1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶衍生物的的合成工藝，具體涉及一種 IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶是精細化工產(chǎn)品的重要中間體，在醫(yī)藥、食品、農(nóng)藥、日 用化學品等領(lǐng)域有著廣泛的用途，特別是許多IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶衍生物具有抑制多 種蛋白酶的活性，在抗組胺和抗多巴胺等方面都體現(xiàn)潛在的生物活性劑藥物價值，因此， IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶類衍生物的合成研究也是有機化學領(lǐng)域的一大熱點，尤其研究 IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成方法具有重要意義和應用價值。
[0003] 蔣駿航等人（"7-氮雜吲哚-3-羧酸的合成工藝改進"，《藥學實踐雜志》，2007年 第25卷第5期，312-314)公開了一種7-氮雜吲哚-3-羧酸的合成工藝，其以丁二腈、甲酸乙 酯、氫化鈉為原料合成中間體丁二氰基乙醛鈉鹽，然后不經(jīng)分離與叔丁胺縮合后關(guān)環(huán)，再與 1，1，3, 3-四甲氧基丙烷環(huán)合后去叔丁基，再經(jīng)水解得到7-氮雜吲哚-3-羧酸（即：IH-吡 咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸）。
[0004] 目前采用7-氮雜吲哚-3-羧酸與甲醇通過酯化反應合成IH-吡咯并[2, 3-B]吡 啶-3-羧酸甲酯，雖然采用濃硫酸、濃鹽酸、對甲基苯磺酸、氯化亞砜作為酯化反應的催化 劑也能夠滿足一定的需要，但是這些催化劑由于具有腐蝕性或者強烈刺激氣味，導致使用 操作不方便，對設(shè)備等硬件的要求較高，而且反應的后處理也麻煩。
[0005] 因此，對于IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝，尤其是催化劑的使 用存在進一步的改進和優(yōu)化需求，這正是本發(fā)明得以完成的動力和出發(fā)點所在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，通過大量的深入研究之后，從而提供了 一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝，酯化反應催化劑的使用操作方便， 對設(shè)備等硬件的要求低，反應的后處理也簡單，而且催化劑廉價易得，成本低，有利于工業(yè) 上的大規(guī)模應用。
[0007] 上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的 合成工藝，通過以下步驟獲得：將IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇加入三口燒瓶 中，所述IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇的摩爾比為1: (3~5)，先35~38°C加 熱10~25分鐘，然后加入由無水氯化鈣和納米三氧化二鋁組成的混合物作為催化劑，再 45~62°C加熱回流25~60分鐘進行酯化反應，降至室溫，過濾，將濾液在65°C以下減壓蒸 去多余的甲醇，即得IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯。
[0008] 優(yōu)選的，所述IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸、無水氯化鈣、納米三氧化二鋁的 摩爾比為1: (0. 5~1. 2) : (0. 3~0. 8)，更優(yōu)選，所述IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸、無 水氯化1丐、納米三氧化二錯的摩爾比為1:0. 7:0. 5。
[0009] 優(yōu)選的，所述酯化反應采用50°C加熱回流45分鐘。
[0010] 優(yōu)選的，所述IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇的摩爾比為1:4,先36°C加 熱15分鐘。
[0011] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，上述技術(shù)方案具有如下有益效果：通過采用由無水氯化鈣和納 米三氧化二鋁組成的混合物代替濃硫酸、濃鹽酸、對甲基苯磺酸、氯化亞砜等作為催化劑， 催化劑的使用操作方便，沒有腐蝕性和強烈刺激味道，對設(shè)備等硬件的要求低，反應的后處 理也簡單，通過過濾即可輕松去除催化劑，而且催化劑廉價易得，成本低，有利于工業(yè)上的 大規(guī)模應用。
【具體實施方式】
[0012] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0013] IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸的結(jié)構(gòu)式：
[0015] IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)式：
[0017] 實施例1
[0018] 本實施例涉及一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝，由以下步 驟組成：將Imol IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與4mol甲醇加入IL三口燒瓶中，攪 拌，IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇的摩爾比為1:4,先36°C加熱15分鐘，然后加 入由0. 7mol無水氯化鈣和0. 5mol納米三氧化二鋁組成的混合物作為催化劑，IH-吡咯并 [2, 3-B]吡啶-3-羧酸、無水氯化鈣、納米三氧化二鋁的摩爾比為1:0. 7:0. 5,再50°C加熱回 流45分鐘進行酯化反應，降至室溫，過濾，將濾液在60°C減壓蒸去多余的甲醇，即得白色固 體IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯，收率87 %，HPLC純度98. 7 %。
[0019] MS:m/z = 176 (M+) , 1H-NMR (DMS〇-d6, 500ΜΗζ) δ ： 12. 85 (d, 1H), 8. 52 (d, 1Η)，8· 40 (d，1Η)，8· 21 (m，1Η)，7· 39 (d，1Η)，3· 79 (s，3Η)。
[0020] 實施例2
[0021] 本實施例涉及一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝，由以下步 驟組成：將Imol IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與3mol甲醇加入IL三口燒瓶中，攪 拌，IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇的摩爾比為1:3,先37°C加熱25分鐘，然后加 入由0. 5mol無水氯化鈣和0. 6mol納米三氧化二鋁組成的混合物作為催化劑，IH-吡咯并 [2, 3-B]吡啶-3-羧酸、無水氯化鈣、納米三氧化二鋁的摩爾比為1:0. 5:0. 6,再62°C加熱回 流25分鐘進行酯化反應，降至室溫，過濾，將濾液在50°C減壓蒸去多余的甲醇，即得白色固 體IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯，收率85 %，HPLC純度98. 9 %。
[0022] MS:m/z = 176 (M+) , 1H-NMR (DMS〇-d6, 500ΜΗζ) δ ： 12. 84 (d, 1H), 8. 51 (d, 1Η)，8· 41 (d，1Η)，8· 21 (m，1Η)，7· 38 (d，1Η)，3· 81 (s，3Η)。
[0023] 實施例3
[0024] 本實施例涉及一種IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工藝，由以下步 驟組成：將Imol IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與4mol甲醇加入IL三口燒瓶中，攪 拌，IH-吡咯并[2, 3-B]吡啶-3-羧酸與甲醇的摩爾比為1:4,先38°C加熱10分鐘，然后加 入由