的技術(shù)進(jìn)行檢測的程度或高于該程度，例如，在用"C標(biāo)記的本發(fā)明可檢測化合物中，經(jīng)標(biāo)記化合物的經(jīng)標(biāo)記基團(tuán)的碳原子可由12C或在所述分子的一部分中的其它碳-同位素構(gòu)成。結(jié)合在這些放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素將依賴于該放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外斑塊或受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y定而言，結(jié)合有SH、14C或125I的化合物一般將是最有用的。就體內(nèi)造影應(yīng)用而言，"C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、7&或7&一般將是最有用的。"有效量，，的實(shí)例包括能夠體內(nèi)對(duì)淀粉樣沉積物造影、產(chǎn)生就藥物用途而言可接受的毒性與生物利用度水平和/或防止與原纖維生成有關(guān)的細(xì)胞變性與毒性的量。本發(fā)明還提供放射標(biāo)記的2-雜芳基取代的吲哚衍生物作為淀粉樣蛋白造影劑(amyloidimagingagents)和用于制備所述2-雜芳基取代的吲哚衍生物的合成前體化合物。使用方法一個(gè)或多個(gè)淀粉樣沉積物的存在、位置和/或數(shù)量。淀粉樣沉積物包括，但不限于，Ap的沉積物。在跟蹤淀粉樣沉積的暫時(shí)順序時(shí)，本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步用于使淀粉樣沉積物和與疾病、障礙或病癥有關(guān)的臨床癥狀發(fā)作相關(guān)。本發(fā)明化合物最終可以用于治療和診斷以淀粉樣沉積物為特征的疾病、障礙或病癥，例如AD、家族性AD、唐氏綜合征、淀粉樣變性和載脂蛋白e4等位基因中的純合體。本發(fā)明的方法測定患者器官或機(jī)體區(qū)域(優(yōu)選腦)中淀粉樣沉積物的存在和位置。該方法包含對(duì)患者給予可檢測量的藥物組合物，其含有被稱為"可檢測化合物"的本發(fā)明的結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物或者其可藥用的水溶性鹽。"可檢測量，，是指可檢測化合物的給藥量足以能夠檢測化合物與淀粉樣蛋白的結(jié)合。"造影有效量"是指可^r測化合物的給藥量足以能夠?qū)衔锱c淀粉樣蛋白的結(jié)合造影。本發(fā)明采用淀粉樣蛋白探針，其與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)相結(jié)合，例如磁共振光譜(mrs)或造影(mini)，或者伽馬成像，例如正電子發(fā)射斷層掃描(pet)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(spect)，用于體內(nèi)量化淀粉樣沉積物。術(shù)語"體內(nèi)造影"或"造影"表示任意允許檢測本申請(qǐng)所述所標(biāo)記的雜芳基取代的吲哚衍生物的方法。就伽馬成像而言，測量從被檢查的器官或區(qū)域發(fā)出的射線，表達(dá)為總結(jié)合或者在同一體內(nèi)造影工藝期間一種組織中的總結(jié)合被正態(tài)化為(例如除以)同一受試者另一組織中的總結(jié)合的比例。體內(nèi)總結(jié)合被定義為借助體內(nèi)造影技術(shù)檢測組織中的全部信號(hào)，無需通過二次注射等量所標(biāo)記的化合物以及大為過量的未標(biāo)記、但是化學(xué)上相同的化合物進(jìn)行校正。"受試者，，是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，最優(yōu)選被懷疑患有癡呆的人。出于體內(nèi)造影的目的，可用的檢測儀器的類型是選擇給定標(biāo)記時(shí)的主要因素。例如，放射性同位素和"f特別適合于本發(fā)明方法中的體內(nèi)造影。所用儀器的類型將指導(dǎo)放射性核素或穩(wěn)定同位素的選擇。例如，所選擇的放射性核素必須具有可被給定類型的儀器檢測的衰變類型。另一項(xiàng)考慮因素涉及放射性核素的半衰期。半衰期應(yīng)當(dāng)是足夠長的，以便它在被靶最大攝取時(shí)仍然是可檢測的，但是又是足夠短的，以便宿主不會(huì)承受有害的輻射。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物能夠利用伽馬成像檢測，其中檢測所發(fā)射的適當(dāng)波長的y輻射。伽馬成像的方法包括但不限于spect和pet。優(yōu)選地，就spect檢測而言，所選擇的放射性標(biāo)記將缺乏粒子發(fā)射，但是將在140-200keV范圍內(nèi)產(chǎn)生大量的光子。就pet檢測而言，放射性標(biāo)記將是一種正電子發(fā)射性放射性核素，例如'sf或"c，它將湮滅生成兩種y射線，這兩種射線將被pet照相機(jī)檢測到。在本發(fā)明中，制備了結(jié)合淀粉樣蛋白的化合物/探針，它們可用于對(duì)淀28粉樣沉積物進(jìn)行體內(nèi)造影和量化。這些化合物與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)結(jié)合使用，例如磁共振光譜(MRS)或造影(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)。按照本發(fā)明，2-雜芳基取代的口引咮衍生物可以按照本領(lǐng)域已知的通用有機(jī)化學(xué)技術(shù)用19F或13C標(biāo)記，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本領(lǐng)域熟知的技術(shù)用例如18F、"C、75Br、76Br或1201放射性標(biāo)記，用于PET,參見Fowler,J.andWolf,A.inPOSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY391-450(RavenPress,1986)?；衔镆部梢越柚绢I(lǐng)域已知的任意若干技術(shù)用1231和1311放射性標(biāo)記，用于SPECT。例如參見Kulkarni，Int.J.Rad.Appl.&Inst.(PartB)18:647(1991)?；衔镆部梢杂靡阎慕饘俜派湫詷?biāo)記加以放射性標(biāo)記，例如锝-99m(幅Tc)。放射性標(biāo)記領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?yàn)橐虢Y(jié)合這類金屬離子的配體而修飾取代基，無需過度的實(shí)驗(yàn)。金屬放射性標(biāo)記的化合物然后能夠用于檢測淀粉樣沉積物。制備Tc-99m的放射性標(biāo)記衍生物是本領(lǐng)域熟知的。例如參見Zhuangda/.NuclearMedicine&Biology26(2):217-24,(1999);Oya"a/.NuclearMedicine&Biology25(2):135-40,(1998)，andHornda/.NuclearMedicine&Biology24(6):485-98,(1997)。另外，化合物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法用3H、"C和'"I標(biāo)記，用于體外和死后樣本中的淀粉樣斑塊檢測。此外，通過采用基于熒光檢測的公知技術(shù)，出于體內(nèi)造影和光譜分析的目的，本發(fā)明方法可以使用可被核磁共振光語檢測的同位素。特別可用于核磁共振光譜的元素包括"F和13C。適合于本發(fā)明目的的放射性同位素包括P-發(fā)射體、丫-發(fā)射體、正電子-發(fā)射體和x-射線發(fā)射體。這些放射性同位素包括12()1、123I、131I、125I、18F、nC、"Br和^Br。按照本發(fā)明，適合用在磁共振成像(MRI)或光譜(MRS)中的穩(wěn)定同位素包括19F和13C。適合于體外量化活檢或死后組織勻漿產(chǎn)物中的淀粉樣蛋白的放射性同位素包括1251、"C和力。用于PET體內(nèi)造影的優(yōu)選放射性標(biāo)記是"C和18F,用于SPECT造影的是123I，用于MRS/MRI的是"F,和用于體外研究的是"H和14C。不過，按照本發(fā)明，可以利用任意使診斷探針可視化的常規(guī)方法。本發(fā)明化合物可以借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意手段給藥。例如，對(duì)動(dòng)物給藥可以是局部或全身的，是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經(jīng)由植入儲(chǔ)庫來完成的。本申請(qǐng)所用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)和骨內(nèi)注射和輸注技術(shù)。具體的給藥方案將因各種因素而異，包括患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；具體給藥工藝的確定將對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是慣例。本發(fā)明方法中所述化合物的有效劑量水平為約0.001ug/kg/天至約10,000mg/kg/天。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.001ug/kg/天至約10g/kg/天。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.01ug/kg/天至約l.Og/kg/天。在又一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.1mg/kg/天至約100mg/kg/天。用于任意特定患者的具體劑量水平將因各種因素而異，包括所采用的具體化合物的活性和可能的毒性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間；排泄的速率；藥物聯(lián)用；和給藥的方式。通常，體外劑量-效果結(jié)果為對(duì)患者給藥恰當(dāng)劑量提供了有用的指導(dǎo)。