專利名稱：苯基、吡啶和喹啉衍生物的制作方法
專利說明苯基、吡啶和喹啉衍生物 本發(fā)明涉及新的苯基、吡啶、喹啉、異喹啉、萘啶和吡嗪衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物以及它們作為藥物的應用。本發(fā)明的活性化合物可用于預防和/或治療糖尿病和其它疾病。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基； R3 選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基，吡咯基， 未取代的苯基或被獨立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基的1至3個基團取代的苯基； R4 選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基； G 選自下列基團


或
其中 R7和R11是氫； R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-； R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基； R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素， 鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基， 羥基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30選自氫， C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代； R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?， -COOR35，其中R35是氫或C1-7-烷基， 鹵素和鹵素-C1-7-烷基； R15 選自氫，氰基，鹵素和 鹵素-C1-7-烷基； R16和R18是氫； R17 是氨基甲?；?COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基； R19 是氫或鹵素； R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素； R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素； R24 是氫或C1-7-烷基； 及其藥用鹽。
式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長素抑制素受體活性的調節(jié)劑。更具體地，這些化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于涉及胰島素、碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝紊亂，和血管結構和功能的紊亂。急性糖尿病的主要癥狀是高血糖，經(jīng)常伴隨有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的癥狀源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。盡管許多不同的人體器官受到這些脈管變化的影響，但是眼睛和腎看來似乎是最敏感的。如此，長期經(jīng)受糖尿病，甚至在用胰島素治療時，也是失明的主導起因。
公認有三種糖尿病類型。I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是典型的青少年發(fā)病類型；癥狀嚴重許多的酮病發(fā)生于生命的早期，并且具有幾乎確定的后期脈管受累的前景。I型糖尿病的控制是困難的，并且需要外源性的胰島素給藥。II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常發(fā)生于生命的后一階段，是溫和的并且具有更加逐漸的發(fā)病。妊娠性糖尿病與II型糖尿病有關，并且與該疾病的后期發(fā)展的風險增加有關。III型糖尿病是與營養(yǎng)不良有關的糖尿病。
NIDDM是對西方世界公民的健康造成主要威脅的病癥。全世界的NIDDM占糖尿病發(fā)病率的85％以上，約1億6千萬人遭受NIDDM痛苦。預期其發(fā)病率在下一個十年中將顯著增加，特別是在發(fā)展中國家。NIDDM與嚴重并發(fā)癥例如心血管疾病所導致的患病率和提前死亡有關(G.C.Weir和J.L.Leahy， Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，在Joslin′s Diabetes Mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264頁中)。NIDDM的特征在于由胰島素分泌和胰島素作用異常導致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，見上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通?？梢酝ㄟ^飲食治療，但是最終大多數(shù)NIDDM患者不得不口服抗糖尿病藥和/或注射胰島素以使他們的血糖水平正常?？诜行У慕笛撬幍囊胧峭ㄟ^降低血糖水平治療高血糖的一個重要的發(fā)展。目前，最廣泛使用的口服抗糖尿病藥是通過提高胰腺的胰島素分泌而發(fā)揮作用的磺酰脲類(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir編輯)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529頁中)、通過未知的機理作用于肝和外周的雙胍類(例如，二甲雙胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.Turner N.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加強胰島素在外圍靶位點的作用的噻唑烷二酮類(例如羅西格列酮/Avandia

)(G.L.Plosker和D.Faulds Drugs 1999，57，409-438)。這些包括廣泛的雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有療法已經(jīng)在臨床上用作降血糖藥。然而，所有這三類化合物都有副作用。雙胍類，例如二甲雙胍，是非特異性的，并且在某些情況下與乳酸酸中毒有關，而且需要長期給藥，即，它們不適合急性給藥(C.J.Bailey等，見上)。磺酰脲類，盡管具有良好的降血糖活性，但是在使用過程中卻要求非常小心，因為它們經(jīng)常造成嚴重的低血糖并且在約10年內是最有效的。噻唑烷二酮類在長期給藥后可能造成體重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，見上)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曲格列酮與嚴重肝功能紊亂的發(fā)生有關。
因此，對于具有新的作用機理，從而避免由已知療法產(chǎn)生的副作用的抗糖尿病藥有著顯著的和不斷增長的需求。激素促生長素抑制素(SST)主要產(chǎn)生于腸道和胰腺中。另外，其起到神經(jīng)遞質作用。該激素通過其受體參予數(shù)種其它激素的調節(jié)和免疫調節(jié)。特別是SST抑制胰β細胞的胰島素分泌和L細胞的胰高血糖素-樣肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰島素產(chǎn)生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β細胞的營養(yǎng)因子。β和L細胞表達SST受體亞型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)該受體在人和動物模型中抑制胰島素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F(xiàn).Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.Eizirik Biochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F(xiàn).J.DeMayo和F.C.Brunicardi Ann.Surg.2002，235，767-774； T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F(xiàn).J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.Brunicardi Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.Wilkinson Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用將導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受糖耐量減低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因此降低組織損傷的風險。如果這樣的SSTR5拮抗劑對其它四種SST受體具有足夠的選擇性，則預期對其它激素的分泌幾乎沒有影響。特別是，對SST受體亞型2的選擇性避免了對胰高血糖素分泌的影響(K.Cejvan，D.H.Coy和S.Efendic Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.Schaeffer Endocrinology 2000，141，111-117)。相對于已有療法的優(yōu)勢在于其增加胰島素分泌的雙重作用機理直接作用于胰腺的β細胞和通過由L細胞釋放的GLP-1的間接作用。另外，SSTR5敲除小鼠顯示了比同窩出生仔畜更高的胰島素靈敏性(M.Z.Strows ki，M.

等，見上)。因此，SSTR5拮抗劑可能具有有益影響NIIDDM患者的胰島素抗性的潛力?？傊?，預期SSTR5拮抗劑有益地影響NIDDM，潛在的空腹血糖受損(impaired fasting glucose)和糖耐量減低，以及長期存在的并發(fā)癥，未充分控制的糖尿病。
己知GLP-1是胃腸蠕動和攝食減少食欲的內源性調節(jié)劑，這點如實驗室動物試驗、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

和P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen和C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida和C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert和S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup和J.J.Holst J.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad和J.J.Holst Diabetes Care1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.Reidelberger Am.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也將對抗肥胖這種與NIDDM有關并且導致NIDDM的典型病癥。
GLP-1是與GLP-2共分泌的，因此也被SST通過SSTR5調節(jié)(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向腸的并且有益于患有某些起源(如短腸綜合征)的吸收障礙的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.GuanDomest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F(xiàn).Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.MortensenScand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398； P.B.Jeppesen J.Nutr. 2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的證據(jù)顯示SST對免疫細胞和SSTR5在激活的T淋巴細胞上的表達的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

R.J.J.vanNecrven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F(xiàn).Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77；C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，還證明SSTR5拮抗劑在治療特征為紊亂的免疫系統(tǒng)的疾病如炎性腸病中有價值。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供選擇性的、直接作用的SSTR5拮抗劑。這樣的拮抗劑可用作治療活性物質，特別是用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。
在本說明書中，單獨或和其它基團組合的術語“烷基”是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
單獨或組合的術語“低級烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C7烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基和異構的庚基，優(yōu)選甲基，乙基和異丙基，最優(yōu)選本文具體示例的基團。
術語“低級鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”，單獨或組合地，是指包含烯鍵和最多7個、優(yōu)選最多6個，特別優(yōu)選最多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選實例是2-丙烯基(烯丙基)。
術語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”是指3至7個、優(yōu)選3至5個碳原子的價碳環(huán)基團。該術語進一步示例為例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基的基團，其中特別優(yōu)選環(huán)丁基。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語“低級烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基，并且術語″低級烷基″具有如上給出的含義。低級烷氧基的實例為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選本文具體示例的基團。
術語“低級烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中，優(yōu)選的低級烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基。
術語“低級烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中所述低級烷氧基的至少一個氫原子被如上定義的烷氧基取代。其中，優(yōu)選的低級烷氧基烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。
術語“低級鹵代烷基”或“鹵素-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中低級烷基的至少一個氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基和二氟乙基。
術語“低級鹵代烷氧基”或“鹵素-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中低級烷氧基的至少一個氫原子被鹵素原子、優(yōu)選氟或氯、最優(yōu)選氟取代。其中優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特別優(yōu)選三氟甲氧基。
術語“低級羥基烷基”或羥基-C1-7-烷基”是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被羥基取代。低級羥基烷氧基的實例不僅有羥基甲基或羥基乙基，而且有帶有兩個羥基的基團如1，3-二羥基-2-丙基。
術語“低級羥基烷氧基”或“羥基-C1-7-烷氧基”是指如上定義的低級烷氧基，其中所述低級烷氧基的至少一個氫原子被羥基取代。低級羥基烷氧基的實例不僅有羥基甲氧基或羥基乙氧基，而且有二羥基烷氧基如2，3-二羥基-丙基-1-氧基。
術語“雜芳基”是指芳族5-或6-元環(huán)，其可以包括一個，兩個或三個選自氮、氧和/或硫的原子。雜芳基的實例有呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻吩基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基或吡咯基。雜芳基可以任選被低級烷基單-或雙取代。術語“雜芳基”還包括具有1至3個雜原子的、9至10個環(huán)原子的雙環(huán)芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基和苯并噻吩基。優(yōu)選的雜芳基為異噁唑基，四唑基和苯并咪唑基，這些基團可以任選被低級烷基單-或雙取代。特別優(yōu)選可以任選被低級烷基取代的異噁唑基。
術語“雜環(huán)基”總指飽和的或部分不飽和的環(huán)，其可以包含一個，兩個或三個選自氮、氧和/或硫的原子。雜環(huán)基環(huán)的實例包括氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡啶基，氮雜 基，哌嗪基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，噻二唑烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，二氫吡喃基，四氫吡喃基和硫代嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
術語“低級烷?；笔侵富鶊F-CO-R’，其中R’是低級烷基，并且術語“低級烷基”具有先前給出的含義。優(yōu)選的是基團-CO-R’，其中R’是甲基，即乙?；?。
術語“氨基甲酰基”是指基團-CO-NH2。
術語“羧基”是指基團-COOH。
術語″藥用鹽″是指保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質并且不是生物學上或其它方面不適宜的鹽。這些鹽是與無機酸或有機酸形成的，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、水楊酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由無機堿或有機堿與游離酸的加成來制備。衍生自無機堿的鹽包括，但不限于，鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。式I化合物還可以以兩性離子形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
還可以將式I化合物溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制備過程中實現(xiàn)，或者可以作為例如初始的無水式I化合物吸濕性的結果而發(fā)生(水合)。術語″藥用鹽″也包括生理上可接受的溶劑化物。
“異構體”是具有相同分子式但是特性或它們的原子結合順序或它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子空間排列不同的異構體稱作“立體異構體”。彼此不是鏡像的立體異構體稱作“非對映異構體”，而不重疊的鏡像的立體異構體稱作“對映異構體”，或者有時稱作旋光異構體。結合四個不全同取代基的碳原子稱作“手性中心”。
具體而言，本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基； R3 選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基，吡咯基， 未取代的苯基或被獨立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基的1至3個基團取代的苯基； R4 選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基； G 選自下列基團


或
其中 R7和R11是氫； R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是一CH2-S(O)2-CH2-； R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基； R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素， 鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基， 羥基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30選自氫， C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代； R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基， -COOR35，其中R35是氫或C1-7-烷基， 鹵素和鹵素-C1-7-烷基； R15 選自氫，氰基，鹵素和 鹵素-C1-7-烷基； R16和R18是氫； R17 是氨基甲?；?COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基； R19 是氫或鹵素； R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素； R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素； R24 是氫或C1-7-烷基； 及其藥用鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物還有那些化合物，其中A是O。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中A是NH。
而且，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是氫。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基和鹵素-C1-7-烷基。特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基和異丁基，在這些化合物中，最優(yōu)選其中R2是乙基或異丙基的化合物。
進一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素，在這些化合物中，特別優(yōu)選其中R3是鹵素的化合物。最優(yōu)選R3是氯。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是未取代的苯基或被獨立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基的1至3個基團取代的苯基，在這些式I化合物中，更優(yōu)選其中R3是被鹵素取代的苯基的化合物，并且在這些式I化合物中，最優(yōu)選其中R3是4-氟苯基或4-氯苯基的化合物。
而且，優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。這些是式Ix的化合物
而且，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R5是氫。
特別優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是
并且其中 R7和R11是氫； R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；并且R9選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-。
在這組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中 R7，R8，R10和R11是氫；并且 R9 選自C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基。
另一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基； R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素， 鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基， 羥基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30選自氫， C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代； R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?， -COOR35，其中R35是氫或C1-7-烷基， 鹵素和鹵素-C1-7-烷基；并且 R15 選自氫，氰基，鹵素和 鹵素-C1-7-烷基。
