專利名稱：：氨基吡唑激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作抗癌藥的新穎的氨基吡唑化合物。本發(fā)明也涉及使用所述化合物治療增殖性疾病例如癌癥的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及抑制酪氨酸激酶的化合物，含有抑制酪氨酸激酶化合物的組合物以及使用酪氨酸激酶抑制劑治療特征為酪氨酸激酶活性過(guò)表達(dá)或上調(diào)的疾病的方法，所述疾病例如癌癥、糖尿病、再狹窄、動(dòng)脈硬化、牛皮褲、血管形成性疾病(angiogenicdisease)以及免疫病癥(Powis,G.;WorkmanP.SignalingtargetsForTheDevelopmentofCancerDrugs.^4油'-CawcerZ>wg(1994)，9:263-277;Merenmies,J.;Parada,L.F.;Henkemeyer,M.ReceptorTyrosineKinaseSignalinginVascularDevelopment.CW/Grawf/z(1997)8:3-10;Shawver,L.K.;Lipsosn,K.E.;Fong，T.A.T.;McMahon,G.;Plowman,G.D.;Strawn,L.M.ReceptorTyrosineKinasesAsTargetsForInhibitionofAngiogenesis.Z>wg/)/scove^y7b<ia_y(1997)2:50-63;將所有這些文獻(xiàn)在此引入作為參考)。酪氨酸激酶在一些細(xì)胞功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著關(guān)鍵的作用，所述細(xì)胞功能包括細(xì)胞增殖、癌癥發(fā)生(carcinogenesis)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞分化(Plowman,G.D.;Ullrich,A.;Shawver,L.K.:ReceptorTyrosineKinasesAsTargetsForDrugIntervention.DTVcfe尸(1994)7:334-339)。這些酶的抑制劑用于治療或預(yù)防依賴于這些酶的增殖性疾病。強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)表明，導(dǎo)致構(gòu)成性絲裂信號(hào)傳導(dǎo)(constitutivemitogenicsignaling)的受體蛋白酪氨酸激酶的過(guò)表達(dá)或活化是持續(xù)增長(zhǎng)的多種人類惡性腫瘤中的一個(gè)重要因素。已經(jīng)涉及這些過(guò)程的酪氨酸激酶包括Abl、CDK，s、EGF、EMT、FGF、FAK、Flk-1/KDR、HER-2、IGF-1R、IR、LCK、MET、PDGF、Src以及VEGF。因此，一直需要研究可用于調(diào)節(jié)或抑制酪氨酸激酶的新穎的化合物,
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I的化合物，其抑制酪氨酸激酶，從而使其用于治療癌癥此外，本發(fā)明涉及治療與一種或多種酪氨酸激酶抑制劑有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括將治療有效量的式I的化合物以及任選一種或多種其它的抗癌藥給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物?；蚨喾N其它抗癌藥一起使用來(lái)治療癌癥的方法。本發(fā)明提供了式I的化合物，釆用了所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物的方法。依照本發(fā)明，其披露了式I的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，R1J8①其中這些符號(hào)具有以下含義，并且每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立選擇的X為-O-或一S-;Y為一N-或-CH-;Z為-NH-或-O-;R'為H、C,-Q烷基、芳基C廣Cs烷基、C3-Cs環(huán)烷基、CVC,4二環(huán)烷基、C6-C,o芳基、CVCn雜芳基、CrC,2雜環(huán)基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自卣素、-OH、-C(=0)OR3、-S(=0)NHR3、-S02NHR3、-S02R3、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR3、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHS02R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；其中R為氫或d-C4烷基、CrC6環(huán)烷基、C6-do芳基、取代的芳基、芳基CrC5烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、-CF3或-OCF3;R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、卣素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基曱酸酯基；以及R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式II的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中X為一O-或一S-;Y為一N-或一CH-;R'為H、C廣C6烷基、芳基d-Cs烷基、QrC8環(huán)烷基、(:9《14二環(huán)烷基、C6-do芳基、CrCn雜芳基、Crd2雜烷基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自卣素、-OH、-C(O)OR3、-S(=0)NHR3、-S02NHR3、-S02R3、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR3、畫(huà)CONHR3、-OCONHR3、-CONHS02R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；其中R為氫或C廣C4烷基、C3-Q環(huán)烷基、CVd()芳基、取代的芳基、芳基Q-C5烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、-CF3或-OCF3;R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、卣素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基曱酸酯基；以及114為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或囟素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式III的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Y為-N-或-CH-;R'為H、C,-C6烷基、芳基C廣Cs烷基、Q-C8環(huán)烷基、C9-C,4二環(huán)烷基、C6-d。