動(dòng)物模型研究也是有幫助的。確定恰當(dāng)劑量水平的考慮因素是本領(lǐng)域熟知的，在普通醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。在本發(fā)明方法中可以使用任意已知的調(diào)節(jié)藥物遞送時(shí)機(jī)和順序的給藥方案，并且根據(jù)需要反復(fù)，以實(shí)現(xiàn)治療。方案可以包括附加治療劑的預(yù)治療和/或共同給藥。在一種實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物給藥至被懷疑患有或者面臨形成以淀粉樣沉積物為特征的疾病、障礙或病癥的動(dòng)物。例如，動(dòng)物可以是老年人。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其提供用作前體的化合物和它們的制備方法。所述前體可用作合成起始物質(zhì)用于結(jié)合經(jīng)標(biāo)記的分子片段，形成作為淀粉樣蛋白造影劑的放射性標(biāo)記的2-雜芳基取代的吲哚衍生物。體外^^測淀粉樣沉積物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進(jìn)一步提供體外檢測淀粉樣沉積物的方法，包括(i)使機(jī)體組織與有效量的本發(fā)明化合物接觸，其中該化合物將結(jié)合組織中的任意淀粉樣沉積物；和(ii)檢測該化合物與組織中淀粉樣沉積物的結(jié)合。30可以借助本領(lǐng)域已知的任意手段檢測結(jié)合。檢測手段的實(shí)例包括，但不限于，顯微鏡技術(shù)，例如亮視野、熒光、激光同焦和交叉極化顯微鏡檢查。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，包含(i)有效量的至少一種本發(fā)明化合物；和(ii)可藥用載體。組合物可以包含一種或多種附加的可藥用成分，包括，但不限于，濕潤劑、緩沖劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、甜味劑和治療劑中的一種或多種。組合物可以被配制成固體、液體、凝膠劑或混懸劑形式，用于(l)口服給藥，例如頓服劑(drench)(水性或非水性溶液劑或混懸劑)、片劑(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、藥團(tuán)(bolus)、粉劑、顆粒劑、舌用糊劑、硬明膠膠嚢、軟明膠膠囊、口噴霧劑、乳劑和微乳劑；(2)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射的腸胃外給藥，例如無菌溶液、混懸劑或持續(xù)釋放制劑；(3)局部應(yīng)用，例如霜?jiǎng)?、軟膏、控制釋放貼劑或皮膚用噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下給藥；(6)眼部給藥；(7)透皮給藥；或者(8)鼻腔給藥。在一種實(shí)施方案中，組合物^皮配制成靜脈內(nèi)給藥，載體包括流體和/或營養(yǎng)補(bǔ)充劑。在另一種實(shí)施方案中，組合物能夠體內(nèi)特異性地結(jié)合淀粉樣蛋白，能夠穿越血-腦屏障，在適當(dāng)?shù)膭┝克较率菬o毒的，和/或具有令人滿意的持續(xù)效果。在另一種實(shí)施方案中，每毫升磷酸鹽緩沖液(含有NaCl)中，組合物包含約10mg人血清白蛋白和約0.0005至500mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供組合物，包含式Ia化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防患者AP-相關(guān)病理(AP-relatedpathology)的方法，包含對(duì)所述患者給予治療有效量的式Ia化合物。本發(fā)明還提供了本申請(qǐng)所述化合物，其用作藥物。本發(fā)明還提供了本申請(qǐng)所述化合物，其用于制備藥物。有些式Ia和式Ib化合物可具有產(chǎn)生立體異構(gòu)的中心(stereogeniccentres)和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)理解的是，本發(fā)明涵蓋所有這類光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及如上定義的式Ia化合物及其鹽的用途。用在藥物組合物中的鹽是可藥用鹽，但是其它鹽也可以用于式Ia化合物的制備。本發(fā)明化合物可以用作藥物。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用作藥物的式Ia化合物或者其可藥用鹽、互變體或其體內(nèi)可水解的前體。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用作藥物的本申請(qǐng)所述化合物，用于治療或預(yù)防A(3-相關(guān)病理。在有些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述AP-相關(guān)病理是唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知減退有關(guān)的障礙、MCI("輕微認(rèn)知減退")、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的注意渙散癥狀、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹或者皮質(zhì)基底變性。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還涉及制備游離堿形式的式Ia和式Ib化合物或其酸或其可藥用鹽的方法。在下文對(duì)這些方法的描述全文中，應(yīng)當(dāng)理解的是，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式，向各種反應(yīng)物質(zhì)和中間體連接合適的保護(hù)基團(tuán)，以及隨后除去這些保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及適合保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，可參見例如"ProtectivegroupsinOrganicSynthesis",T.W.green,RGM.Wuts,Wiley-Interscience，NewYork,(1999)。也應(yīng)當(dāng)理解的是，可對(duì)終產(chǎn)物或生成終產(chǎn)物的合成路徑上的任意中間體上，通過化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為其它的基團(tuán)或取代基，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅僅受限于分子在該階段所攜帶的其它官能團(tuán)對(duì)轉(zhuǎn)化所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherentincompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及以適合的順序進(jìn)行適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化和合成步驟來規(guī)避這些內(nèi)在不相容性的方式對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是容易理解的。下面給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)當(dāng)理解的是，所描述的轉(zhuǎn)化不僅僅限于用于示例這些轉(zhuǎn)化作用的一般基團(tuán)或取代基。關(guān)于其它適合的轉(zhuǎn)化的參考和說明，參見"ComprehensiveOrganicTransformations-AguidetoFunctionalgroupPreparations"R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。其它適合的反應(yīng)的參考和說明，參見有機(jī)化學(xué)教材，例如"AdvancedOrganicChemistry",March4thed.McGrawHill(1992)或者"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHi11，(1994)。中間體和終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上進(jìn)行的正相色語與反相色譜、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易理解的。取代基和基團(tuán)的定義如式Ia和式Ib所示，有不同定義的除外。除非另有指定，術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度"表示16與25。C之間的溫度。除非另有規(guī)定，當(dāng)提及所采用的溶劑時(shí)，術(shù)語"回流"表示使用在所述溶劑的沸點(diǎn)或略高于所述溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行回流。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以使用微波對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)4亍加熱。術(shù)i吾"快速色i普(flashchromatography)"或"快速4主色i普(flashcolumnchromatography)"表示使用有機(jī)溶劑或其混合物作為流動(dòng)相的制備性硅膠色語。縮寫Ac乙酸鹽(酯)；atm大氣壓；aq.