在這組中，優(yōu)選那些化合物，其中R12，R14和R15是氫；并且 R13 選自C1-7-烷基，鹵素， 鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基， -CONHR30，其中R30選自氫， C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代。
再一組優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R16和R18是氫；并且 R17是氨基甲?；?COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基。
還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中G是選自以下的基團

或
并且其中 R19 是氫或鹵素； R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素；并且 R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素。
另一組優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中G是
并且其中R24是氫或C1-7-烷基。
在一個方面，本發(fā)明涉及具有式Ia的式I化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素； R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基， 鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基； R3 選自氫，C1-7-烷基， 羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基， 羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-環(huán)烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基和吡咯基； R4 選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基； 或R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基； G 選自下列基團


或
其中 R7和R11是氫； R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 選自氫，C1-7-烷基， 鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-； R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基； R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素， 鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基， -CONHR30，其中R30選自氫， C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和 -CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代； R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?，鹵素和鹵素-C1-7-烷基； R15 選自氫，氰基，鹵素和 鹵素-C1-7-烷基； R16和R18是氫； R17 是氨基甲?；?COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基； R19 是氫或鹵素； R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素； R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素； R24 是氫或C1-7-烷基； 及其藥用鹽。
優(yōu)選的式I化合物的實例如下 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈， 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈， N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺， N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺， C-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺， (2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯甲酸， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺， {4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺， [5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈(nicotinonitrile)， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， (6-氯-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸乙酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸甲酯， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺， (5-溴-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺， N6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-5-苯基-煙腈， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-煙腈， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺， {2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸甲酯， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺， N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氯-4-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-煙腈， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-碘-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯， 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， (3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-2-基-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， 3-異丙氧基-5-[4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， 3-異丙氧基-5-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， (4-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， 4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， 異喹啉-1-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， 3-異丙氧基-5-[4-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， 4-[4-(3-氯-異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺， 5-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氮基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈， 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺， 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸， 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸， 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-環(huán)丁基-煙酰胺， ({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-煙酰胺， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-煙酰胺， N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺， 1-(4-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸， (3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺， [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯， 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯， {6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-乙腈， 3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{6-[1-(2，6-二乙氧基]′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇， 3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇， 甲磺酸6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸， 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸，及其藥用鹽。
特別優(yōu)選的是如下的本發(fā)明的式I化合物 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸， [1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺， ({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸， 及其藥用鹽。
此外，式I化合物的藥用鹽單獨構成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且其存在形式可以是旋光純對映異構體、例如外消旋體的對映異構體混合物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構體的外消旋體或非對映異構體的外消旋體的混合物?？梢酝ㄟ^例如外消旋體的拆分，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)，獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。
應當理解，可以將本發(fā)明中的通式I化合物在官能團處衍生，得到能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。能夠在體內產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理可接受且易代謝的衍生物也在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的再一方面是用于制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)將通式II的化合物， G-XII 其中G如上定義，并且X是離去基團， 與式III化合物反應，
其中A和R1至R5如上定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉化成藥用鹽；或，備選地， b)通過采用還原劑，將通式IV的化合物，
其中G如上定義， 與式V的醛反應，
其中A和R1至R5如上定義， 得到式I化合物，
并且，如果需要，將式I化合物轉化成藥用鹽。
本發(fā)明進一步涉及根據(jù)如上定義的方法制備的如上定義的式I化合物。
合適的還原劑優(yōu)選選自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3?？梢栽谒嵝詶l件下，通過使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(irO)4，ZnCl2)，或在堿性條件(無添加劑)下，在適宜的溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷或乙醇(或它們的混合物)中，在室溫或使用常規(guī)加熱或通過微波輻照加熱的高溫，進行該反應。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病的藥物。
“與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病”是如糖尿病那樣的疾病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大血管糖尿病并發(fā)癥(micro-and macrovascular diabetic complications)、I型糖尿病患者的移植術后糖尿病(posttransplantational diabetes mellitus in patients having type Idiabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、吸收障礙、自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬以及其它皮膚病、以及免疫缺陷。微血管糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病，而大血管糖尿病有關的并發(fā)癥導致心肌梗死、中風和截肢的風險增加。
優(yōu)選用作藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
此外，本發(fā)明涉及用作治療活性物質，特別是用作用于治療和/或預防與SST受體亞型5調節(jié)有關的疾病的治療活性物質的如上定義的化合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病的方法，該方法包括將式I化合物向人或動物給藥。最優(yōu)選用于治療和/或預防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低的方法。
本發(fā)明進一步涉及如上定義的化合物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病的用途。
另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。這些疾病的優(yōu)選實例是糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量減低。
可以用下面給出的方法、實施例中給出的方法或者類似方法，制備式I化合物。各個反應步驟的合適的反應條件是標準反應并且是本領域技術人員已知的。原料或者是可商購的，或者是可以通過下面所給方法的類似方法、文中或實施例中所引參考文獻中所述的方法，或者通過本領域已知的方法制備。
方案1至6描述了具有通式結構I的化合物的合成，特別是根據(jù)式Ia和Ib的化合物的合成。
可以根據(jù)方案1完成通式I的化合物，特別是根據(jù)式Ia的化合物的合成。
方案1
在還原劑如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性條件(例如乙酸，甲酸)下，通過使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在緩沖條件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，在室溫或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，用醛2對式1的適當保護的哌啶(對于保護基團，參見Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)進行還原性N-烷基化，提供通式3的哌啶(方案1，步驟a)。因此，可以將式1的哌啶以鹽的形式如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以相應的游離胺的形式使用?？梢酝ㄟ^下面的方法除去化合物3中存在的烷氧羰基保護基使用例如48％的氫溴酸水溶液或37％的鹽酸水溶液作為試劑，優(yōu)選在高溫，以除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如二氯甲烷，二噁烷或THF中，優(yōu)選在室溫，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保護基(參見，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式4的4-氨基-哌啶(方案1，步驟b)。
通過式4的4-氨基-哌啶與通式結構5的氟苯在高溫的親核取代(方案1，步驟c)，可以合成式Ia的目標化合物，其中R1，R3和/或R5是吸電子基團如腈。由此，可以常規(guī)地或通過使用適宜微波輻照裝置的微波輻照，實現(xiàn)加熱。此外，可以在溶劑(典型地，非質子極性溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF(四氫呋喃))存在或不存在下，并且在叔胺堿如N-乙基二異丙胺，三乙胺或吡啶存在或不存在下，進行該反應。反應時間可以寬泛地變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的特性。然而，0.5h至幾天的時間通常足以得到式Ia的哌啶衍生物。原料和一些通式結構5的中間體(例如4-氟-芐腈)是已知化合物并且是可商購的，或可以由使用本領域中周知的常規(guī)反應程序的大量方法制備。由此，可以將式4的4-氨基-哌啶以鹽的形式如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以相應的游離胺的形式使用。
還可以通過以下方法合成通式Ia的目標結構在還原劑如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性條件(例如乙酸，甲酸)下，通過使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在緩沖條件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基二異丙胺或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇或異丙醇(或它們的混合物)中，在室溫或使用常規(guī)加熱或由微波輻照加熱的高溫，用式7的適當保護的哌啶(對于保護基團，參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)對苯胺6進行還原性N-烷基化，提供通式8的哌啶(方案2，步驟a)?？梢酝ㄟ^下面的方法除去化合物8中存在的烷氧羰基保護基使用例如48％的氫溴酸水溶液或37％的鹽酸水溶液作為試劑，優(yōu)選在高溫，以除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或鹽酸，在溶劑如二氯甲烷，二噁烷或THF中，優(yōu)選在室溫，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保護基(參見，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式9的苯基-哌啶-4-基-胺(方案2，步驟b)。然后哌啶9與醛2的還原性N-烷基化得到目標結構Ia(方案2，步驟c)。
方案2
備選地，可以采用顛倒的反應次序實現(xiàn)式Ia的目標結構。適當酮保護的哌啶(對于保護基團，參見Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)如1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(10)與醛2的還原性偶合，提供哌啶11(方案3，步驟a)，隨后將其去保護成叔胺12(方案3，步驟b)。在縮醛的情況下，該去保護步驟優(yōu)選在酸性催化下(例如，鹽酸)、在溶劑如水中、在高溫下進行。最后，在還原反應條件下，芐基-哌啶酮12與苯胺6的N-烷基化得到目標結構Ia(方案3，步驟c)。與方案2中列出的、其中變化點在于芳基部分的策略相反，如果旨在以迅速和平行的方式改變芐基部分，則此合成路線是特別感興趣的。
方案3
方案4列出了通式I的目標化合物的合成，特別是根據(jù)式Ib的化合物的合成。式1的適當保護的哌啶與醛2在還原劑存在下的還原性N-烷基化得到通式3的哌啶(方案4，步驟a)。除去優(yōu)先的氨基甲酸酯保護基，然后得到式4的游離的4-氨基哌啶(方案4，步驟b)。式Ib的目標結構可以通過式4的4-氨基-哌啶與通式結構5的多種不同取代的吡啶、喹啉、異喹啉、萘啶和吡嗪在室溫或高溫下的親核取代反應而獲得(方案4，步驟c)，其中X是合適的離去基團如氟、氯、溴或甲基砜。為了提高轉化率，可以進行加熱，由此可以采用常規(guī)的加熱或使用合適的微波輻照裝置的微波協(xié)助加熱。因此，式4的4-氨基-哌啶可以以鹽的形式如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以相應的游離胺的形式使用。備選地，可以在堿性條件下，通過使用K2CO3，KOH，NaOCH3，叔丁醇鉀或特別是通過使用NaH，進行該親核取代反應。此外，可以在溶劑(典型地，非質子極性溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF)存在或不存在下，并且在叔胺堿如三乙胺，N-乙基二異丙胺或吡啶存在或不存在下，并且在溴化亞銅(I)或碘化亞銅(I)存在或不存在下，可以進行該反應。反應時間可以寬泛地變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的特性。然而，0.5h至幾天的時間通常足以得到式Ib的哌啶衍生物。
原料和一些通式結構5的中間體(例如2-氯-吡啶，2-氯-喹啉或2-氯-吡嗪)是已知化合物并且是可商購的，或可以由使用本領域中周知的常規(guī)反應程序的大量方法制備。有眾多的本領域已知的參考文獻教導了可用于制備上述雜環(huán)體系的方法。讀者可參閱(a)A.R.Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，1985，Pergamon Press Ltd，Oxford，United Kingdom(吡啶合成，407-411頁；喹啉合成，457-461頁；異喹啉合成，463-465頁；吡嗪合成，432-433頁)以及其中引用的參考文獻，(b)T.Eicher和S.Hauptmann(H.Suschitzky和J.Suschitzky翻譯)， The Chemistry ofHeterocycles，1995，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Deutschland(吡啶合成，295-305頁；喹啉合成，325-334頁；異喹啉合成，341-347頁；吡嗪荷花池，419-422頁)以及其中引用的參考文獻，和(c)H.Krauch和W.Kunz，Reaktionen der organischen Chemie，6.，neubearbeitete Auflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland(吡啶合成，589-590頁；喹啉合成，219-221頁；異喹啉合成，423-429頁；吡嗪合成，578-580頁)以及其中引用的參考文獻。
備選地，使用4-氨基-哌啶4與通式13的2-鹵代吡啶，2-鹵代-喹啉或1-鹵代-異喹啉的Pd(0)-催化的胺化反應，可以制備目標結構Ib(例如Buchwald-Hartwig偶合；參見，(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.BuchwaldJ.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.BuchwaldTetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067)。由此，在惰性氣氛如氬氣或氮氣下，在鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(Pd2(dba)3)或乙酸鈀(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配體如三苯膦，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(外消旋BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；參見，Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1371-1375)和堿如Cs2CO3或叔丁醇鉀存在下，在溶劑如甲苯、乙醇或水或它們的混合物中，鹵素-取代的雜環(huán)13與伯胺4反應(方案4，步驟c)。所述的C-N形成反應可以在室溫或高溫進行，由此可以常規(guī)地或通過微波輻照，實現(xiàn)加熱(還參見，Palladium(O)Complexes in Organic Chemistry，in Organometallics inSynthesis(M.Schlosser編輯)，第4章，第2版，2002，John Wiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。