芳基、CrCn雜芳基、Crd2雜環(huán)基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自卣素、-OH、-C(=0)OR3、-S(=0)NHR3、-S02NHR3、-S02R3、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR3、隱CONHR3、-OCONHR3、-CONHS02R3、-麗CONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；其中113為氫或CrQ烷基、CrC6環(huán)烷基、C6-do芳基、取代的芳基、芳基d-C5烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、^F3或及-OCF3;R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、卣素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基曱酸酯基；以及W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或卣素。代表性的本發(fā)明化合物包括以下化合物或其藥用鹽3-(3-(吡咯并[1,2:/][1,2,4]三溱-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯；3-(3-(吡咯并[1,2-/|[1,2,4]三溱-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸；AL(l-(苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[l,2-f][l,2，4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(吡咯并[l,2-y][l,2,4]三。秦-4-基氨基)-l/7-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(3-(吡咯并[l,2-f][l,2,4]三"秦-4-基氨基)-l/Z-吡唑-5-基硫基)苯曱酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯；1(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[1，2:/][1,2，4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯甲酰胺；W-(1—(4-氟苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[l,2-y][l,2,4]三嗪斗基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；AK2-(l/f-咪唑-4-基)乙基)-3-(3-(吡咯并[l,2:/][l,2,4]三嗪-4-基氨基)-l//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；1-(苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(他啶-2-基氨基)-1/7-p比唑-5-基硫基)苯曱酰胺；^-(1—(4-氟苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡啶-2-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯；以及3-(3-(吡咯并[1,2:/][1，2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基氧基)苯曱酸乙酯。以下是在說(shuō)明書(shū)中可能用到的術(shù)語(yǔ)的定義。除非另有說(shuō)明，在此對(duì)于基團(tuán)或術(shù)語(yǔ)所提供的初始定義適用于說(shuō)明書(shū)通篇單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分使用的該基團(tuán)或術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)"烷基"是指具有l(wèi)-20個(gè)碳原子，優(yōu)選l-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈未取代的烴基。表達(dá)"低級(jí)烷烴，，是指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的未取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"取代的烷基"是指被例如1-4個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基諸如卣素、羥基、烷氧基、氧代、烷酰基(alk:anoyl)、芳基氧基、烷酰基氧基(aik肌oyloxy)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基的二取代的氨基；烷?；被?alkanoylamino)、芳?；栈?aroylami'no)、芳烷酰基氛基(aralkanoyl.amino)、取代的烷?；被?、取代的芳基氨基、取代的芳烷?；被€基(thiol)、烷基碌u基、芳基好b基、芳基烷基碌u基、烷基石克羰基(alkyl仇iono)、芳基石克羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺酰基、氨磺酰基例如S02NH2、取代的氨磺?；?、硝基、氰基、羧基、氨基曱?；鏑ONH2、取代的氨基曱?；?例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳基烷基，或者當(dāng)所述氮原子上存在兩個(gè)取代基時(shí)，所述取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、雜環(huán)基(例如。