含水的或水溶液；Boc叔丁氧羰基；DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1,8-diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene)DCM二氯曱烷；DMAN，N-二二曱基乙酰胺；DME1,2-二二曱氧基乙烷；DMFN,N--二曱基甲酰胺；DMSO二曱基亞砜；dppfl,l，-雙(二苯膦基)二茂鐵;EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇Et20乙醚h小時(shí)hep庚烷hex己坑MeCN乙腈MeOH甲醇；o.n.過夜；Pd(dba)2雙(二亞千基丙酮)釔(O);Pd(dppf)Cl2(U，-雙(二苯膦基)二茂鐵)'二氯化鈀(n);Pd(PPh3)2Cl2二氯雙(三苯基膦)鈀；prep.HPLC制備性HPLC;PTSA對(duì)甲苯磺酸；r.t.室溫;r.m.反應(yīng)混合物；sat.飽和的；TBAF四丁基氟化銨；TFA三氟乙酸；THF四氫吹喃；Tos甲苯磺酸酯基OTf三氟甲磺酸酯基中間體的制備式II和III化合物是用于制備式la和lb化合物的中間體。吲哚的合成是熟知的，合適的實(shí)例描述在有機(jī)化學(xué)教科書中，參見例如"March，sAdvancedOrganicChemistry",5thed.,M.B.Smith,J.March,JohnWiley&Sons(2001)或OrganicChemistry,Clayden,Greeves,Warren，Wothers(2001)。式n和ni化合物是商購的或可由商購或文獻(xiàn)中描述的化合物制備。例如，y,、y2、Rl、R2、R3、R4和R5中的一個(gè)或多個(gè)不對(duì)應(yīng)于式II或III定義的化合物可通過轉(zhuǎn)化或引入取代基或基團(tuán)，由此制備式II或III化合物。這樣的實(shí)例如下癥合出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(II)y，B(OH)2、-B(0烷基)2、-Sn("-Bu)3、I、Cl或Brqj;j為如式I中所定義的Q2至Q10，Y2=Br、Cl、I、-Otf、-B(OH)2、-B(O烷基)2或-Sn("-Bu)31)制備式II化合物，其中Y！為-B(O烷基)2或-B(OH)2:由相應(yīng)的氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯(triflate)通過鈀催化的硼基化反應(yīng)進(jìn)行制備，所述硼基化反應(yīng)采用在溶劑(如DMSO、DMF、DMA、THF或二噁烷)中，在鈀催化下(利用例如添加了三環(huán)己基膦的PdCl2(dppf)或Pd(dba)2作為催化劑)，用雙(頻那醇基)二硼(bis(pinacolato)diboran)或二烷氧基硼烷作為試劑，使用化學(xué)計(jì)量的堿(例如KOAc和NEt3),溫度為室溫至80°C,可選擇地隨后進(jìn)行酸水解(Ishiyama爭，Tetrahedron2001，57,9813;Murata爭，J,Org.Chem,2000，65,164)。2)式II化合物的制備，其中Y!為卣素a)。引咮的2-位卣化可通過對(duì)吲咮進(jìn)行N-保護(hù)來進(jìn)行，使用例如Boc20，然后用BuLi和I2處理，得到2-硤-吲哚(Roy^a/.TetrahedronLett.2005,46,1325-1328)。b)通過Katritzkys方法進(jìn)行，使用BuLi,然后使用C02作為活化和N保護(hù)基團(tuán)(Katritzky"TetrahedronLett1985,26，5935-5938)，接著引入親電子試劑例如六氯乙烷、1,2-二溴-四氯乙烷或1，2-二石典乙烷(Bergmaneta1.J.Org.Chem.,1992,57，2495-2497)。制備非標(biāo)記的式la和lb化合物的方法如下給出制備式la和lb化合物的方法的非限制性實(shí)例1)通過對(duì)中間體II和III進(jìn)行鈀催化交叉偶聯(lián)制備a)通過式III中間體即芳基鹵化物或假卣化物(例如，Y^氯、溴、碘或三氟磺酸酯基)與式II的硼酸或酯(例如，=-B(OH)2或-B(0烷基)2)或式II的錫烷(例如，Y,=-511(>7-811)3)的釔-催化的Suzuki偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)?？稍谌軇├鏒MF或THF中和在例如80。C的溫度使用鈀催化劑例如Pd(dppf)Cl2(Kothaetal.r"ra/7d謂2002，5S，9633-9695;Suzuki/(9，w蘭ef.C7zem.1999,57<5,147—168;Fugamietal.7bp.CWrCTze附.2002，，，87-130.)。b)當(dāng)Y!與Y2交換時(shí)(即，當(dāng)式II的吲哚部分?jǐn)y帶卣素，以及硼酸或酯連接至式III中間體時(shí))也可進(jìn)行4巴催化的Suzuki偶聯(lián)或Stille偶聯(lián)反應(yīng)。制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法通常，可采用與由非標(biāo)記的試劑或中間體制備非標(biāo)記的式Ia化合物同樣的合成反應(yīng)，通過使用相應(yīng)的標(biāo)記的試劑或中間體類似地引入可檢測的同位素。優(yōu)選在合成式Ia化合物的后期引入所述標(biāo)記，當(dāng)該標(biāo)記為半衰期相對(duì)較短的同位素例如"C時(shí)尤其如此。最優(yōu)選的是在合成的最后一步引入。某些用長壽命的或非放射性同位素例如[2/3H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、[13/l4C]CN，。[13/14C]C02標(biāo)記的有用試劑、合成子(synthons)或中間體是可商購的，并且如果需要，能夠通過常規(guī)的合成方法進(jìn)一步合成轉(zhuǎn)化。用相對(duì)短壽命的同位素(例如"C和"F)標(biāo)記的試劑由回旋加速器產(chǎn)生，隨后通過適當(dāng)?shù)牟东@和任選地進(jìn)一步合成操作獲得所需的試劑。標(biāo)記的試劑和中間體的產(chǎn)生及合成操作，以及這些前體在合成更復(fù)雜的標(biāo)記分子中的應(yīng)用和化學(xué)性質(zhì)對(duì)于放射合成和標(biāo)記領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，并于文獻(xiàn)(LSngstr6m等.ActaChem.Scand.1999,53,651)中所綜述。其它參考見例如用卣素標(biāo)記Ali等.Synthesis1996,423;用于PET用途的標(biāo)記Antonig.，KihlbergT.,andLSngstr6mB.(2003)Handbookofnuclearchemistry,editedbyVertesA.，NagyS.,和KlenscarZ.，Vol.4,119-165;用3H標(biāo)記:Saljoughian等.Synthesis2002，1781;用14C標(biāo)記McCarthy等.Curr.Pharm.Des.2000，6,1057。用于標(biāo)記本申請(qǐng)定義的式Ia化合物的可檢測同位素包括如下用于PET的是"C、18F、75Br、76Br—12()I，用于SPECT的是1231和1311,用于MRI畫應(yīng)用的是"F和"C，用于體外和死后樣品檢測的是3H、14C和125I。用于標(biāo)記的最有效同位素是"C、18F、123I、19F、3H和'4C。以下是制備標(biāo)記的式Ia化合物方法的非限制性說明含羥基、氨基或氨基烷基的式Ia和lb的化合物是用于O-和-N-烷基化的有用前體，其分別與標(biāo)記的烷基化試劑例如[1'C]石典曱烷或三氟曱磺酸酯作用(如見Solbach等AppliedRadiationandIsotopes2005,62，591和Mathis等J.Med.Chem.2003,46,2740),或與卩H]-碘曱烷或["C]-碘曱烷作用。例如，式Ia的化合物(其中Rl和R2之一為羥基(另一個(gè)為氫))或式lb的化合物(其中R8和Rll之一為羥基(另一個(gè)為氬))，構(gòu)成了用于標(biāo)記的前36體。當(dāng)所述前體在堿性條件下(例如在碳酸鉀存在下)，在溶劑例如DMSO中用["C]碘甲烷處理后，在N-親核基團(tuán)(例如氨基或氨基甲基)或卩引哚的N-H官能團(tuán)的存在下發(fā)生選擇性O(shè)-烷基化，這是由于氧原子在去質(zhì)子化后具有相對(duì)更高的活性，從而形成式Ia和Ib化合物，其中OH基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為0["C]CH3基團(tuán)。式Ib的化合物(其中R8或Rll為^^皮保護(hù)的羥基(例如用TBDMS保護(hù)的羥基)，Xs為N、R10為羥基)是用于標(biāo)記的有用前體，所述標(biāo)記是在Ag2C03作為堿存在下使用"C-碘曱烷通過O-烷基化進(jìn)行的(ShinzoK.SynthComm2006,36,1235)。用于通過N-烷基化選擇性引入"C-曱基進(jìn)行標(biāo)記的最優(yōu)選的前體是這樣的化合物其中現(xiàn)有的竟?fàn)幮杂H核官能團(tuán)(例如羥基或吲哚N-H官能團(tuán))對(duì)烷基化的活性被適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)降低或阻斷。在本申請(qǐng)的上下中，所述保護(hù)基團(tuán)的功能是保護(hù)親核官能團(tuán)不受烷基化作用，并且優(yōu)選在非水性的石威性條件(該條件利于所述的N-烷基化)下是穩(wěn)定的，但在履行其功能后容易熟知的?？捎糜诒Ｗo(hù)芳族羥基不受竟?fàn)幮酝榛饔玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括但不限于曱基、2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基曱基、烷氧基曱基和叔丁基二曱基曱硅烷基。烷基化作用后所述保護(hù)基團(tuán)的去除是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括如下當(dāng)保護(hù)基是基于曱硅烷基的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，用氟離子源(例如TBAF)處理，或在室溫用水在堿性條件和在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如DMSO在KOH存在下)處理。