如果親核取代或Pd(O)-催化的胺化反應是采用可能潛在地導致區(qū)域異構偶合產(chǎn)物的原料如不對稱取代的2，6-二氯-吡啶或1，3-二氯-異喹啉進行的，則通過核磁共振光譜，采用1D-NOE示差、2D-NOESY和/或13C/1HMBC實驗，明確地建立目標結構Ib的區(qū)域化學。在所有情況下，均通過常規(guī)的色譜方法成功地分離產(chǎn)物。
方案4
可以采用顛倒的反應次序，即通過首先將鹵素-取代的雜環(huán)13與烷氧羰基保護的胺7偶合(方案5，步驟a)來得到式Ib的目標結構。然后，除去哌啶14的保護基，得到仲胺15(方案5，步驟b)，所述的仲胺15進行還原性N-烷基化為目標結構Ib(方案5，步驟c)。與方案4中列出的、其中變化點在于雜芳基部分的策略相反，對于以迅速和平行的方式改變芐基部分而言，此合成路線是特別感興趣的。
方案5
還可以通過哌啶9和15與合適的通式結構16的鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或含有任何其他合適離去基團的醇的直接烷基化，該烷基化反應在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在環(huán)境溫度或使用常規(guī)加熱或通過微波輻照加熱的高溫下，在添加合適的叔胺堿(例如，三乙胺，N-乙基二異丙胺)或無機堿(例如，Cs2CO3，K2CO3；方案6，步驟a)的情況下進行，或通過類似的烷基化反應，制備式Ia和Ib的目標化合物。備選地，可以通過Mitsunobu反應(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，在Organic Reactions，42卷，1992，John Wiley & Sons，New York； 335-656頁)獲得式Ia和Ib的目標結構，所述Mitsunobu反應采用由類似三烷基膦如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯基膦(Ph3P)等的膦和類似二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD)、二異丙基-偶氮二羧酸酯(DIAD)或二叔丁基-偶氮二羧酸酯等的重氮-化合物的混合物活化的醇17，在通常用于這種轉化反應的溶劑如四氫呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等中進行(方案6，步驟b)。對于所用的溶劑的特性沒有特別限制，前提是對所涉及的反應或試劑沒有不利影響并且可以至少在一定程度上溶解所述試劑。反應可以在從環(huán)境溫度到所用溶劑的回流溫度的寬的溫度范圍內進行。在式Ia化合物的情況下，Ra具有R7的含義并且Rb、Rc、Rd和Re分別對應于R8、R9、R10和R11。在式Ib化合物的情況下，Ra對應于R15(B1＝CRb)或R18(B1＝N)，Rb可以具有R14的含義，Rc對應于R13或R17并且Rd對應于R12或R16。
方案6
含有氰基的式Ib化合物可以在酸性或堿性條件下進一步轉化成甲酰胺(對于更多的反應條件，參見R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations，1989，VCHPublishers Inc.，New York；994頁)。如果反應在酸性條件下進行，優(yōu)選地，在室溫或高溫下，在溶劑如二噁烷或THF(四氫呋喃)中使用鹽酸或硫酸。
含有烷基酯基團(優(yōu)選甲酯基團)的式Ib化合物可以在堿性條件下進一步轉化成甲酰胺(對于更多的反應條件，參見R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；987-988頁)，該反應優(yōu)選使用氫氧化銨，在氰化鉀存在下，在室溫或高溫，在溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMAc(二甲基乙酰胺)中進行。為了提高轉化率，可以進行加熱，由此可以采用常規(guī)的加熱或者使用合適的微波輻照裝置的微波協(xié)助加熱。
含有烷基酯基團(優(yōu)選甲酯基團)的式Ib化合物還可以在堿性反應條件下進一步轉化成羧酸(對于更多的反應條件，參見R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformnations-A Guide to Functional GroupPreparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；981-985頁)，該反應優(yōu)選使用氫氧化鉀或氫氧化鈉，在室溫或高溫，在溶劑如甲醇，二噁烷，THF(四氫呋喃)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMAc(二甲基乙酰胺)或它們的混合物中進行。為了提高轉化率，可以進行加熱，由此可以采用常規(guī)的加熱或者使用合適的微波輻照裝置的微波協(xié)助加熱。. 含有羧酸官能團的式Ib化合物可以通過與伯胺或仲胺反應進一步轉化成酰胺(對于更多的反應條件，參見R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；972-976頁)。羧酸與胺的偶合在文獻中有廣泛的描述并且這些方法是本領域已知的(還參見R.C.Larock，Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，第二版，1999，John Wiley & Sons，NewYork)。優(yōu)選地，通式結構Ib的煙酸可以通過采用偶合劑，與伯胺或仲胺偶合，便利地轉化成相應的酰胺。用于該羧酸與胺反應的合適的偶合劑有，例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)，1-羥基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)等。優(yōu)選的偶合劑為1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)。通常用于這種反應的溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，DCM(二氯甲烷)，二噁烷，THF(四氫呋喃)等，在叔胺堿如N-乙基二異丙胺、三乙胺或吡啶的存在或不存在下。反應可以在從環(huán)境溫度到所用溶劑的回流溫度的寬的溫度范圍內進行。反應時間可以寬泛地變化，這取決于許多因素，特別是反應溫度和試劑的特性。然而，0.5h至幾天的時間通常足以得到式Ib的酰胺衍生物。
醛中間體的合成 必需的醛伙伴是可商購的，或可以通過下面的方法衍生式18的酚類羧酸酯或酸，在極性溶劑如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或丙酮和合適的堿(例如Cs2CO3，K2CO3)中，在室溫或高溫，用烷基鹵，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其他合適的離去基團的醇烷基化；與由三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反應；或類似烷基化(方案7，步驟a)。式19的酯由合適的還原劑(例如在低溫用氫化二異丁基鋁，在高溫或環(huán)境溫度用LiAlH4)在溶劑如THF(四氫呋喃)中還原，提供相應的式20的芐醇(方案7，步驟b)。然后可以將這些氧化成式21的醛，優(yōu)選將活化的MnO2作為氧化劑，在二氯甲烷中氧化(方案7，步驟c)。
備選地，通過式22的酚式苯甲醛的直接烷基化(對于不對稱化合物，連續(xù)的)，可以完成側鏈的引入，從而直接提供需要的式21化合物(方案7，步驟d)。
對于合成式24的苯甲醛另外已經(jīng)確定的路線在于將式23的相應芐腈由合適的還原劑如氫化二異丁基鋁在低溫下，在非質子極性溶劑(例如THF；方案7，步驟e)中還原。
在實施例中描述了式II的醛的另外合成。
方案7
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物具有藥物活性，具體而言，它們是促生長素抑制素受體活性的調節(jié)劑。更具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是促生長素抑制素受體亞型5(SSTR5)的拮抗劑。
進行如下測試是為了確定式I化合物的活性。
由Euroscreen獲得穩(wěn)定轉染了編碼人亞型5促生長素抑制素受體的質粒的CHO細胞株(GenBank登記號D16827)。培養(yǎng)細胞并且用于結合和功能試驗。
通過在蛋白酶抑制劑的存在下超聲處理，隨后分級離心，制備這些細胞的膜。膜制劑中的蛋白濃度是使用商業(yè)試劑盒(BCA試劑盒，Pierce，USA)測定的。將膜在-80℃儲存直至使用。在解凍后，將膜稀釋在試驗緩沖液(pH7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且進行杜恩斯勻漿。
為了進行結合研究，將對應于約6 x 10-15mol受體的0.1mL膜懸浮液與0.05nM125I-標記的示蹤劑(11-Tyr促生長素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同濃度的測試化合物，或者為了測定非特異性結合，與0.001mM非標記的促生長素抑制素-14在室溫溫育1h。通過GF/B玻璃纖維過濾器過濾并且用冰-冷的洗滌緩沖液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗滌停止溫育。結合放射性是在施用閃爍液(Microscint 40)后測量的，并且用每分鐘衰變(dpm)表示。
在預先飽和實驗中測定受體濃度，其中將固定的、任意量的膜與-濃度范圍的放射標記的示蹤劑溫育。這可以估計特異性結合位點的總量/蛋白質的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之間。
導致放射標記的示蹤劑的結合的最大抑制的一半所需的測試化合物的濃度(IC50)是由濃度-對-dpm坐標圖估計的。結合親合力(Ki)是通過對單個結合位點使用Cheng-Prussoff等式由IC50計算的。
為了進行功能實驗，將50’000個細胞溫育在補充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer HEPES緩沖液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mM HEPES，調節(jié)到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同時，施加不同濃度的測試化合物。然后將細胞在37℃和5％CO2下溫育20分鐘。然后，溶解細胞，并且根據(jù)制造商使用基于熒光的商業(yè)試劑盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)測量cAMP濃度。
導致半數(shù)最大效果的測試化合物的濃度(即，EC50)以及與0.15nM促生長素抑制素-14相比的效力是由濃度-對-熒光(任意單位)坐標圖測定的。為了測定潛在的拮抗性，將0.15nM促生長素抑制素-14與測試化合物一起施加，并且由濃度-對-熒光坐標圖推導出半數(shù)最大逆轉促生長素抑制素-14的作用的測試化合物的濃度(即，IC50)。
本發(fā)明化合物對于人亞型5促生長素抑制素受體表現(xiàn)出的Ki值為0.1nM到10μM，優(yōu)選Ki值為1nM到500nM，更優(yōu)選0.1nM到100nM。下表顯示了選出的本發(fā)明化合物的測量值。
可以將式I化合物和它們的藥用鹽和酯用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和它們的藥用鹽和合適的、非毒性的、惰性的、治療學上相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水、醇類、多元醇、甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的每日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量分成幾個劑量單位給藥是方便的。
藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。
下面參考舉例說明性的實施例進一步解釋本發(fā)明。但是，這些實施例不意在以任何方式限制其范圍。
實施例 縮略語 Ar＝氬，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亞砜，EI＝電子碰撞(電離)，ESI＝電噴霧電離，HATU＝1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HPLC＝高效液相色譜，Hyflo Super

＝助濾劑(Fluka)，ISN＝離子噴霧負(模式)，ISP＝離子噴霧正(模式)，Josiphos配體＝(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)-二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MPLC＝中壓液相色譜，MS＝質譜，P＝保護基，R＝任何基團，rt＝室溫，THF＝四氫呋喃，X＝鹵素，Y＝包括雜原子和鹵化物的任何基團。
實施例1 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈 步驟1[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，50.0mmol，1.0當量；可商購)，3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.8g，60.0mmol，1.2當量；可商購)和乙酸(11.4mL，12.01g，200.0mmol，4.0當量)在乙醇(40mL)中的混合物通過微波輻照加熱至100℃ 5min。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氫化鈉(6.27g，100.0mmol，2.0當量)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至100℃另外5min的時間。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)從1M NaOH溶液(200mL)中萃取粗制反應產(chǎn)物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且粗制材料由用乙酸乙酯洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到9.71g(53％)的標題化合物為白色固體。
MS(ISP)365.3[M+H]+。
步驟21-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)
將[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.71g，26.64mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。在減壓下除去鹽酸，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)從1M NaOH溶液(200mL)中萃取粗制反應產(chǎn)物。將合并的有機相用MgSO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.69g(89％)的白色固體。將粗制材料直接用于隨后的反應步驟。MS(ESI)265.0[M+H]+。
步驟34-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈 將4-氟-芐腈(36.3mg，0.30mmol，1.0當量；可商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(95.2mg，0.36mmol，1.2當量；中間體A1)在DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至210℃3h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到17.8mg(16％)的標題化合物。MS(ISP)366.4[M+H]+。
實施例2 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈 步驟1[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 將哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol，1.0當量；可商購)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(5.54g，30.0mmol，1.2當量；中間體E2，見下)和乙酸(5.7mL，6.01g，100.0mmol，4.0當量)在乙醇(25mL)中的混合物通過微波輻照加熱至100℃ 5min。加入溶解在乙醇(10mL)中的氰基硼氫化鈉(3.14g，50.0mmol，2.0當量)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至100℃另外的10min時間。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)從1MNaOH溶液(100mL)中萃取粗制反應產(chǎn)物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度沈脫的二氧化硅柱色譜純化，得到3.91g(42％)的標題化合物。MS(ISP)369.0[M+H]+。
步驟21-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)
將[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.12mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl(15mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。在減壓下除去鹽酸，并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)從1MNaOH溶液(50mL)中萃取粗制反應產(chǎn)物。將合并的有機相用MgSO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.32g(57％)的白色固體。將粗制材料直接用于隨后的反應步驟。MS(ISP)269.0[M+H]+。
步驟34-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈 將4-氟-芐腈(36.3mg，0.30mmol，1.0當量；可商購)和1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(96.8mg，0.36mmol，1.2當量；中間體A2)在DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至210℃ 3h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到10.9mg(10％)的標題化合物。MS(ISP)370.1[M+H]+。
實施例3 N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 步驟14-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺(0.19g，1.25mmol，1.0當量；可商購)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.50mmol，1.2當量；可商購)在異丙醇(2mL)中的混合物通過微波輻照加熱至120℃ 20min。加入溶解在異丙醇(2mL)中的氰基硼氫化鈉(0.16g，2.50mmol，2.0當量)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至120℃另外的20min時間。將粗制反應材料由用庚烷/乙酸乙酯(12)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.21g(49％)的標題化合物。MS(ISP)334.3[M+H]+。
步驟2N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體B1)
將4-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.63mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)234.4[M+H]+。
步驟3N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 向N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二鹽酸鹽(61.2mg，0.2mmol，1.0當量；中間體B1)，乙酸(60.1mg，1.0mmol，5.0當量)和三乙胺(40.5mg，0.4mmol，2.0當量)在乙醇(1mL)中的溶液加入4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(46.1mg，0.25mmol，1.25當量；中間體E2，見下)，并且在50℃攪拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氫化鈉(15.1mg，0.24mmol，1.2當量)，并且將混合物在50℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到10.0mg(12％)的標題化合物。MS(ISP)402.3[M+H]+。
實施例4 N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 向N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二鹽酸鹽(61.2mg，0.2mmol，1.0當量；中間體B1)，乙酸(60.1mg，1.0mmol，5.0當量)和三乙胺(40.5mg，0.4mmol，2.0當量)在乙醇(1mL)中的溶液加入3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(53.1mg，0.25mmol，1.25當量；中間體E5，見下)，并且在50℃攪拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氫化鈉(15.1mg，0.24mmol，1.2當量)，并且將混合物在50℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到19.9mg(23％)的標題化合物。MS(ISP)430.4[M+H]+。
實施例5 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 步驟11-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-酮(中間體C1)
將1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(9.33g，65.16mmol，1.0當量；可商購)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(14.09g，78.19mmol，1.2當量；可商購)在乙醇(50mL)和乙酸(5mL)中的混合物加熱到50℃ 1h。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氫化鈉(4.91g，78.19mmol，1.2當量)，并且將反應混合物加熱到50℃。2h后，加入37％HCl的水溶液(100mL)并且將反應混合物加熱到100℃ 3h。減壓下除去溶劑，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)從1M NaOH溶液(100mL)中萃取粗制反應產(chǎn)物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1:3)→乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到11.23g(59％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，2.41-2.44(m，4H)，2.69-2.73(m，4H)，3.53(s，2H)，3.87(s，3H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.94(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.49，41.16，52.71，55.90，61.00，64.50， 111.43，113.71，121.04，130.77，148.17，148.68，208.71。MS(ISP)263.9[M+H]+。