引咮基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、他咬基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、嗎淋基、艱漆基、高哌漆基(homopiperazinyl)等等)，以及取代的雜環(huán)基。如果在上文指出取代基被進(jìn)一步取代，所述取代基被烷基、烷氧基、.芳基或芳基烷基取代。術(shù)語(yǔ)"卣素，，或"閨代"是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指環(huán)部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，諸如苯基、萘基、聯(lián)苯基以及二苯基，每個(gè)所述基團(tuán)都可被取代。術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"、"芳基氨基"、"芳基烷基氨基"、"芳基硫基"、"芳基烷?；被?、"芳基磺?；?、"芳基烷氧基"、"芳基亞磺酰基"、"芳基雜芳基"、"芳基烷基硫基"、"芳基羰基"、"芳基烯基"或"芳基烷基磺酰基"是指分別連接在氧、氨基、烷基氨基、硫基、烷?；被?、磺酰基、烷氧基、亞磺?；㈦s芳基或取代的雜芳基、烷基硫基、羰基、烯基或烷基磺酰基上的芳基或取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"芳基磺酰基氨基羰基"是指連接在氨基羰基上的芳基磺?；?。術(shù)語(yǔ)"芳基氧基烷基"、"芳基氧基羰基"或"芳基氧基芳基"是指分別連接在烷基或取代的烷基、羰基、芳基或取代的芳基上的芳基氧基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指下述的烷基或取代的烷基，其中與至少一個(gè)碳原子連接的至少一個(gè)氫原子被芳基或取代的芳基所替代。典型的芳基烷基包括但不限于，例如，千基、2-苯基乙-l-基、2-苯基乙烯-l-基、萘基曱基、2-萘基乙-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并千基以及2-萘并苯乙-l-基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基氧基"是指通過(guò)氧鍵連接的芳基烷基(-O-芳基烷基)。術(shù)語(yǔ)"取代的芳基"是指被例如l-4個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基諸如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卣素、三氟曱氧基、三氟曱基、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺?；被?、磺酸、烷基磺酰基、氨磺?；?、芳基氧基等等。代基可進(jìn)一步被羥基、囟素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指任選取代的芳族基團(tuán)，例如其為4-7元單環(huán)環(huán)系，7-11元二環(huán)環(huán)系，或是10-15元三環(huán)環(huán)系，所述基團(tuán)具有至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)含碳原子的環(huán)，例如吡啶、四氮唑、吲唑。術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有1-4個(gè)雙鍵，由2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2-8個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈烴基。術(shù)語(yǔ)"取代的烯基"是指被例如l-2個(gè)取代基取代的烯基，所述取代基諸如鹵素、羥基、烷氧基、烷?；?、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷?；被?、巰基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；被酋；?、硝基、氰基、羧基、氨基曱?；?、取代的氨基曱酰基、胍基、巧l哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧咬基等等。術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有1-4個(gè)三鍵、由2-20個(gè)碳原子，優(yōu)選2-15個(gè)碳原子，最優(yōu)選2-8個(gè)碳原子組成的直鏈或直鏈烴基。術(shù)語(yǔ)"取代的炔基"是指被例如以下的取代基取代的炔基卣素、羥基、烷氧基、烷酰基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巰基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺?；?、氨磺?；⑾趸?、氰基、羧基、氨基曱?；?、取代的氨基曱酰基、胍基和雜環(huán)基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等等。"亞烷基"是指由至少2個(gè)碳原子和至少1個(gè)碳-碳雙鍵組成的亞烷基。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，其優(yōu)選含有1-3個(gè)環(huán)并且每個(gè)環(huán)含有3-7個(gè)碳，所述環(huán)可以進(jìn)一步與不飽和的CVC7碳環(huán)稠合。示例性的基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基以及金剛烷基。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)如上所述的烷基，或一個(gè)或多個(gè)上文就烷基取代基所述的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"二環(huán)烷基"表示具有8-14個(gè)碳原子和至少一個(gè)飽和環(huán)烷基環(huán)的二環(huán)烴環(huán)系。