可用于保護(hù)吲哚N-H官能團(tuán)不受竟?fàn)幮酝榛饔玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)的例子包括但不限于-S02N(CH3)2、(對(duì)-曱基)苯基SOr、-C02CH2CC13、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基二甲基甲硅烷基和-P(二S)(苯基)2。在對(duì)芳族羥基官能團(tuán)和吲哚N-H官能團(tuán)同時(shí)保護(hù)免受烷基化作用時(shí)，優(yōu)選采用一種保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二曱基曱硅烷基，或兩種不同的保護(hù)基團(tuán)，條件是可用一種脫保護(hù)試劑經(jīng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟將兩個(gè)保護(hù)基同時(shí)脫保護(hù)。含有芳族氨基的式Ia或Ib化合物是通過初始重氮化來標(biāo)記(即將氨基轉(zhuǎn)化成N2+部分)的有用前體，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，隨后在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)用標(biāo)記的親核試劑處理之前轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三嗪衍生物?？赏ㄟ^該方法引入的可^r測同位素包括但不限于"F、75Br、1231、1251和1311，例如見Zhu等.J.Org.Chem.2002，67,943;Maeda等J.LabelCompdRadiopharm1985，22，487;Berridge等.J.LabelCompdRadiopharm1985，22，687;Suehiro等.J.LabelCompdRadiopharm1987，24,1143;Strouphauer等.Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984,35,787;Kortylevicz等.J.LabelCompdRadiopharm1994,34，1129;Khalaj等.J，LabelCompdRadiopharm2001,44,235和Rzeczotarski等.J.Med.Chem.1984，27，156。在含有芳族三烷基錫烷基團(tuán)的Ib化合物中，用標(biāo)記的試劑進(jìn)行面化導(dǎo)致所述三烷基錫烷基團(tuán)被置換，例如見Staelens等.J.LabelCompdRadiopharm2005,48，101;Hocke等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14，3963;Zhuang等.J.Med.Chem.2003,46,237;Fiichtner等，Appl.Rad.Isot.2003，58,575和Kao等.J.LabelCompdRadiopharm2001,44,889。在把催化下，同樣的前體也可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的"C-標(biāo)記的酮類和甲基衍生物，例如見Lidstr6m等.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11997，2701和Tarkiainen等.J.LabelCompdRadiopharm2001，44,1013中所公開的那樣。反之，所述三烷基錫取代的化合物可優(yōu)選通過公知的方法進(jìn)行制備采用鈀作為催化劑從相應(yīng)的卣化物或假卣化物(例如三氟曱磺酸酯)與相應(yīng)的二錫烷反應(yīng)制備。當(dāng)采用該方法時(shí)，所述三烷基錫烷基團(tuán)優(yōu)選為三曱基錫烷基或三丁基錫烷基。含有芳族三烷基錫烷基團(tuán)(優(yōu)選n-Bu3Sn>々式lb化合物(其中，X6為碳，X7或Xs為氮(另一個(gè)為碳)，以及R10為曱基氨基、二曱基氨基或曱氧基)是適于通過碘代脫錫烷基化(iododestannylation)用123I或125I標(biāo)記的合適前體，所述碘代脫錫烷基化是在氧化條件下和在標(biāo)記的碘化物存在下根據(jù)例如Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001,28，887中描述的方法進(jìn)行的。當(dāng)前體中的任何雜環(huán)取代基為適于親核芳族取代的離去基團(tuán)時(shí)，標(biāo)記的親核試劑例如卣化物或氰化物可通過產(chǎn)生標(biāo)記的式la化合物的這種置換引入，例如參見Zhang等.Appl.Rad.Isot.2002,57，145。發(fā)生置換的芳族環(huán)對(duì)于容易進(jìn)行的反應(yīng)(facilereaction)而言優(yōu)選為相對(duì)缺電子的，并且因此需要被吸電子活化基團(tuán)例如氰基、醛基(carbaldehyde)或硝基取代。與親核芳族取代密切相關(guān)的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的有用反應(yīng)包括采用化學(xué)計(jì)量的銅鹽以來引入標(biāo)記的碘原子，使用鈀催化來引入"C-標(biāo)記的氰基，例如分另寸參見Musacio等.J.LabelCompdRadiopharm1997，34，39和Andersson等.J.LabelCompdRadiopharm1998，41,567。同樣，可引入"F-原子，例如通過在微波輻射下使用于DMSO中的K[18F]-K222,見Karramkam,M.等.J.LabelledCompd.Rad.2003，46,979。如果離去基團(tuán)所在的芳環(huán)比苯環(huán)更缺電子，例如2-卣代吡啶和嘧啶，通常不需要采用活化基團(tuán)進(jìn)行親電芳族取代。式la化合物(其中Q為Q2)和式lb化合物(其中R3和RIO分別為離去基團(tuán)氟、氯、溴、碘或磺酸酯基，并且X2、X4之一為氮或兩個(gè)都為氮，以及X6、X8之一為氮或兩個(gè)都為氮)是適于通過親核芳族取代進(jìn)行標(biāo)記的前體。更優(yōu)選的是采用化學(xué)上與引入的基團(tuán)(通過與標(biāo)記的親核試劑反應(yīng)引入的)不同的離去基團(tuán)，以利于所標(biāo)記反應(yīng)產(chǎn)物與未反應(yīng)前體的色譜分離。式Ib的化合物(其中R8或Rll為受保護(hù)的(例如TBDMS)羥基，另一個(gè)為氫，R12不是H,以及R10為0(CH2)2OTos或NH(CH2)20Tos)是適于用氟標(biāo)記的有用前體，所述標(biāo)記是在CH3CN中、加熱條件下，使用kryptofix2.2.2-卩8F]氟化物復(fù)合物(Schirrmacher等.J.LabelledCompd.Rad.2001，44,627)或使用四丁基氟['8F]化銨(Hamacher等.Appl.Radiat.Isotopes2002,57:853)作為親核18F的來源，以親核置換正式的離去基團(tuán)OTos-。其它可采用的合適的離去基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括但不限于溴、碘、-OS02CF3、-OS02CH3和-OS02苯基。式lb化合物(其中R8為H，Rll為-OSi(G3)3或-OCH2G4，R10為-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基國OC(0)N(CH3)-或-CO麗2，以及R9為硝基、N(CH3)3+、溴、碘、氯)是適于用氟標(biāo)記的有用前體，通過使用kryptofix2.2.2-[，]氟化物復(fù)合物作為親核18F的來源，以親核置換正式的離去基團(tuán)R9(F.Dolle，Curr.Pharm.Design2005,11,3221-3235)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它有用方法，即用于通過對(duì)適當(dāng)前體進(jìn)4亍官能團(tuán)轉(zhuǎn)化(functionalgrouptransformations)而制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法，包括用["C]、["C]或卩H]酰氯對(duì)胺進(jìn)行N-?；?；對(duì)芳族氯化物、溴化物或碘化物進(jìn)行鈀催化的["C]或["C]氰化；在卩H]H2存在下對(duì)適當(dāng)卣化物進(jìn)行過渡金屬催化的取代以取代3H以及用[w"C]CO進(jìn)行鈀催化的羰基化作用(Peny等.Organometallics1994,13,3346)?；衔飳?shí)施例以下是本發(fā)明化合物的多個(gè)非限制性例子。下述所有實(shí)施例的化合物或它們相應(yīng)的非標(biāo)記類似物(不僅是前體，并且如所指明的那樣)在本申請(qǐng)描述的竟?fàn)幗Y(jié)合測定中呈現(xiàn)出小于20(aM的IC50。一般方法所有使用的溶劑為分析級(jí)的，并且商購的無水溶劑如常規(guī)那樣用于反應(yīng)。反應(yīng)典型地在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。iH語用Brukerav400NMR譜儀記錄，該儀器在質(zhì)子400MHz操作，裝有3mm的流動(dòng)注射SEI'H/D-13C的探頭(Z方向梯度)，采用BEST215液體進(jìn)樣器進(jìn)樣；或用BrukerDPX400NMR譜儀記錄，該儀器在質(zhì)子400MHz操作，裝有5mm4-核探頭(Z方向梯度)。在實(shí)施例中，除非特別說明，'H譜在400MHz記錄，溶劑為DMSO-c4。殘留溶劑信號(hào)作為參考。采用以下參比信號(hào)DMSO-^的中線S2.50;CD3OD的中線53.31;CDC13S7.26。