步驟2[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 將1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-酮(94.8mg，0.36mmol，1.2當量；中間體C1)和4-乙基-苯基胺(36.4mg，0.30mmol，1.0當量；可商購)在乙醇(2mL)和乙酸(0.38mL)中的溶液加熱到85℃。2h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氫化鈉(22.6mg，0.36mmol，1.2當量)，并且將混合物在85℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到17.2mg(16％)的標題化合物。MS(ISP)369.4[M+H]+。
實施例6至10 根據(jù)用于實施例5/步驟2的合成所述的程序，由如表1中所示的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-酮(中間體C1)和相應的苯胺中間體合成更多的苯基衍生物。結果匯編于表1中并且包含實施例6至實施例10。
表1 實施例11 [5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 將2-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(23.0mg，0.10mmol，1.0當量；可商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.5當量；中間體A1)在乙二醇(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至220℃20min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到4.0mg(9％)的標題化合物。MS(ISP)456.6[M-H]-。
實施例12 (7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 步驟12，7-二氯-4-甲氧基甲基-喹啉 向4-溴甲基-7-氯-喹啉-2-醇(500.0mg，1.84mmol，1.0當量；[CAS RN23976-53-6]；根據(jù)R.J.Chudgar和K.N.Trivedi J.Ind.Chem.Soc.1969，46，537-540制備)和可力丁(333.5mg，2.75mmol，1.5當量)在乙腈(15mL)中的溶液添加三氯氧化磷(1.0mL，1.69g，11.0mmol，6.0當量)，并且將反應混合物加熱到110℃過夜。將反應混合物倒在冰上，通過添加飽和Na2CO3溶液(100mL)將pH調節(jié)到9，并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取溶液。將有機相用Na2SO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，根據(jù)1H NMR，得到0.43g的4-溴甲基-2，7-二氯-喹啉和2，7-二氯-4-氯甲基-喹啉的混合物，將其不經(jīng)進一步純化地直接用于連續(xù)的步驟。將混合物溶解在MeOH(20mL)中并且加入甲醇鈉(99.4mg，1.84mmol，1.0當量)。在加熱到60℃ 8h后，減壓下除去溶劑，并且將粗制材料由用己烷/乙醚(10:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.17g(38％)的標題化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ 3.54(s，3H)，4.87(s，2H)，7.48(s，1H)，7.53(dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(EI)242[M]+。
步驟2(7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 將2，7-二氯-4-甲氧基甲基-喹啉(36.3mg，0.15mmol，1.0當量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.5當量；中間體A1)在NMP(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至200℃30min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到9.6mg(14％)的標題化合物。MS(ISP)470.4[M+H]+。
實施例13 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺 步驟12-氯-6-氟-喹啉(中間體D1)[CAS RN 77119-53-0]
根據(jù)S.R.Inglis，C.Stojkoski，K.M.Branson，J.F.Cawthray，D.Fritz，E.Wiadrowski，S.M.Pyke和G.W.Booker J.Med.Chem.2004，47，5405-5417制備標題化合物。
步驟2[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺 將2-氯-6-氟-喹啉(27.2mg，0.15mmol，1.0當量；中間體D1)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當量；中間體A1)在DMAc(2mL)中的溶液通過微波輻照加熱至220℃ 1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到2.2mg(4％)的標題化合物。MS(ISP)410.4[M+H]+。
實施例14 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈 方法A 將6-氯-煙腈(20.8mg，0.15mmol，1.0當量；可商購)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2當量；中間體A1)在DMAc(1.5mL)中的溶液通過微波輻照加熱至180℃10min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到2.2mg(4％)的標題化合物。MS(ISP)367.3[M+H]+。
實施例15 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺 方法B 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2當量；中間體A1)的無水DMF溶液(1.5mL)中加入氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2當量；55％用油濕潤的自由流動的粉末)并且將反應混合物在室溫下攪拌。2h后，加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(22.7mg，0.125mmol，1.0當量；可商購)并且將混合物通過微波輻照加熱至160℃15min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到4.8mg(8％)的標題化合物。MS(ISP)410.3[M+H]+。
實施例16 (6-氯-吡啶-2-基)-″-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺 方法C 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2當量；中間體A1)的無水DMF溶液(1.5mL)添加氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.2當量；55％用油濕潤的自由流動的粉末)并且將反應混合物在室溫下攪拌。2h后，添加2，6-二氯-吡啶(18.5mg，0.125mmol，1.0當量；可商購)，并且將混合物通過微波輻照加熱至140℃ 1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到1.1mg(2％)的標題化合物。MS(ISP)376.3[M+H]+。
實施例17 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸乙酯 方法D 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.0當量；中間體A1)的無水DMF溶液(1.5mL)添加氫化鈉(6.6mg，0.15mmol，1.0當量；55％用油濕潤的自由流動的粉末)并且將反應混合物在室溫下攪拌。2h后，添加6-氯-煙酸乙酯(46.4mg，0.25mmol，1.67當量；可商購)，并且將混合物通過微波輻照加熱至220℃ 15min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到10.9mg(18％)的標題化合物。MS(ISP)414.4[M+H]+。
實施例18至27 根據(jù)用于實施例14(方法A)，實施例15(方法B)，實施例16(方法C)和實施例17(方法D)的合成所述的程序，由表2所列的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A1)和相應的吡啶、喹啉和萘啶中間體合成更多的吡啶、喹啉和萘啶衍生物。結果匯編于表2中并且包含實施例18至實施例27。
表2 實施例28 {2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇 方法E 將(2，6-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(44.5mg，0.25mmol，1.25當量；可商購)和1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(53.8mg，0.20mmol，1.2當量；中間體A2)在DMF(2.0mL)中的溶液通過微波輻照加熱至220℃ 1h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到3.2mg(4％)的標題化合物。MS(ISP)410.3[M+H]+。
按照文獻先例制備吡啶中間體D2。
表3中使用的吡啶中間體D2的合成 中間體D2 2，6-二氯-4-甲氧基甲基-吡啶[CAS RN 221093-39-6]
根據(jù)WO 99/12907(Dainippon Ink和Chemicals，Inc.)制備標題化合物。
實施例29至37 根據(jù)用于實施例15(方法B)，實施例16(方法C)和實施例28(方法E)的合成所述的程序，由表3所列的1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基胺(中間體A2)和相應的吡啶、喹啉和萘啶中間體合成更多的吡啶、喹啉和萘啶衍生物。結果匯編于表3中并且包含實施例29至實施例37。
表3 實施例38 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈 步驟14-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將6-氯-煙腈(2.1g，15.16mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.86g，24.25mmol，1.6當量；可商購)在N-乙基二異丙胺(5mL)和無水DMF(10mL)中的混合物在60℃攪拌3天。向反應混合物添加飽和Na2CO3溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取粗制物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用甲苯/乙酸乙酯(41)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到2.90g(63％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMS0)δ 1.24-1.42(m，2H)，1.41(s，9H)，1.84-1.89(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，3.98(br s，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 28.04，31.19，42.25，47.12，78.58，94.49，108.62，118.91，138.53，153.00，153.89，159.17。MS(ISP)303.1[M+H]+。
步驟26-(哌啶-4-基氨基)-煙腈二鹽酸鹽(中間體B2)
將4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，8.60mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)203.3[M+H]+。
步驟36-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈 向6-(哌啶-4-基氨基)-煙腈二鹽酸鹽(41.3mg，0.15mmol，1.0當量；中間體B2)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0當量)和N-乙基二異丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0當量)中的溶液添加3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg，0.18mmol，1.2當量；中間體E10，見下)并且在55℃攪拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0當量)，并且將混合物在55℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到20.5mg(39％)的標題化合物。MS(ISP)350.7[M+H]+。
按照文獻先例或如下所述制備吡啶，喹啉，異喹啉和吡嗪哌啶中間體B3至B14。
表4中使用的吡啶，喹啉，異喹啉和吡嗪哌啶中間體B3至B14的合成 中間體B3 6-(哌啶-4-基氨基)-煙酰胺二鹽酸鹽
步驟14-(5-氨基甲?；?吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，1.32mmol，1.0當量；實施例38/步驟1)在DMSO(2.5mL)中的溶液添加碳酸鉀(0.037g，0.27mmol，0.2當量)和30％過氧化氫水溶液(0.27mL，0.30g，2.65mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，然后用乙酸乙酯(3 x 50mL)從水(50mL)中萃取。將合并的有機相用MgSO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.63g(74％)的標題化合物，將其不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.38-1.46(m，2H)，1.46(s，9H)，1.98-2.03(m，2H)，2.90-2.93(m，2H)，3.79-3.91(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，5.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(br s，2H)，7.87(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.38，31.75，42.50，48.18，79.52，106.81，117.65，136.65，148.75，154.68，159.45，168.70。MS(ISP)321.4[M+H]+。
步驟26-(哌啶-4-基氨基)-煙酰胺二鹽酸鹽 將4-(5-氨基甲?；?吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.63g，1.97mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)221.4[M+H]+。
中間體B4 6-(哌啶-4-基氨基)-煙酸二鹽酸鹽
步驟16-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-煙酸 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.31mmol，1.0當量；實施例38/步驟1)在乙醇(10mL)中的溶液添加5M NaOH(3.31mL，16.54mmol，5.0當量)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至120℃ 15min。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將粗制材料由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.46g(39％)的標題化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)δ 1.18-1.31(m，2H)，1.40(s，9H)，1.84-1.88(m，2H)，2.83-2.93(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，3.90-4.03(m，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ISP)322.4[M+H]+。
步驟26-(哌啶-4-基氨基)-煙酸二鹽酸鹽 將6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-煙酸(0.46g，1.43mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)222.3[M+H]+。
中間體B5 哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二鹽酸鹽
步驟14-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，2.32mmol，1.0當量；實施例38/步驟1)在無水DMF(8mL)中的溶液添加疊氮化鈉(0.45g，6.95mmol，3.0當量)和氯化銨(0.37g，6.95mmol，3.0當量)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至150℃ 1.5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.80g(100％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CH3OD)δ 1.28-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.89-1.93(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，3.93-3.97(m，2H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(ISP)346.1[M+H]+。
步驟2哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二鹽酸鹽 將4-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，2.32mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(60mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)246.4[M+H]+。
中間體B6 哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二鹽酸鹽
步驟14-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-5-三氟甲基-吡啶(2.45g，13.50mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.24g，16.19mmol，1.2當量；可商購)在DMAc(12mL)中的溶液通過微波輻照加熱至155℃ 6h。加入1M NaOH溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取反應混合物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.69g(15％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.31-1.47(m，2H)，1.40(s，9H)，1.92-1.98(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，3.97-4.03(m，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.25(br s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 27.45，31.17，41.64，47.51，78.72，105.86，114.65(q，J＝32.8Hz)，123.58(q，J＝268.6Hz)，133.26，145.15，153.76，158.36。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-61.22。MS(ISP)346.1[M+H]+。
步驟2哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二鹽酸鹽 將4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，2.00mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)246.1[M+H]+。
中間體B7 6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽
步驟16-(1-叔丁氧羰基-哌啶4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯 將6-氯-4-三氟甲基-煙酸甲酯(2.00g，8.35mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g，10.02mmol，1.2當量；可商購)在無水DMF(10mL)中的溶液通過微波輻照加熱至110℃ 4h。添加1MNaOH溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取反應混合物。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(51→31)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.65g(49％)的標題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.36-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)，1.95-1.97(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.92-3.98(m，1H)，3.98-4.05(m，2H)，5.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，8.68(s，1H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.38。MS(ISP)404.5[M+H]+。
步驟26-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽 將6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯(1.65g，4.09mmol)在THF(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)304.0[M+H]+。
中間體B8 哌啶]-基-喹啉-2-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的2-氯-喹啉(1.00g，6.11mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，7.33mmol，1.2當量；可商購)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(0.96g，8.56mmol，1.4當量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基-膦基)-二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦(3.39mg，0.0061mmol，0.1mol％；Josiphos配體[CAS RN 158923-11-6]；購自StremChemicals，USA)和乙酸鈀(II)(1.37mg，0.0061mmol，0.1mol％)。將反應混合物在90℃攪拌4h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.0g(50％)的標題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 1.28-1.41(m，2H)，1.42(s，9H)，1.93-1.94(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，4.11-4.19(m，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 28.07，31.49，42.41，46.52，78.52，113.21，121.03，122.80，125.52，127.42，128.89，136.18，147.82，153.92，156.13。MS(ISP)328.5[M+H]+。
