吲哚、氮雜吲哚類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新的吲哚及氮雜吲哚類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥 物組合以及其作為治療劑特別是作為胃酸分泌抑制劑和鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs) 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 自1988年以來，以奧美拉唑為代表的質(zhì)子泵抑制劑通過抑制胃酸分泌以治療消 化性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥等在臨床上得到廣泛應(yīng)用。長期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)， 現(xiàn)有質(zhì)子泵抑制劑在藥代動力學(xué)、藥效學(xué)方面還有局限性。如：給藥時間對藥效的影響；夜 間酸突破起效慢；酸性條件下不穩(wěn)定(需要配制成腸制劑);對CYP450酶的依賴性(導(dǎo)致個體 差異顯著）等。
[0003]鉀競爭性酸阻滯劑（Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)通過直 接、可逆性的過程競爭性地抑制h7k+-atp酶中的κ+而產(chǎn)生作用。與傳統(tǒng)質(zhì)子泵抑制劑相 t匕，P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù)高和在低pH條件下穩(wěn)定的特點。在酸性環(huán)境下， P-CABs以離子化形式與H+/K+-ATP酶結(jié)合，阻止H+運送及酸分泌到胃腔中，迅速升高胃中pH 值。動物實驗和臨床研究表明：P_CABs具備起效迅速，在1小時內(nèi)就能達到最大治療效果； 血藥濃度與口服給藥劑量線性相關(guān)，比較容易達到最佳抑酸效果的優(yōu)勢。
[0004] 盡管目前已公開了一系列鉀競爭性酸阻滯劑，但仍需要開發(fā)結(jié)構(gòu)類型更豐富，新 的可能具有更好的成藥性質(zhì)的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設(shè)計具有通式（I)所示的結(jié) 構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請?zhí)峁┙Y(jié)構(gòu)如式（I)所示的胃酸分泌抑制劑，它的使用方法，如本文下面所 述： 本申請?zhí)峁┑氖剑↖)化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映 異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
札選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基 或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、芳基、雜芳基、-0心、-置41?5、-(：(0)置41? 5、-3(0)1111?4、-(：(0)1?4、-0(：(0)1?4或-(：(0)0 1?4的 取代基所取代； R2選自氫*、鹵素、烷基； R；5選自氧原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)燒 基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、 烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-NR4R5、-C(0)NR4R5、-S(0)mR4、-C(0)R4、-0C(0)R4 或-C(0) 0R4的取代基所取代； A、B、C和D各自獨立地選自N、CR6、CR7、CRS或CR9 ; R6、R7、R8或R9各自獨立地選自氧原子、鹵素、氛基、羥基、烷基、鹵代烷基、輕烷基、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-0R4、_NR4R5、-C(0)NR4R5、-S(0)mR4、-C(0)R4、-0C(0)R4 或-c(0) 0R4，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰 基、羥基、氨基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧 酸酯基的取代基所取代； R4或R5各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、 鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取 代； m選自0、1或2。
[0006] 更進一步地，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中札 選自芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨 基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、_〇R4、_NR4R5、-C(0) NR4R5、-S(0)mR4、-C(0)R4、-0C(0)R4 或-C(0) 0R4 的取代基所取代； R4或R5各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、 鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取 代； m選自0、1或2。
[0007] 更進一步地，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2 選自氫。
[0008] 更進一步地，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3 為烷基。
[0009] 更進一步地，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋 體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6、 r7、r8或r9各自獨立地選自氫原子、鹵素、芳基、雜芳基、〇r4或-nr4r5 ; R4或R5各自獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基、 鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取 代。
[0010] 更進一步地，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式（I)所示化合物，典型化合物選自：
[0011] 本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，所述藥物組合物含有有效量的通式（I)所示的化 合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、 或藥學(xué)上可接受的鹽和藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
[0012] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在制 備胃酸分泌抑制劑中的用途。
[0013] 本發(fā)明另一方面涉及一種抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要治療的患者 有效劑量的通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對 映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物。
[0014] 本發(fā)明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在 制備H+/K+-腺苷三磷酸酶（H7K+-ATPase)抑制劑中的用途。
[0015] 本發(fā)明另一方面涉及（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或包含其的藥物組合物在 制備鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs)中的用途。
[0016] 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防消化性潰瘍，卓-艾綜合癥、胃炎、糜爛性食管炎、反 流性食管炎、癥狀性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽門螺旋桿菌感染、 胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾體抗炎藥引起的潰瘍或手術(shù)后應(yīng)激導(dǎo)致的胃酸過多或潰瘍的藥 物中的用途；或者在制備抑制用于消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍、出血性胃炎或侵入性應(yīng)激 造成的上消化道出血的藥物中的方法。其中消化性潰瘍選自胃潰瘍、十二指腸潰瘍或吻合 口潰瘍；所述的癥狀性胃食管反流疾病選自非糜爛性的反流性疾病或無食管炎的胃食管反 流疾病的方法。
[0017]發(fā)明的詳細說明 除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語具有下述含義： "烷基