在用CDC13和CD3OD的混合物中運(yùn)行波語的情況中，參比設(shè)定為3.31ppm。所有化學(xué)位移均以ppm為單位采用S刻度，信號(hào)的細(xì)裂分如記錄中所示(s:單峰，d:二重峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰，br:寬峰)。3H譜用BrukerDRX600NMR譜儀記錄，針對(duì)氚和質(zhì)子分別在640MHz和600MHz操作，該儀器裝有5mm3h/HSEX探頭(Z方向梯度)。對(duì)溶于CD3OD中的樣品的&去耦311譜進(jìn)行記錄。對(duì)于SHNMR譜參比，采用陰影參考頻率(ghostreferencefrequency),其計(jì)算如下鐠中內(nèi)標(biāo)TMS的頻率乘以3H和'H之間的拉莫爾頻比(1.06663975),見Al-Rawi爭.J.Chem.Soc.PerkinTrans.II1974,1635。質(zhì)語用WatersLCMS記錄，其由Alliance2795或Acquity系統(tǒng)(LC)、WatersPDA2996、ELS檢測器(Sedex75)和ZMD單四極桿或ZQ質(zhì)譜儀組成。所述質(zhì)譜裝有陽離子或陰離子模式的電噴霧離子源(ES)。毛細(xì)管電壓為3kV,錐電壓(conevoltage)為30V。質(zhì)譜儀掃描范圍為m/z100-600,掃描時(shí)間為0.7s。柱溫設(shè)定為40。C(Alliance)或65。C(Acquity)。采用線性梯度，從100%A(A:10mMNH4OAc/5。/。MeCN)開始，100%B(B:MeCN)結(jié)束。所用的柱為X-TerraMSC8，3.0x50;3.5nm(Waters),流速l.OmL/min(Alliance)或AcquityUPLCTMBEHC8，1.7|xM，2.1x50mm，流速1.2mL/min。制備性色譜(prep.HPLC)在以下的兩種Waters自動(dòng)純化HPLC之一上進(jìn)行(1)裝有二極管陣列檢測器和XTerraMSC8柱(19x300mm，10(2)由裝有正離子模式ESI構(gòu)成的ZQ質(zhì)譜檢測器，毛細(xì)管電壓為3kV,錐電壓為30V,使用混合引發(fā)器(UV和MS信號(hào))確定餾分收集。柱XBridge制備性C85pMOBD19x100mm。MeCN梯度/(95:5=0.1MNH4OAc:MeCN)，流速為20或25mL/min。樣"皮加熱在Creator,Initiator或Smith合成器單才莫式微波室中進(jìn)行，產(chǎn)生2450MHz的連續(xù)輻射?；衔锖颓绑w以下是本發(fā)明化合物的多個(gè)非限制性例子。下述所有實(shí)施例的化合物或它們相應(yīng)的非標(biāo)記類似物(不僅是前體，并且指明為下述實(shí)施例中的中間體)在本申請(qǐng)描述的竟?fàn)幗Y(jié)合測定中呈現(xiàn)出小于20pM的IC50。實(shí)施例15-(5-氟-1//-口引咮-2-基)-撲曱基吡啶-2-胺將1-(叔丁氧羰基)-5-氟。引哚-2-硼酸(1mmol)、5-溴吡啶-2-曱基胺(1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)和濃度為2M的Na2C03(水溶液)(1.5mL)混合在于20mL微波小瓶中的THF/水(5:1,10mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120。C攪拌15分鐘。加入水，溶液用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜(庚烷/EtOAc的梯度)對(duì)粗制混合物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題中間體(114mg);MSm/z(M+H)342。b.)5-(5-氟-1H-p引咮-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺(標(biāo)題化合物)將5-氟-2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1//-吲咪-1-甲酸叔丁酯(114mg,0.33mmol)稀釋在DCM(10.0mL)中，緩慢加入TFA(l.OmL)。將混合物在20。C攪拌15h。加入NaHCO3(飽和水溶液)(50mL),然后加入EtOAc。分離后，有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)a)5-氟-2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1H-口引哚-1-曱酸叔丁酉i行純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。'H麗RSppm11.39(s,1H)8.50(d,1H)7.82(dd,1H)7.31(dd，1H)7.20(dd，1H)6.78-6.93(m,1H)6.71(d,1H)6.65(d，1H)6.53(d,1H)2.82(d,4H);MSm/z(M+H)242。實(shí)施例22-(6-氨基曱?；拎?3-基)-5-氟-1//-吲咮-1-曱酸叔丁酯將1-(叔丁氧羰基)5-氟吲哚-2-硼酸(lmmol)、5-溴吡啶-2-曱酰胺(lmmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)和濃度為2M的Na2C03(水溶液)(1.5mL)溶液混合在于20mL微波小瓶中的THF/水(5:1，10mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120。C攪拌15分鐘。加入水，溶液用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾并干燥，得到粗制混合物，通過快速色譜法(庚烷/EtOAc的梯度)對(duì)所述混合物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(200mg)。麗RSppm8.75(s，1H)8.12-8.23(m，2H)8.07響8.13(m,2H)7.68(br.s.，1H)7.48(dd，1H)7.15-7.32(m，1H)6.92(s，1H)1.30(s,9H);MSm/z(M+H)356。實(shí)施例35-(5-氟-1//-吲哚-2-基)口比啶-2-曱酰胺將2-(6-氨基曱酰基吡啶-3-基)-5-氟-1//-吲哚-1-曱酸叔丁酯(0.48mmol)稀釋在DCM(10.0mL)中，緩慢加入TFA(l.OmL)。將混合物在20。C攪拌l5小時(shí)。加入NaHCO3(飽和水溶液)(50mL)，然后加入EtOAc。分離后，有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(64mg)。麗R5ppmlL70(br.s,，1H)9.09(d,1H)8.30(dd，1H)8.07(d,1H)7.37(d,1H)7,22(s,1H)7.08(d，1H)6.83(dd,1H)3.卯(s,3H)3.77(s，3H);MSm/z(M-H)254。實(shí)施例45-(5-甲氧基-1//-吲哚-2-基)-l曱基吡啶-2-胺Ha)5-曱氧基-2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-lH-吲哚-1-曱酸叔丁酯將l-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基吲哚-2-硼酸(2mmo1)、5-溴吡啶-2-曱基胺(2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.10mmol)和濃度為2M的付32。03(水溶液)(3mL)混合在于20mL微波小瓶中的THF/水(5:1，10mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120。C攪拌15分鐘。加入水，溶液用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾并干燥。通過快速色譜法(庚烷/EtOAc的梯度)對(duì)粗制混合物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題的中間體(256mg)。！HNMR5ppm8.04(d,1H)7.94(d,1H)7.43(dd,1H)7.08(d,1H)6.89(dd,1H)6.64(d,1H)6.53(s,1H)6.50(d,1H)3.78(s,3H)2.80(d,3H)1.36(s,9H);MSm/z(M+H)354。b)5-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺(標(biāo)題化合物)將5-曱氧基-2-[6-(曱基氨基)他啶-3-基]-7//-吲咮-l-曱酸叔丁酯(0.64mmol)稀釋在DCM(10.0mL)中，緩慢加入TFA(l.OmL)。將混合物在20。C攪拌15小時(shí)。加入NaHC03(飽和水溶液)(50mL)，然后加入EtOAc。分離后，有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物(101mg)。&NMRSppm11.12(s,1H)8.47(d,1H)7.79(dd，1H)7.22(d,1H)6.96(d,1H)6.60隱6.75(m,2H)6.57(d，1H)6.52(d,1H)3.74(s，3H)2.81(d,3H);MSm/z(M+H)254。實(shí)施例5-(liZ-吲咮-2-基)吡啶-2-曱酰胺a)2-(6-氨基曱?；?。定-3-基)-lH-p引咮-l曱酸叔丁酯NH。將1-(叔丁氧羰基)吲咮-2-硼酸(1mmol)、5-溴吡啶-2-甲酰胺(lmmo1)、Pd(dppf)Cl2(0.05mmol)和濃度為2M的Na2C03水溶液(1.5mL)混合在于20mL微波小瓶中的THF/水(5:1，10mL)中。將反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在120。C攪拌15分鐘。加入水，溶液用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾并干燥。通過快速色譜法(庚烷/EtOAc的梯度)對(duì)粗制混合物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題中間體(172mg).MSm/z(M+H)338。