步驟2哌啶-4-基-喹啉-2-基-胺二鹽酸鹽 將4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.05mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中間體R9 (4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的2-氯-4-甲基-喹啉(1.00g，5.63mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35g，6.76mmol，1.2當量；可商購)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(0.88g，7.88mmol，1.4當量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基-膦基)-二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦(3.12mg，0.0056mmol，0.1mol％；Josiphos配體[CAS RN 158923-11-6]；購自Strem Chemicals，USA)和乙酸鈀(II)(1.26mg，0.0056mmol，0.1mol％)。將反應混合物在90℃攪拌18h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.54g(28％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.31-1.40(m，2H)，1.41(s，9H)，1.91-1.96(m，2H)，2.46(s，3H)，2.93-3.01(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，6.59(s，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.73(d，J＝7，7Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 18.16，28.07，31.57，42.39，46.37，78.51，112.89，120.88，123.12，123.64，125.96，128.69，143.28，147.91，153.91，155.93。MS(ISP)342.5 [M+H]+。
步驟2(4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.54g，1.58mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(50mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)242.4[M+H]+。
中間體B10 (4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的2，4-二氯-喹啉(1.00g，5.05mmol，1.0當量；購自SpecsResearch Laboratory，The Netherlands)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g，6.06mmol，1.2當量；可商購)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(0.79g，7.07mmol，1.4當量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基-膦基)-二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦(2.80mg，0.0051mmol，0.1mol％；Josiphos配體[CAS RN 158923-11-6]；購自Strem Chemicals，USA)和乙酸鈀(II)(1.13mg，0.0051mmol，0.1mol％)。將反應混合物在90℃攪拌2h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.22g(12％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.27-1.41(m，2H)，1.42(s，9H)，1.93-1.97(m，2H)，2.95-3.03(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，6.96(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)。MS(ISP)362.4[M+H]+。
步驟2(4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.61mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(30mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中間體B11 (8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的2，8-二氯-喹啉(3.00g，15.15mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.64g，18.18mmol，1.2當量；可商購)在甲苯(35mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(2.38g，21.21mmol，1.4當量)，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.38g，0.61mmol，0.04當量)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.31g，0.30mmol，0.02當量)。將反應混合物在80℃攪拌18h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.73g(31％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.37-1.51(m，2H)，1.48(s，9H)，2.17-2.22(m，2H)，2.96-3.04(m，2H)，4.07-4.17(m，3H)，4.76(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)。MS(ISP)362.5[M+H]+。
步驟2(8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g，3.59mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(120mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中間體B12 異喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的1-氯-異喹啉(1.00g，6.11mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，7.34mmol，1.2當量；可商購)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(0.96g，8.56mmol，1.4當量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基-膦基)-二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦(3.39mg，0.0061mmol，0.1mol％；Josiphos配體[CAS RN 158923-11-6]；購自StremChemicals，USA)和乙酸鈀(II)(1.37mg，0.0061mmol，0.1mol％)。將反應混合物在90℃攪拌4h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.83g(42％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.42-1.54(m，2H)，1.43(s，9H)，1.92-1.93(m，2H)，2.89(br s，2H)，3.97-4.03(m，2H)，4.29-4.35(m，1H)，6.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ28.09，31.42，42.99，47.39，78.50，109.41，117.77，123.10，125.29，126.38，129.60，136.67，141.31，153.91，154.49。MS(ISP)328.5[M+H]+。
步驟2異喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.83g，2.54mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中間體B13 (3-氯-異喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽
步驟14-(3-氯-異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脫氣的1，3-二氯-異喹啉(3.00g，15.15mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.64g，18.18mmol，1.2當量；可商購)在甲苯(35mL)中的溶液添加叔丁醇鉀(2.38g，21.21mmol，1.4當量)，外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.38g，0.61mmol，0.04當量)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.31g，0.30mmol，0.02當量)。將反應混合物在80℃攪拌18h，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.14g(21％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.41-1.48(m，2H)，1.43(s，9H)，1.90-1.91(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，3.97-4.02(m，2H)，4.24-4.27(m，1H)，6.96(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ISN)360.0[M-H]-。
步驟2(3-氯-異喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽 將4-(3-氯-異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g，3.15mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中間體B14 5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽
步驟14-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.33g，7.68mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.00mmol，1.3當量；可商購)在N-乙基二異丙胺(12mL)和乙腈(16mL)中的溶液通過微波輻照加熱至160℃40min。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將殘余物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.62g(63％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.27-1.41(m，2H)，1.41(s，9H)，1.86-1.90(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85-3.91(m，2H)，3.96-4.03(m，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(ISP)337.5[M+H]+。
步驟25-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽 將4-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.62g，4.82mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)237.1[M+H]+。
按照文獻先例或類似于文獻先例或如下所述制備醛中間體E1至E21。
表4中使用的醛中間體E1至E21的合成 中間體E1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
根據(jù)用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體E2，見下)所述的程序，由4-氟-3-羥基-苯甲酸開始，在經(jīng)過用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫的快速二氧化硅柱色譜純化后，以73％的總產(chǎn)率制備標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中間體E2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羥基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0當量)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0當量)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌6h，用水(20mL)稀釋并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將有機相用Na2SO4干燥并且濃縮以得到3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后在Ar下將粗制的酯溶解在THF(20mL)中并且冷卻到-78℃。緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液(95mL，95.0mmol，6.0當量；在THF中的1.0M溶液)，歷時15min，在添加完后除去冷卻浴并且使反應物達到0℃。在攪拌1h后，將反應物冷卻到-78℃，并且通過小心添加1M HCl溶液(10mL)淬滅過量的氫化物。使混合物達到rt，分離有機相并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機相用Na2SO4于燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-芐醇。將粗制的醇(2.94g，15.75mmol，1.0當量)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且添加活化的MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0當量)。將反應混合物攪拌16h，之后將反應物通過Hyflo Super Cel過濾并且濃縮。殘余物由用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脫的快速二氧化硅柱色譜純化，得到1.51g(52％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中間體E3 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體E10，見下)，使用K2CO3作為堿，通過3，5-二羥基苯甲醛與乙基碘在DMF中的反應，制備標題化合物。
中間體E4 3，5-二異丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羥基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0當量)在無水DMF(30mL)中的溶液添加K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0當量)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0當量)，并且將混合物在100℃攪拌18h。通過過濾除去K2CO3，并且在減壓下濃縮有機相。向殘余物中添加飽和NaCl溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。將合并的有機相用MgSO4干燥，并且將產(chǎn)物由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到6.64g(83％)的標題化合物和0.59g(9％)的3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛(中間體E19，見下)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中間體E5 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步驟1叔丁基-(4-氟-芐基氧基)-二甲基-硅烷 向在Ar下的、0℃的(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0當量)在無水DMF(50mL)中的溶液添加咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1當量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1當量)。在添加完后，除去冷卻浴，并且將反應物在室溫下攪拌18h。將反應混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且將合并的有機相用飽和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到棕色油狀物，將其用高真空蒸餾純化(在0.1mbar的bp 32-35℃)，得到23.0g(99％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-tert-Bu]+。
步驟25-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 在Ar下、于-78℃，在30min內向叔丁基-(4-氟-芐基氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0當量)在無水THF(20mL)中的溶液添加叔丁基鋰溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1當量；1.3M的己烷溶液)。然后在30min內緩慢添加硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0當量)在無水THF(7.5mL)中的溶液，并且除去冷卻浴。緩慢添加濃乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5當量)，隨后添加35％過氧化氫水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1當量)，并且將反應混合物在0℃保持30min。在室溫下再攪拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反應物，并且將合并的有機相用10％NaOH(2 x 100mL)和飽和NaCl溶液(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到4.80g(90％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步驟32-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯 向在Ar下的、0℃的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0當量)在無水DMF(20mL)中的溶液添加咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1當量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1當量)。在添加完后除去冷卻浴，并且將反應物在室溫下攪拌18h。將反應混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且將合并的有機相用飽和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.50g(68％)的標題化合物。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步驟43-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 在Ar下、于-78℃向2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0當量)在無水THF(130mL)中的溶液添加叔丁基鋰溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1當量；1.3M的己烷溶液)在30min內。然后在30min內緩慢添加硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0當量)在無水THF(30mL)中的溶液，并且除去冷卻浴。緩慢加入濃乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5當量)，隨后添加35％過氧化氫水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1當量)，并且將反應混合物在0℃保持30min。在室溫下再攪拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反應物，并且將合并的有機相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和飽和NaCl溶液(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(191)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到15.80g(64％)的標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(brs，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-tert-Bu]+。
步驟5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0當量)在DMF(60mL)中的溶液添加K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2當量)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2當量)，并且將反應混合物在Ar下、于60℃攪拌5h。通過過濾除去K2CO3，將粗的反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取殘余物，將合并的有機相用水(2 x 100ml)洗滌并且用Na2SO4干燥。通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到3.10g(63％)的標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步驟6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0當量)在甲醇(8mL)中的溶液添加Dowex 50W-X8(0.33g，陽離子交換樹脂)，并且將反應混合物在Ar下于rt攪拌22h。通過過濾除去樹脂，并且將反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，以定量的產(chǎn)率得到標題化合物(0.78g)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步驟73，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0當量)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液添加活化的MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1當量)。將反應混合物在50℃攪拌21h然后通過Hyflo Super Cel過濾，在減壓蒸發(fā)溶劑后得到1.90g(83％)的標題化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中間體E6 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 向0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0當量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液添加亞硝酸鈉(1.67g，24.16mmol，1.2當量)。10min后，添加氯化銅(I)(12.0g，120.81mmol，6.0當量)，將反應混合物在0℃再攪拌5h，然后除去冰浴。在攪拌18h后，通過添加1M NaOH溶液將粗的反應混合物調節(jié)到pH＝8，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機相用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到5.0g(91％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS(ISP)273.3[M+H]+。
步驟2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 在略冷至-30℃的情況下，在15min內，向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0當量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0當量；1.0M的THF溶液)。30min后，通過小心添加甲醇(10mL)和水(2mL)淬滅過量的氫化物。將混合物攪拌30min，添加1M HCl溶液并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水層。將合并的有機相用MgSO4干燥并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到4.0g(95％)的標題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66。MS(ISP)231.4[M+H]+。
步驟34-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0當量)在THF(40mL)中的溶液添加活化的MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0當量)，并且將反應混合物在室溫下攪拌18h。Filtration through通過Hyflo Super Cel過濾，并且由使用MPLC系統(tǒng)(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化粗制材料，得到3.7g(92％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01。MS(EI)229.4[M]+。
中間體E7 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
如S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述，從4-溴-3，5-二羥基-苯甲酸制備標題化合物。
中間體E8 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步驟1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向在Ar下的0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0當量；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在二氯甲烷(50mL)中的溶液緩慢添加氫化二異丁基鋁(27.6mL，27.64mmol，2.5當量；1.0M的二氯甲烷溶液)，歷時15min，并且在添加完后除去冷卻浴。在攪拌18h后，通過小心添加飽和酒石酸鈉鉀溶液(10mL)淬滅過量的氫化物。用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x150mL)萃取固化的混合物，將合并的有機相用水(3 x 100mL)洗滌，用MgSO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到1.10g(47％)的標題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)211.9[M+H]+。
步驟24-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0當量)在DMF(20mL)中的溶液添加活化的MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24h，通過Hyflo Super Cel過濾，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取濾液，并且將合并的有機相用MgSO4干燥，得到0.69g(88％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中間體E9 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步驟13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0當量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制備)在庚烷(10mL)和濃乙酸(0.2mL)中的溶液添加2，5-二甲氧基-四氫-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2當量)。在加熱至回流5h后，接上Dean-Stark裝置，并且將反應混合物再加熱5h。將粗的反應混合物過濾并且在0℃從庚烷結晶，得到2.94g(82％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)303.4[M+H]+。
步驟23，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛 在略冷至20℃的情況下，在15min內，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0當量)在甲苯(5mL)中的溶液緩慢添加氫化二異丁基鋁溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5當量；20％的甲苯溶液)。在1h后，通過小心添加水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)淬滅過濾的氫化物。將混合物攪拌30min并且用Hyflo Super Cel過濾有機相。用甲苯(2 x 50mL)萃取水層，將合并的有機相用飽和NaCl溶液(2 x50mL)洗滌并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。將粗制的醇(1.30g，4.98mmol，1.0當量)溶解在甲苯(20mL)中并且加入活化的MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0當量)。將反應混合物加熱到回流7h，之后將反應混合物通過Hyflo SuperCel過濾并且濃縮，得到1.15g(89％產(chǎn)率)的標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中間體E10 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
類似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raebum，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med. Chem.1994，37，1696-1703所述的程序，使用K2CO3作為堿，通過可商購的3-羥基-4-甲基-苯甲醛與乙基碘在DMF中的反應，制備標題化合物。
中間體E11 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體E10)的制備，使用K2CO3作為堿，通過異香草醛與丙基碘在DMF中的反應，制備標題化合物。
中間體E12 3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000806 A1(Elbion AG)中所述，通過異香草醛與1-溴-2-甲基丙烷的反應，制備標題化合物。
中間體E13 3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛[CAS RN 338454-05-0]
如WO 01/32633 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標題化合物。
中間體E14 3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛[CAS RN 338451-02-8]
如WO 01/032633 A1(F. Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標題化合物。
中間體E15 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體E10)，使用K2CO3作為堿，通過3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛與3-溴-戊烷在DMF中的反應，制備標題化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中間體E16 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體E10)，使用K2CO3作為堿，通過3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與烯丙基溴在DMF中的反應，制備標題化合物(還參見A.W.White，R.Almassy，A.h.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中間體E17 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
類似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中間體E10)，使用K2CO3作為堿，通過3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛與4-溴-丁烷在DMF中的反應，制備標題化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中間體E18 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
根據(jù)WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制備標題化合物。
中間體E19 3-羥基-5-異丙氧基-苯甲醛
在3，5-二異丙氧基-苯甲醛(中間體E4)的合成中作為副產(chǎn)物分離。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(brs，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中間體E20 2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
如DE 243 59 34(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制備標題化合物。
中間體E21 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0當量；可商購)在無水DMF(40mL)中的溶液中添加K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5當量)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1當量)，并且將混合物在室溫下攪拌48h。通過過濾除去K2CO3，并且將有機相在減壓下濃縮。向殘余物添加飽和NaCl溶液(100mL)并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。將合并的有機相用MgSO4干燥，并且將產(chǎn)物由異丙醇/乙醚混合物結晶，得到12.69g(97％)的標題化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
實施例39至188 根據(jù)用于實施例38/步驟3的合成所述的程序，由表4所列的6-(哌啶-4-基氨基)-煙腈二鹽酸鹽(中間體B2)，6-(哌啶-4-基氨基)-煙酰胺二鹽酸鹽(中間體B3)，6-(哌啶-4-基氨基)-煙酸二鹽酸鹽(中間體B4)，哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二鹽酸鹽(中間體B5)，哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二鹽酸鹽(中間體B6)，6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)，哌啶-4-基-喹啉-2-基-胺二鹽酸鹽(中間體B8)，(4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B9)，(4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B10)，(8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B11)，異喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B12)，(3-氯-異喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B13)和5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B14)以及相應的苯甲醛中間體，合成更多的吡啶、喹啉、異喹啉和吡嗪衍生物。結果匯編于表4中并且包含實施例39至實施例188。
表4 實施例189 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈 步驟14-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將2-氯-異煙腈(2.00g，14.43mmol，1.0當量；可商購)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.18g，15.88mmol，1.1當量；可商購)在DMAc(10mL)中的溶液通過微波輻照加熱至150℃30min。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.30g(7％)的標題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.25-1.42(m，2H)，1.43(s，9H)，1.93-1.97(m，2H)，2.83-2.93(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.97-4.02(m，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)。MS(ISP)303.0[M+H]+。
步驟22-(哌啶-4-基氨基)-異煙腈二鹽酸鹽(中間體B15)
將4-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，1.00mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(15mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化地用于連續(xù)的步驟，認為定量去保護和形成二鹽酸鹽。MS(ISP)203.1[M+H]+。
步驟32-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈 向2-(哌啶-4-基氨基)-異煙腈二鹽酸鹽(43.0mg，0.18mmol，1.0當量；中間體B15)在乙醇(2mL)，乙酸(54.1mg，0.9mmol，5.0當量)和三乙胺(36.4mg，0.36mmol，2.0當量)中的溶液添加3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(36.1mg，0.22mmol，1.2當量；中間體E10)，并且在50℃攪拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(13.8mg，0.22mmol，1.2當量)，并且將混合物在50℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到1.8mg(3％)的標題化合物。MS(ISP)351.5[M+H]+。
實施例190 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺 在2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例189)的合成中作為副產(chǎn)物分離標題化合物，在經(jīng)過用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化后，以10.5mg(16％)的產(chǎn)率獲得標題化合物。MS(ISP)369.3[M+H]+。
實施例191 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈 類似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-異煙腈二鹽酸鹽(中間體B15)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體E2)以3.8 mg(6％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)371.1[M+H]+。
實施例192 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺 在2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例191)的合成中作為副產(chǎn)物分離標題化合物，在經(jīng)過用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化后，以15.2mg(22％)的產(chǎn)率獲得標題化合物。MS(ISP)389.5[M+H]+。
實施例193 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈 類似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-異煙腈二鹽酸鹽(中間體B15)和3，5-二異丙氧基-苯甲醛(中間體E4)以3.6mg(5％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)409.5[M+H]+。
實施例194 2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺 在2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例193)的合成中作為副產(chǎn)物分離標題化合物，在經(jīng)過用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化后，以11.4mg(15％)的產(chǎn)率獲得標題化合物。MS(ISP)427.5[M+H]+。
實施例195 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈 類似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-異煙腈二鹽酸鹽(中間體B15)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中間體E5)以4.3mg(6％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)399.3[M+H]+。
實施例196 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺 在2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈(實施例195)的合成中作為副產(chǎn)物分離標題化合物，在經(jīng)過用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化后，以19.1mg(26％)的產(chǎn)率獲得標題化合物。MS(ISP)417.5[M+H]+。
實施例197 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺 向6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(56.42mg，0.15mmol，1.0當量；中間體B7)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0當量)和N-乙基二異丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0當量)中的溶液添加4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(35.0mg，0.18mmol，1.2當量；中間體E11)，并且在55℃攪拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0當量)，并且將混合物在55℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，將殘余物置于DMAc(0.5ml)中。添加氰化鉀(30.0mg，0.47mmol，3.1當量)和濃NH4OH溶液(1mL)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至100℃8h。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到26.5mg(38％)的標題化合物。MS(ISP)468.4[M+H]+。
實施例198 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺 類似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺(實施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中間體E12)以15.1mg(21％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)482.4[M+H]+。
實施例199 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺 類似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺(實施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體E2)以13.1mg(19％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)458.3[M+H]+。
實施例200 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺 類似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺(實施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中間體E5)以2.3mg(3％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)485.3[M+H]+。
實施例201 6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸 向6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(56.42mg，0.15mmol，1.0當量；中間體B7)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0當量)和N-乙基二異丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0當量)中的溶液添加3-乙氧基-4-羥基-苯甲醛(30.0mg，0.18mmol，1.2當量；可商購)，并且在55℃攪拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氫化鈉(47.1mg，0.75mmol，5.0當量)，并且將混合物在55℃攪拌過夜。添加10M NaOH溶液(0.5mL)，并且將反應混合物通過微波輻照加熱至100℃15min。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到4.3mg(7％)的標題化合物。MS(ISP)440.3[M+H]+。
實施例202 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸 類似于6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸(實施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商購)以15.3mg(22％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)454.2[M+H]+。
實施例203 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸 類似于6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸(實施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中間體E11)以16.4mg(23％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)468.3[M+H]+。