b)5-(lH-吲哚-2-基)吡啶-2-曱酰胺(標(biāo)題化合物)將2-(6-氨基曱?；拎?3-基)-1//-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.51mmol)稀釋在DCM(IO.OmL)中，緩慢加入TFA(l.OmL)。將混合物在20。C攪拌15小時(shí)。加入NaHCO3(飽和水溶液)(50mL)，然后加入EtOAc。分離后，有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(56mg)。'HNMRSppm11.80(s,1H)9.13(d，1H)8.39(dd,1H)7.95-8.19(m,2H)7.53-7.72(m，2H)7.45(d，1H)7.11-7.26(m,2H)6.90-7.09(m,1H);MSm/z(M+H)238。實(shí)施例66-(5-曱氧基-1/Z-p引哚-2-基)-吡啶-3-曱酸甲酯a)5-曱氧基-2-[5-(曱氧基羰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將1-(叔丁氧羰基)-5-曱氧基吲哚-2-硼酸(2mmol)、6-溴-吡啶-3-曱酸曱酯(2mmol)、Pd(dppQCl2(0.10mmol)和濃度為2M的Na2C03(水溶液)(3mL)混合在于20mL微波小瓶中的THF/水(5:1，10mL)中。將反應(yīng)混合物在樣支波反應(yīng)器中在120。C攪拌15分鐘。加入水，溶液用EtOAc萃取。有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾并干燥，得到粗制混合物，通過快速色譜法(庚烷/EtOAc的梯度)對(duì)所述粗制混合粉進(jìn)行純化,得到標(biāo)題中間體(397mg)。'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)5ppm8.99-9.21(m，1H)8.38(dd,2H)7.93(d，2H)7.80-7.89(m,2H)7.20(d，1H)6.97-7.1l(m，2H)3.92(s，3H)3.81(s,3H)1.27(s，9H);MSm/z(M+H)383。b)6-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)-吡啶-3-曱酸曱酯(標(biāo)題化合物)將5-曱氧基-2-[5-(甲氧基羰基)處啶-2-基]-1//-吲哚-1-曱酸叔丁酯(1.04mmol)稀釋在DCM(15.0mL)中，緩慢加入TFA(1.5mL)。將混合物在20°C攪拌15小時(shí)。加入NaHC03(飽和水溶液)(50mL),然后加入EtOAc。分離后，有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(153mg)。NMR5ppmU.70(br.s.,1H)9.09(d，1H)8.30(dd,1H)8.07(d,1H)7.37(d，1H)7.22(s,1H)7.08(d，1H)6.83(dd，1H)3.90(s,3H)3.77(s,3H);MSm/z(M+H)283。實(shí)施例72-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-1//-吲哚-5-醇在0°C和氬氣氣氛中，將5-(5-曱氧基-l/Z-吲哚-2-基)-7V-曱基吡啶-2-胺(0.34mmol)分散在DCM(3mL)中。緩慢加入濃度為1M的BBr3于DCM中的溶液(1.3mL)，將混合物在0。C攪拌20分鐘。移去冰浴，將混合物攪拌2小時(shí)。向溶液中滴加水，然后滴加NaHC03(飽和水溶液)。水層用EtOAc萃取。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(15mg)。'HNMRSppm10.96(s，lH)8.56(s,1H)8.45(d，1H)7.77(dd,1H)7.12(d,1H)6.77(d，1H)6.62(d,1H)6.40匿6.58(m,3H)2.81(d，3H);MSm/z(M+H)240。實(shí)施例86-(5-羥基-1H-p引咮-2-基)-吡咬-3-甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>在0°C和氬氣氣氛中，將6-(5-曱氧基-1//-吲哚-2-基)-吡啶-3-曱酸曱酯(200mg，0.71mmol)分散在DCM(5mL)中。緩慢加入濃度為1M的BBr3于DCM中的溶液(3.0mL),將混合物在0°C攪拌20分鐘。移去水浴，將混合物攪拌2小時(shí)。向溶液中滴加水，然后滴加NaHC03々包和水溶液。水層用EtOAc萃取。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾并真空蒸發(fā)。通過制備性HPLC對(duì)粗制產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(9mg)。！HNMR5ppm11.55(s,1H)8.93-9.22(m,1H)8.79(s,1H)8.28(dd，1H)8.04(d,1H)7.27(d，1H)7.12(d，1H)6.88(d,1H)6.71(dd，1H)3.90(s,3H);MSm/z(M+H)269。生物學(xué)實(shí)施例下述化合物用作比較化合物，在下文中以所示相應(yīng)的名稱表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>本發(fā)明的化合物可采用下述一種或多種測定/實(shí)驗(yàn)/研究進(jìn)行;險(xiǎn)測:競爭性結(jié)合測定竟?fàn)幮越Y(jié)合如下進(jìn)行在384孔FB濾板中，在2.7nM卩H]PIB(或另一種3H-標(biāo)記的放射性配體，當(dāng)如此提及時(shí))的磷酸鹽緩沖溶液(pH7.5)中，使用合成的A(31-40，通過添加最初溶于DMSO的各種濃度的非放射性化合物。將結(jié)合的混合物在室溫孵育30分鐘，接著真空過濾，隨后用1%的Triton-X100洗兩次。之后向?yàn)V板上所收集的A(31-40中加入閃爍液，所結(jié)合的剩余放射性配體(^H]PIB或另一種3H-標(biāo)記的放射性配體)的活性用1450Microbeta(來自PerkinElmer)進(jìn)行測量。離解實(shí)驗(yàn)離解實(shí)驗(yàn)在96孔聚丙烯深孔板中進(jìn)行。將2^M人合成Ap1-40原纖維的磷酸緩沖液(pH7.5)的溶液或者作為對(duì)照的單獨(dú)緩沖液與9nM311-標(biāo)記的本發(fā)明放射性配體在室溫下孵育4小時(shí)。通過加入等體積的非標(biāo)記的本發(fā)明化合物或參考化合物(IOpM)/4%DMSO的磷酸緩沖液(pH7.5)溶液，在不同的時(shí)間點(diǎn)開始離解。使用含有0.1%Triton-X100的洗滌緩沖液在Brandel儀器中過濾后，在FB濾器上檢測在孵育結(jié)束時(shí)仍與Apl-40原纖維結(jié)合的放射性。體內(nèi)大鼠腦進(jìn)入研究利用藥盒給藥(cassettedosing),測定大鼠腦中靜脈給藥后的腦暴露量。給藥4種不同的化合物后，在給藥后2和30分鐘分別進(jìn)行血漿和腦取樣。計(jì)算2至30分鐘腦濃度比以及2分鐘后在腦中的總注射劑量的百分比?；衔餄舛韧ㄟ^利用與電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜結(jié)合的反相液相色譜對(duì)蛋白沉淀血漿樣品分析來測定。與死后人AD腦中和轉(zhuǎn)基因小鼠腦中淀粉樣斑塊的結(jié)合將來自APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的載玻片固定的腦切片(IOpm)在側(cè)間隔水平(前卣+0.98mm;參見PaxinosandFranklin,2001)收集。從荷蘭組織庫獲得兩名AD患者和一名對(duì)照受試者的人皮質(zhì)切片(7iam)。在存在或不存在1|iMPIB，在50mMTrisHC1(pH7.4)緩沖液中，將切片在室溫預(yù)孵育30分鐘。將切片轉(zhuǎn)移到不具有或具有PIB(l^M)的含有氖標(biāo)記的化合物(lnM)的緩沖液中，于室溫孵育30分鐘。通過如下方式終止孵育在緩沖液(1。C)中進(jìn)行連續(xù)3次的IO分鐘沖洗，接著用蒸餾水(rc)迅速?zèng)_洗。將切片放置在風(fēng)扇前，風(fēng)干。將經(jīng)過干燥的切片和塑料氚標(biāo)準(zhǔn)物(plastictritiumstandards,Amersham孩支尺度畫311)置于在盒中的石舞光成4象寺反(phosphoimageplate，F(xiàn)uji)上，曝光過夜。在第二天早晨，通過BASReader軟件用Fuji磷光成像儀(BAS2500)對(duì)成像板進(jìn)行處理。所得圖像用Aida軟件轉(zhuǎn)化為TIF格式，用AdobePhotoshop(v8.0)優(yōu)化，用Image-J(NIH)量化。47數(shù)據(jù)用Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。體內(nèi)給藥化合物后在APP/PS1小鼠腦中的結(jié)合未進(jìn)行過實(shí)驗(yàn)的清醒小鼠，經(jīng)由尾靜脈靜脈輸注氣標(biāo)記的本發(fā)明化合物或氚標(biāo)記的參考化合物。在一個(gè)類型的實(shí)驗(yàn)中，將動(dòng)物用異氟烷迅速麻醉，給藥化合物(lmCi)后20分鐘斷頭處死。在另一個(gè)類型的實(shí)驗(yàn)中，向小鼠給藥lmCi化合物，麻醉，在給藥后的20、40或80分鐘時(shí)間點(diǎn)將小鼠斷頭處死。分離腦部，用粉末化干冰冷凍。用低溫恒溫器在紋狀體水平制備冠狀平面腦切片(10iam)，解凍-固定在Superfrost顯微鏡載玻片上，風(fēng)干。隨后釆用所設(shè)計(jì)的優(yōu)化體內(nèi)給藥后結(jié)合配體成像的方法。為了選擇性地降低未結(jié)合的放射性活性水平，將切片的一半在冷的(l。C)Tris緩沖液(50mM,pH7.4)中沖洗(3x10分鐘)，隨后在冷的(1。C)去離子水中快速?zèng)_洗。隨后將切片置于風(fēng)扇前，風(fēng)干。