實施例204 6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸 類似于6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸(實施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-煙酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B7)和3-異丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中間體E12)以9.0mg(12％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)482.3[M+H]+。
實施例205 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺 類似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺(實施例197)的合成，由5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B14)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中間體E2)以12.1mg(21％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)390.3[M+H]+。
實施例206 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-煙酰胺 向6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸(65.09mg，0.15mmol，1.0當量；實施例70)和2-氨基-乙醇(46.4mg，0.25mmol，1.67當量；可商購)在無水DMF(2.0mL)和N-乙基二異丙胺(0.3mL)中的混合物添加HATU(68.44mg，0.18mmol，1.2當量；可商購)，并且將反應物在60℃攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，并且由用乙腈/水梯度洗脫的反相制備型HPLC純化，得到30.1mg(42％)的標題化合物。MS(ISP)477.3[M+H]+。
實施例207至217 根據(jù)用于實施例207的合成所述的程序，由表5所列的6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸(實施例70)和相應的胺合成更多的煙酰胺衍生物。結果匯編于表5中并且包含實施例207至實施例217。
表5 實施例218 (3-氯-異喹啉-1-基)-″-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 步驟12，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(中間體E22)
在Ar下將3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0當量；中間體E13)溶解在甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0當量)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38當量)，三環(huán)己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22當量)和乙酸鈀(II)(1.08g，4.83mmol，0.11當量)相繼處理。在GC顯示沒有開始的碘-化合物時，在仔細除氧下，將反應混合物加熱到100℃ 18h。將反應混合物倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，并且將合并的有機相用飽和NaCl溶液(2 x 100mL)和水(2 x 100mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥，通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9:1)混合物洗脫的二氧化硅柱色譜純化。從己烷/乙酸乙酯重結晶，得到10.44g(83％)的標題化合物，為白色晶體。MS(EI)288.2[M]+。
步驟2(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 類似于6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈的合成(實施例38/步驟3)，由(3-氯-異喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二鹽酸鹽(中間體B13)和2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(中間體E22)以8.9mg(11％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)534.5[M+H]+。
實施例219 5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯 類似于6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈的合成(實施例38/步驟3)，由5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二鹽酸鹽(中間體B14)和2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-甲醛(中間體E22)以5.8mg(7％)的產(chǎn)率制備標題化合物。MS(ISP)509.4[M+H]+。
按照文獻先例或如下所述制備吡啶哌啶中間體B16至B21。
表6中使用的吡啶哌啶中間體B16至B21的合成 中間體B16 (5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺
步驟14-(5-甲磺?；?吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室溫下向攪拌著的2-溴-5-甲磺?；?吡啶(0.24g，1.0mmol，1.0當量；如EP1298116A1(Pfizer Products Inc.，USA)所述制備)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，1.1mmol，1.1當量)在乙腈(6.0mL)中的溶液逐滴添加N-乙基二異丙胺(0.87mL，0.66g，5.0mmol，5.0當量)，并且將反應混合物加熱到回流19h。將反應混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.25g(70％)的標題化合物，為淺棕色油狀物。MS(ISP)356.1[M+H]+。
步驟2(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺 向攪拌著的4-(5-甲磺?；?吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.8mmol，1.0當量)在乙醇(18mL)中的溶液逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(3.52mL，14.1mmol，5.0當量)，并且將反應混合物在50℃攪拌2h。然后將其冷卻到rt，倒入冰水中，并且通過添加飽和碳酸鉀溶液將pH調節(jié)到9-10。將溶液用二氯甲烷/異丙醇(4:1)混合物萃取6次。將合并的有機層通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且將粗制產(chǎn)物通過從庚烷中結晶而純化，得到0.53g(74％)的標題化合物，為無色固體。MS(ISP)256.2[M+H]+。
中間體B17 2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-異煙酸甲酯
步驟12-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-6-氯-異煙酸甲酯 將攪拌著的2，6-二氯-異煙酸甲酯(4.52g，21.9mmol1.0當量)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.39g，21.9mmol，1.0當量)，乙酸鈀(II)(0.50g，2.2mmol，0.1當量)和外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(1.39g，2.2mmol，0.1當量)在甲苯(150mL)中的懸浮液在室溫下用碳酸銫(9.39g，28.5mmol，1.3當量)處理，然后加熱到80℃。在6h后，將反應混合物倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到5.40g(67％)的標題化合物，為淺黃色固體。MS(ISP)370.1[M+H]+。
步驟22-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-異煙酸甲酯 類似于(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺的合成(中間體B16/步驟2)，由2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-6-氯-異煙酸甲酯，通過在室溫下用4M HCl的二噁烷溶液和乙醇解離BOC基團，制備標題化合物。MS(ISP)270.1[M+H]+。
中間體B18 [6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈
步驟14-(5-芐基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將攪拌著的5-芐基氧基-2-氯-吡啶(12.4g，56.4mmol，1.0當量；如WO 9728 128 A1(Zeneca Ltd.，UK)所述制備)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.31g，56.4mmol，1.0當量)，乙酸鈀(II)(0.51g，2.3mmol，0.04當量)和外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(1.44g，2.3mmol，0.04當量)在甲苯(250mL)中的懸浮液在室溫下用叔丁醇鉀(6.71g，67.7mmol，1.2當量)處理，隨后加熱到70℃。7h后，將反應混合物倒入碎冰中，在dicalite(一種過濾機預涂層)上過濾并且用甲苯萃取兩次。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到18.73g(87％)的標題化合物，為淺黃色固體。MS(ISP)384.1[M+H]+。
步驟24-(5-羥基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Ar氣氛下，向4-(5-芐基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.2g，47.5mmol，1.0當量)在甲醇(200mL)中的溶液添加在活性炭上的10％Pd(2.53g，2.38mmol 0.05當量)。將反應容器兩次抽真空并且通氫氣，隨后將充分攪拌的反應混合物在室溫下和1巴H2下氫化3h。在dicalite上過濾后，將粗的反應混合物通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，并且由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到10.50g(75％)的標題化合物，為淺黃色固體。MS(ISP)294.2[M+H]+。
步驟34-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室溫下，將二-叔丁基-二碳酸酯(37.43g，168mmol，5.0當量)分幾個小部分加入機械攪拌著的4-(5-羥基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g，33.6mmol，1.0當量)和碳酸氫鈉(28.52g，33.6mmol，1.0當量)在水和二噁烷(1:1)混合物(500mL)中的懸浮液中，并且將混合物攪拌24h。隨后將非均質的反應混合物倒入冷水中，用25％HCl小心酸化以將pH調節(jié)到約3，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到13.64g(100％)的標題化合物，為淺黃色固體。MS(ISP)394.2[M+H]+。
步驟44-[叔丁氧基羰基-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 將二-叔丁基-二碳酸酯(23.86g，107mmol，4.4當量)分幾個小部分加入到在室溫下的充分攪拌的4-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.58g，24.3mmol，1.0當量)和N，N-二甲基-吡啶-4-基-胺(1.52g，12.2mmol，0.5當量)在乙腈(200mL)中的懸浮液中，并且繼續(xù)攪拌44h。然后將反應混合物倒入冷水中并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到6.17g(51％)的標題化合物，為黃色固體。MS(ISP)494.3[M+H]+。
步驟54-[叔丁氧基羰基-(5-羥基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向3℃的4-[叔丁氧基羰基-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.75g，13.7mmol，1.0當量)在THF/甲醇(1:1)混合物(100mL)中的溶液逐滴添加1M LiOH溶液(34.2mL，34.5mmol，2.5當量)，并且在添加完成后將混合物升溫到rt。18h后，將反應混合物倒入冷水中并且用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用鹽水和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到4.31g(80％)的標題化合物，為橙色泡沫。MS(ISP)＝394.1[M+H]+。
步驟64-[叔丁氧基羰基-(5-氰基甲氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向攪拌著的4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，2.0mmol，1.0當量)在乙腈(20mL)中的溶液添加碳酸鉀(0.84g，6.0mmol，3.0當量)，隨后添加溴乙腈(0.21mL，0.37g，3.0mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌16h后，將反應混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.93g(100％)的標題化合物，為淺棕色油狀物。MS(ISP)433.3[M+H]+。
步驟7[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈 向攪拌著的4-[叔丁氧基羰基-(5-氰基甲氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.90g，2.1mmol，1.0當量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液逐滴添加90％三氟乙酸(1.69mL，2.37g，19mmol，9.0當量)，并且將反應混合物在室溫下攪拌16h。然后將其倒入冰水中，并且通過添加飽和碳酸鉀溶液將pH調節(jié)到9-10。將溶液用二氯甲烷/異丙醇(4:1)混合物萃取三次。將合并的有機層通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮，得到0.15g(30％)的標題化合物，為黃色油狀物。MS(ISP)233.0[M+H]+。
中間體B19 外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇
步驟1外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向攪拌著的4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體B18/步驟5)(0.79g，2.0mmol，1.0當量)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸鉀(0.62g，4.4mmol，2.2當量)，隨后添加外消旋-甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基酯(0.65g，2.2mmol，1.1當量；可商購)。將反應混合物加熱到100℃16h，然后倒入冰水中并且用乙醚萃取兩次。將合并的有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.99g(97％)的標題化合物，為淺黃色油狀物。MS(ISP)508.3[M+H]+。
步驟2外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇 類似于為(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺所述的程序(中間體B16/步驟2)，由外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通過在室溫下用4MIICl的二噁烷溶液和乙醇同時解離BOC和異亞丙基，隨后在Q-SepharoseFast Flow上進行離子交換色譜，制備標題化合物。MS(ISP)268.2[M+H]+。
中間體B20 3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1-醇
類似于為外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯所述的程序(中間體B19/步驟1)制備標題化合物由4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中間體B18/步驟5)，通過與外消旋-2-(3-溴丙氧基)-四氫-2H-吡喃(可商購)和碳酸鉀在室溫下下、在DMF中的反應，隨后類似于(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中間體B16/步驟2)的合成在70℃用4MHCl的二噁烷溶液和乙醇解離BOC和THP。MS(ISP)252.1[M+H]+。
中間體B21 甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯
步驟14-[叔丁氧基羰基-(5-甲磺?；趸?吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向攪拌著的4-[叔丁氧基羰基-(5-羥基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，1.5mmol，1.0當量；中間體B18/步驟5)和碳酸鉀(0.64g，4.6mmol，3.1當量)在DMF(15mL)中的溶液緩慢添加甲磺酰氯(0.18mL，0.27g，2.3mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌20h后，將反應混合物倒入冰水中并且用乙醚萃取兩次。將合并的有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.39g(55％)的標題化合物，為淺棕色固體。MS(ISP)472.2[M+H]+。
步驟2甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯 類似于為(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺所述的程序(中間體B16/步驟2)，由4-[叔丁氧基羰基-(5-甲磺?；趸?吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通過在70℃用4M HCl的二噁烷溶液和乙醇解離BOC基團，制備標題化合物。MS(ISP)272.1[M+H]+。
實施例220 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺 向在Ar氣氛下的(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(0.12g，0.5mmol，1.0當量；中間體B16)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(0.11g，0.5mmol，1.0當量；中間體E5)的乙醇(5mL)溶液添加N-乙基二異丙胺(0.19mL，0.15g，1.2mmol，2.3當量)和冰醋酸(0.05mL，0.06g，1.0mmol，2.0當量)，并且將混合物加熱到50℃ 2h。在冷卻到35℃后，添加氰基硼氫化鈉(0.16g，2.5mmol，5.1當量)，并且將反應混合物再次加熱到50℃1.5h。然后將其倒入碎冰中，通過添加飽和碳酸鈉溶液將水相的pH調節(jié)到～10，并且將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機相用水洗滌，MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.16g(71％)的標題化合物，為無色泡沫。MS(ISP)452.1[M+H]+。
實施例221至231 根據(jù)用于實施例220的合成所述的程序，由表6所列的(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中間體B16)，2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-異煙酸甲酯(中間體B17)，[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈(中間體B18)，外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇_(中間體B19)，3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1-醇(中間體B20)和甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯(中間體B21)以及和相應的苯甲醛中間體合成更多的吡啶衍生物。結果匯編于表6中并且包含實施例221至實施例231。
表6 實施例232 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸 向攪拌著的2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯(0-17g，0.35mmol，1.0當量；實施例224)在THF/甲醇(2:1)(15mL)中的溶液逐滴添加1M LiOH溶液(0.87mL，0.87mmol.2.5當量)。16h后，將反應混合物倒入冰水中，用稀HCl將水相的pH調節(jié)到3-4，并且將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將有機相用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且通過在減壓下蒸發(fā)而濃縮。將粗產(chǎn)物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫的二氧化硅柱色譜純化，得到0.12g(73％)的標題化合物，為無色固體。MS(ISP)468.3[M+H]+。
實施例233 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸 類似于如2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸所述的程序(實施例232)，由2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯(實施例225)制備標題化合物，并且以無色固體形式獲得標題化合物。MS(ISN)526.1[M-H]-。
實施例A 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纖維素 23.5mg 43.5mg 無水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羥乙酸鈉 12.5mg 17.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羥丙基甲基纖維素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化鐵(黃色) 0.8mg 1.6mg 二氧化鈦 0.8mg 1.6mg 篩分活性成分，與微晶纖維素混和，并且將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。
實施例B 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊 成分 每膠囊 式I化合物25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。