將沖洗的和未沖洗的切片和氚標(biāo)準(zhǔn)物置于磷光成像板(Fuji)上。利用BASReader軟件，通過FujifilmBAS-2500磷光成像儀對(duì)磷成像板進(jìn)行處理。生物學(xué)實(shí)施例1新的2-雜芳基取代的吲哚衍生物與AP淀粉樣原纖維體外特異性結(jié)合的鑒定根據(jù)本發(fā)明描述的竟?fàn)幮越Y(jié)合測定方法對(duì)特異性結(jié)合進(jìn)行測定。表1列出了本發(fā)明化合物在竟?fàn)幮越Y(jié)合測定(采用卩H]PIB作為放射性配)中測得的ICso值。表l.當(dāng)進(jìn)行竟?fàn)幮越Y(jié)合測定時(shí)獲得的本發(fā)明實(shí)施例化合物的ICso值<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>權(quán)利要求1.游離堿形式的式Ia化合物，或其可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物其中R1選自H、鹵素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和SO2NH2；R2選自H、鹵素、甲基、C1-5氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、甲氧基、C1-5氟代烷氧基、C1-5烷基硫基、C1-5氟代烷基硫基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、氰基、-SO2NHC1-3氟代烷基、硝基和-SO2NH2；或者R1和R2一起形成環(huán)狀基團(tuán)；Q為含氮芳族雜環(huán)基，其選自Q2至Q10；其中Q2為含有一個(gè)或兩個(gè)N原子的6-元芳族雜環(huán)基，其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地選自N或C；以及，其中X1、X2、X3和X4中的一個(gè)或兩個(gè)為N，其余為C，并且當(dāng)所述X1為C原子時(shí)，所述C原子任選被R4取代；以及，當(dāng)所述X2為C原子時(shí)，所述C原子任選被R5取代；R3選自甲氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)NH2、-(CO)C1-3烷氧基、甲基硫基、C1-6氟代烷基硫基、-SO2NH2、-N(C4-6亞烷基)和G1；X5選自-O-、-NH-、-N(C1-3烷基)-和-N(C(O)O叔丁基)-；G2為苯基，所述苯基任選被選自氟和碘的取代基取代；R4選自H、氟、溴和碘；R5選自H、氟、溴和碘；R6選自H、甲基和-(CH2)0-4CH2F；R7選自H、甲基、-(CO)C1-4烷氧基和-(CH2)0-4CH2F；其中，組成原子中的一個(gè)或多個(gè)任選為可檢測同位素；條件是，所述化合物不是如下化合物id="icf0005"file="A2008800074240004C1.tif"wi="115"he="16"top="51"left="23"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和id="icf0006"file="A2008800074240004C2.tif"wi="35"he="13"top="54"left="147"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自H、卣素、曱基、C,.5氟代烷基、羥基、曱氧基、Q.5氟代烷氧基、甲基硫基、d.5氟代烷基硫基、氨基、-NH曱基、-雨(31.3氟代烷基、-N(CH3)CH3、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHS02d.3烷基、-NHSC^Cw氟代烷基、-((20)(:1-3氟代烷基、-(CO)d—3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CCONHCw氟代烷基、氰基、-SC^NHCw氟代烷基、硝基和-S02NEb;或者Rl和R2—起形成環(huán)狀基團(tuán)；3.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1選自H、氟、碘、曱基、C,.5氟代烷基、羥基、曱氧基、氰基、d.5氟代烷氧基、曱基硫基、氨基、-NH曱基、-NHC!—3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)d-3氟代烷基、-nh(co)Cw氟代烷氧基、-(<:0)(:1_3烷氧基和-((:0),2。4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rl選自H、氟、羥基和曱氧基。5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自H、氟、碘、C,.s氟代烷基、羥基、甲氧基、-(CO)NH2、氰基和曱基硫基。6.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2選自H、氟、羥基和曱氧基。7.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為H。8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q為Q2。9.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自Q3至Q10。10.權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q2為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中乂3和X4獨(dú)立地選自N或C，以及其中X3和X4之一為N，XpX2、X3和X4中其余的為C。11.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X2和X4為N，以及其中X!和X3為C。12.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X,和X3為N，以及其中X2和X4為C。13.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2為噠溱環(huán)基團(tuán)，其中X3和X4為N，以及其中X,和X2為C。14.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中Q2為吡。秦環(huán)基團(tuán)，其中X!和X4為N，以及其中X2和X3為C;或者，其中Xi和X4為C,以及其中X2和X3為N。15.權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自曱氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-腿(^.3烷基、-NHd.3氟代烷基、-:^((:1.3烷基)2、-N(C，.3烷基)C,.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cb3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)Cw烷氧基、曱基硫基、C,-6氟代烷基硫基、-502順2和01;其中，Xs選自-O-、-NH-和-N(曱基)-。16.權(quán)利要求10至14任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自-NH曱基、-(0))^12和-((:0)曱氧基。17.權(quán)利要求10至164壬-一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自H和氟。18.權(quán)利要求10至164壬-一項(xiàng)所述的化合物，其中R4為H。19.權(quán)利要求10至18任--項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自H和氟。20.權(quán)利要求10至18任-一項(xiàng)所述的化合物,其中R5為H。21.權(quán)利要求10至18任-一項(xiàng)所述的化合物,其中R6選自H和曱基。22.權(quán)利要求10至18任-一項(xiàng)所述的化合物,其中R6為H。23.權(quán)利要求1至22任一-項(xiàng)所述的化合物，其中R7選自H、曱基和-(co)c,24.權(quán)利要求1至22任一-項(xiàng)所述的化合物，其中R7為H或-(CO)Cm烷氧基。25.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為:5-(5-曱氧基-1H-吲哚-2-基)-:^曱基吡啶-2-胺5-(lH-口引哚-2-基)吡咬-2-曱酰胺2-(6-氨基甲?；拎?3-基)-5-氟-1H-吲哚-1-曱酸A又丁酯6-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-lH-吲哚-5-醇，和6-(5-羥基-lH-。引哚-2-基戶比啶-3-曱酸曱酯。26.—種化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可4企測同位素3H，或其中組成原子中的一至三個(gè)為可檢測同位素13C，或其中組成原子中的一個(gè)為選自如下的可檢測同位素18F、"C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I和14C，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可檢測同位素HC。28.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中，分子中的一個(gè)或多個(gè)原子表示可檢測同位素。29.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素3H，或其中組成原子中的一至三個(gè)為選自"F和13C的可檢測同位素，或其中組成原子中的一個(gè)為選自如下的可4全測同位素18F、"C、75Br、76Br、120I、123I、125I、131I和14C。30.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素311,或其中組成原子中的一至三個(gè)為可檢測同位素19F，或其中組成原子中的一個(gè)為選自18F、"(和1231的可檢測同位素。31.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中組成原子中的一至六個(gè)為可檢測同位素311，或其中組成原子中的一至三個(gè)為可檢測同位素19F，或其中組成原子中的一個(gè)為選自18F和"C的可檢測同位素。32.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可4企測同位素"C。33.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中組成原子中的一個(gè)為可氺企測同位素18F。34.游離堿形式的式Ib化合物，或其鹽或其溶劑化合物或其鹽的溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z為含有一個(gè)或兩個(gè)N原子的6-元芳族雜環(huán)基，其中X6、X7和Xg獨(dú)立地選自N或C,以及其中X6、X7和Xs中的一個(gè)或兩個(gè)為N，其余為C，以及當(dāng)X6為C時(shí)，所述C任選被R9取代，以及當(dāng)X為C時(shí)，所述C任選被R9取代，以及當(dāng)X8為C時(shí)，所述C任選被R9取代；R8選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-0G5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R9選自H、溴、氟、氯、碘、-811((^.4烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R10選自氨基、曱基氨基、二曱基氨基、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-OC(0)N(CH3)-、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-0(CH2)2_4G7和-NH(CH2)2-4G7;Rll選自-OSi(G3)3、-OCH2G4、-OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、NZ和硝基；R12選自H、曱基、-S02N(CH3)2、-S02苯基、(對(duì)曱基)苯基-SOr、-C02CH2CC13、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基-OC(O)-、-Si(G3)3、-(=8)(苯基)2和仰2)2-407;G3選自Cw烷基和苯基；G4選自2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基、Cw烷氧基、2-(Cw烷氧基)乙氧基、C小3烷基硫基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、對(duì)-甲氧基苯基、鄰-硝基苯基和蒽-9-基；G5選自四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯曱酰甲基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；IGf表示碘絲鹽的組成部分，其中碘原子是超化合價(jià)的并具有正電荷，以及其中G6為苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自甲基和溴的取代基取代；G7選自溴、碘、-OS02CF3、-0802013和-0802苯基，所述苯基任選被曱基或溴取代；式Ib滿足如下一個(gè)條件或兩個(gè)條件都滿足(1)R12為H;p)選自R8、R9、R10和Rll的一個(gè)或多個(gè)取代基為選自如下的一個(gè)官能團(tuán)溴、氟、羥基、-Sn(CM烷基)3、N(CH3)3+、IG6+、N2+、硝基、氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2—4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-OC(0)N(CH3)-、-0(CH2)2.4G7、-OSi(G3)3、-OCH2G4和誦(012)2.407;條件是所述化合物不是如下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>35.權(quán)利要求34所述的化合物，其中R8為H;R9選自H、氟和硝基；R10選自氨基、甲基氨基、二曱基氨基、-NH(CH2)2—4G7、-N(CH3)CHO、-N(CH3)COCH3、叔丁基-OC(0)N(CH3)-、-(CO)NlU。-0(CH2)2.4G7;Rll選g-OSi(CH3)2C(CH3)3、H、氟、羥基、曱氧基、-OCH2G4、-811((:1—4烷基)3和N2+;R12選自H、(對(duì)曱基)苯基-S02-、-C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基-OC(0)-、-Si(CH3)2C(CH3)3和-P(-S)(苯基)2。36.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中Z為6-元芳族雜環(huán)基，其中X6、X7和Xs為C。37.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X6為X7為C，以及其中Xs為N。38.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X6和Xs為C，以及其中X為N。39.權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中Z為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X6和Xg為N，以及其中X7為C。40.權(quán)利要求34所述的化合物，所述化合物為:5-(5-氟-lH-吲咮-2-基)-N-曱基吡咬-2-胺5-(5-氟-1H,引哚-2-基)吡咬-2-曱酰胺H5-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺5-(lH-P引哚-2-基)吡啶-2-曱酰胺2-(6-氨基曱?；拎?3-基)-5-氟-1H-吲哚-1-曱酸叔丁酯6-(5-曱氧基-lH-吲哚-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-lH-吲哚-5-醇，6-(5-羥基-lH-吲咮-2-基)吡啶-3-曱酸曱酯，5-曱氧基-2-(6-曱基氨基吡啶-3-基)-1H-吲哚-1-曱酸7k丁酯。41.權(quán)利要求34至40任一項(xiàng)所述的化合物在制備權(quán)利要求28和34任一項(xiàng)所述的標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標(biāo)記由一個(gè)["C]曱基構(gòu)成。42.權(quán)利要求34至40任一項(xiàng)所述的化合物在制備權(quán)利要求29和35任一項(xiàng)所述的標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標(biāo)記由一個(gè)"F原子構(gòu)成。43.權(quán)利要求34至40任一項(xiàng)所述的化合物在制備權(quán)利要求27和31任一項(xiàng)所述的標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述標(biāo)記由選自，I、1231、1251和1311的一個(gè)原子構(gòu)成。44.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體。45.用于對(duì)淀粉樣沉積物體內(nèi)造影的藥物組合物，所述組合物包含放射標(biāo)記的權(quán)利要求1至33任一項(xiàng)所述的化合物和可藥用載體。46.用于測定受試者中淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，包括如下步驟(a)給予可檢測量的權(quán)利要求45所述的藥物組合物，以及(b):檢測所述化合物與受試者中的淀粉樣沉積物的結(jié)合。47.權(quán)利要求46所述的方法，其中所述檢測通過如下方式進(jìn)行伽馬成像、》茲共振成像和》茲共振波譜分析。48.權(quán)利要求46或47所述的方法，其中所述受試者被懷疑患有選自下列的疾病或綜合征阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。49.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于治療。50.權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的藥物中的用途。51.—種預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的方法，包括給予需要所述預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人治療有效量的權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新的2-雜芳基取代的吲哚衍生物，其前體和這類化合物的治療用途，還涉及它們的可藥用鹽、組合物和使用方法。此外，本發(fā)明涉及適合于對(duì)有生命的患者中的淀粉樣沉積物造影的新的2-雜芳基取代的吲哚衍生物，它們的組合物、使用方法和制備這類化合物的過程。更具體而言，本發(fā)明涉及體內(nèi)對(duì)腦中淀粉樣沉積物造影的方法，以便阿爾茨海默氏病的死前診斷以及檢測阿爾茨海默氏病治療劑的臨床功效。所述2-雜芳基取代的吲哚衍生物具有如上結(jié)構(gòu)式(Ia)。文檔編號(hào)C07D401/00GK101636395SQ200880007424公開日2010年1月27日申請(qǐng)日期2008年3月5日優(yōu)先權(quán)日2007年3月6日發(fā)明者厄萬·阿澤爾,布里特-瑪麗·斯萬,戴維·溫斯波申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司