實施例C 注射液可以具有下列組成 式I化合物 3.0mg 明膠 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸鈉 獲得最終的pH 7 注射液用水 加至1.0ml 實施例D 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊 膠囊內容物 式I化合物 5.0mg 黃蠟 8.0mg 氫化大豆油8.0mg 部分氫化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 膠囊內容物重量165.0mg 明膠膠囊 明膠 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物質) 二氧化鈦 0.4mg 氧化鐵黃 1.1mg 將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用程序處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E 可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊(sachets) 式I化合物 50.0mg 乳糖，細粉 1015.0mg 微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纖維素鈉 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸鎂 10.0mg 調味添加劑 1.0mg 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混合并裝入小藥囊。
權利要求
1.式I化合物
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素；
R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，
鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基；
R3 選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-環(huán)烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
氨基，吡咯基，
未取代的苯基或被獨立地選自C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基的1至3個基團取代的苯基；
R4 選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基；
或者R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基；
G 選自下列基團
其中
R7和R11是氫；
R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；
R9 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
或R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-；
R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基；
R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素，
鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基，
羥基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
-CONHR30，其中R30選自氫，
C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，
-S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基，
-O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和
-CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷酰基的基團取代；
R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?，
-COOR35，其中R35是氫或C1-7-烷基，
鹵素和鹵素-C1-7-烷基；
R15 選自氫，氰基，鹵素和
鹵素-C1-7-烷基；
R16和R18是氫；
R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基；
R19 是氫或鹵素；
R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素；
R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素；
R24 是氫或C1-7-烷基；
及其藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2的式I化合物，其中R1是氫。
4.根據(jù)權利要求1至3中任何一項的式I化合物，其中R2選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基和鹵素-C1-7-烷基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任何一項的式I化合物，其中R2選自乙基，丙基，異丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基和異丁基。
6.根據(jù)權利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷基，羥基，C1-7-烷氧基，鹵素，鹵素-C1-7-烷氧基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。
7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項的式I化合物，其中R3選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素。
8.根據(jù)權利要求1至7中任何一項的式I化合物，其中R3是鹵素。
9.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R4選自氫，羥基，C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基。
10.根據(jù)權利要求1至9中任何一項的式I化合物，其中R5是氫。
11.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中G是
并且其中
R7和R11是氫；
R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；并且
R9 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-。
12.根據(jù)權利要求1至11中任何一項的式I化合物，其中
R7，R8，R10和R11是氫；并且
R9 選自C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基。
13.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中G是
并且其中
R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基；
R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素，
鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基，
羥基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
-CONHR30，其中R30選自氫，
C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，
-S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基，
-O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和
-CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代；
R14 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?，
-COOR35，其中R35是氫或C1-7-烷基，
鹵素和鹵素-C1-7-烷基；并且
R15 選自氫，氰基，鹵素和
鹵素-C1-7-烷基。
14.根據(jù)權利要求1至10或13中任何一項的式I化合物，其中
R12，R14和R15是氫；并且
R13 選自C1-7-烷基，鹵素，
鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基，
-CONHR30，其中R30選自氫，
C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲?；虲1-7-烷?；幕鶊F取代。
15.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中G是
并且其中
R16和R18是氫；并且
R17 是氨基甲?；?COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基。
16.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中G是
或
并且其中
R19 是氫或鹵素；
R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素；并且
R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素。
17.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的式I化合物，其中G是
并且其中R24是氫或C1-7-烷基。
18.式Ia的根據(jù)權利要求1的化合物，
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 選自氫，C1-7-烷氧基和鹵素；
R2 選自C2-7-烷基，C2-7-鏈烯基，
鹵素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和芐基；
R3 選自氫，C1-7-烷基，
羥基，C1-7-烷氧基，C2-7-鏈烯基氧基，
羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-環(huán)烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷氧基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
氨基和吡咯基；
R4 選自氫，羥基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羥基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-芐基；
或R3和R4彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 選自氫，鹵素和C1-7-烷氧基；
G 選自下列基團
其中
R7和R11是氫；
R8和R10彼此獨立地是氫或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；
R9 選自氫，C1-7-烷基，
鹵素，鹵素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氫或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27選自C1-7-烷基，未取代的雜芳基和被C1-7-烷基取代的雜芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
或R8和R9彼此結合以與它們連接的碳原子一起形成環(huán)，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-；
R12 選自氫，C1-7-烷基，鹵素和氨基；
R13 選自氫，C1-7-烷基，鹵素，
鹵素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氫或C1-7-烷基，
-CONHR30，其中R30選自氫，
C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，羥基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，鹵素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基的環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被選自羥基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷?；幕鶊F取代的；
R14選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲?；?，鹵素和鹵素-C1-7-烷基；
R15選自氫，氰基，鹵素和
鹵素-C1-7-烷基；
R16和R18是氫；
R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氫或C1-7-烷基；
R19 是氫或鹵素；
R20 選自氫，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和鹵素；
R21，R22和R23彼此獨立地是氫或鹵素；
R24 是氫或C1-7-烷基；
及其藥用鹽。
19.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其選自
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈，
4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈，
N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺，
N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺，
C-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(2，2-二氧代-2，3-二氫-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯甲酸，
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(5-甲基-異噁唑-3-基)-苯磺酰胺，
N-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
(6-氯-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸乙酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸甲酯，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
(5-溴-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
N6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺，
2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-5-苯基-煙腈，
2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-煙腈，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺，
{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸甲酯，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氯-4-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-煙腈，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-碘-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯，
6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸甲酯，
[1-(3-乙氧基4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
3-異丙氧基-5-[4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
3-異丙氧基-5-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
(4-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-芐基]-哌啶-4-基}-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
異喹啉-1-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
3-異丙氧基-5-[4-(異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
4-[4-(3-氯-異喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-異丁氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-安，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(3-氯-異喹啉-1-基)-胺，
5-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-芐基]-哌啶-4-基氨基}-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺，
2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈，
2-[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙腈，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酰胺，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺，
6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-羥基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸，
6-[1-(3-異丁氧基-4-甲氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-煙酸，
5-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羥基-乙基)-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-環(huán)丁基-煙酰胺，
({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-煙酰胺，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-煙酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺，
1-(4-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸，
及其藥用鹽。
20.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其選自
(3-氯-異喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺?；?吡啶-2-基)-胺，
2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯，
2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯，
2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸甲酯，
{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-乙腈，
3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇，
3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇，
3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇，
3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇，
甲磺酸6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基酯，
2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸，
2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-異煙酸，及其藥用鹽。
21.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其選自
4-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-芐腈，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-煙酸，
[1-(3，5-二異丙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基]-異喹啉-1-基-胺，
({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-芐基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸，
及其藥用鹽。
22.一種用于制備根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物的方法，該方法包括
a)將通式II的化合物
G-X II
其中G如權利要求1中定義，并且X是離去基團，
與式III化合物反應
其中A和R1至R5如權利要求1中定義，
得到式I化合物
并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽；或者，備選地，
b)通過采用還原劑，將通式IV的化合物
其中G如權利要求1中定義，
與式V的醛反應
其中A和R1至R5如權利要求1中定義，
得到式I化合物
并且，如果需要，將式I化合物轉變成藥用鹽。
23.用根據(jù)權利要求22的方法制備的根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物。
24.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
25.根據(jù)權利要求24的藥物組合物，其用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。
26.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物。
27.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物，所述治療活性物質用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。
28.一種用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物給藥到人或動物。
29.根據(jù)權利要求1至21中任何一項的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病。
30.根據(jù)權利要求29的應用，其用于治療和/或預防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低、微-和大血管糖尿病并發(fā)癥、I型糖尿病中的移植術后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性腸病如局限性回腸炎或潰瘍性結腸炎、吸收障礙、自體免疫疾病如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬以及其它皮膚病、以及免疫缺陷。
31.根據(jù)權利要求29的應用，其用于治療和/或預防糖尿病，特別是II型糖尿病、空腹血糖受損和糖耐量減低。
32.基本上如上所述的新型化合物、工藝和方法，以及這些化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥用鹽，其中A，R1至R5和G如說明書和權利要求書中所定義。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，它們的制備方法和它們用于治療和/或預防與SST受體亞型5的調節(jié)有關的疾病的應用。
文檔編號C07D409/12GK101506165SQ200780030385
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月6日 優(yōu)先權日2006年8月15日
發(fā)明者阿爾弗雷德·賓格里, 安德烈亞斯·D·克里斯特, 漢斯·P·梅爾基, 魯內·E·馬丁 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司