代表性的(C8-C!4)二環(huán)烷基包括-茚滿基、-1,2,3,4-四氬萘基、-5,6,7,8-四氬萘基、-全氫化萘基等等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"、"雜環(huán)的，，以及"雜環(huán)基"是指任選取代的、全飽和或不飽和、芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如，其為4-7元單環(huán)環(huán)系，7-11元二環(huán)環(huán)系、10-15元三環(huán)環(huán)系，所述基團(tuán)在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少1個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可以具有1、2或3個(gè)雜原子，所述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，其中氮原子和硫原子可以任選被氧化，并且氮原子還可以任選被季銨化。雜環(huán)基可以連接在任意雜原子或碳原子處。示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、卩引哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、。惡峻基、噁唾烷基、異碌、哇烷基、異。惡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫吹喃基、噻吩基、碌.二哇基、哌咬基、哌。秦基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌噪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜萆基、氮雜蕈基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、。達(dá)。秦基、四氫吡喃基、嗎淋基、碌J馬淋基、S-氧代辟b嗎啉基(thiamorpholinylsulfoxide)、S,S-二氧代碌b嗎啉基(thiamorpholinylsulfone)、1,3-二氧戊環(huán)基以及四氫-l,l-二氧代噻吩基、二氧雜環(huán)己烷基、異噻唑烷基、硫雜環(huán)丁烷基、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基等等。示例性的二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2,3-二氫-2-氧代-lH-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、會(huì)啉基、N-氧化-喹啉基(qiiinoiinyl-N-oxide)、四氫異唾啉基、異唾啉基、苯并咪峻基、笨并他喃基、p引口秦基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹。惡啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,1-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3,4-二氬-4-氧代-喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異碌唑基、苯并二。秦基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、S，S-二氧代二氫苯并噻喃基(dihydrobenzothiopyranylsulfone)、二氬苯并吡喃基、二氬口引咮基、卩引峻基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，5-二氮雜萘基、酞嗪基、胡椒基、噪呤基、p比咬并p比咬基、p比咯并三。秦基、p奎峻淋基、四氫p奎淋基、噻吩并呋喃基、瘞吩并吡啶基、p塞吩并p塞吩基等等。示例性的取代基包括一個(gè)或多個(gè)如上所述的烷基或芳基烷基，或一個(gè)或多個(gè)上文就烷基取代基所述的基團(tuán)。還包括較小的雜環(huán)基，例如環(huán)氧基團(tuán)和氮丙啶基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"是指連接在烷基或取代的烷基上的雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"是指含有3-12個(gè)原子的穩(wěn)定的，飽和、部分飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)。特別地，所述基團(tuán)包括含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9-10個(gè)原子的雙環(huán)。適當(dāng)?shù)闹蛋ōh(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二氫茚基以及四氫萘基。本申請(qǐng)中提及"碳環(huán)，，或"碳環(huán)基"時(shí)，術(shù)語(yǔ)"任選取代的"表明所述碳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)上可取代的環(huán)位置被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自烷基(優(yōu)選低級(jí)烷基)、烷氧基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基)、硝基、單烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)、二烷基氨基(優(yōu)選二[低級(jí)]烷基氨基)、氰基、卣素、卣代烷基(優(yōu)選三氟曱基)、烷?；?、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基氨基)、烷基酰氨基(優(yōu)選低級(jí)烷基酰氨基)、烷氧基烷基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基[低級(jí)]烷基)、烷氧基羰基(優(yōu)選低級(jí)烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(優(yōu)選低級(jí)烷基羰基氧基)以及芳基(優(yōu)選苯基)，所述芳基任選被面素、低級(jí)烷基以及低級(jí)烷氧基取代。術(shù)語(yǔ)"雜原子"包括氧、硫和氮。術(shù)語(yǔ)"烷基砜"是指-RkS(K))2Rk,其中Rk為烷基或取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"氧代"是指二價(jià)基團(tuán)=0。術(shù)語(yǔ)"氨基曱酸酯基"是指基團(tuán)-OC(=0)NH2。術(shù)語(yǔ)"酰胺基"是指基團(tuán)-C(=0)NH2。術(shù)語(yǔ)"氨磺?；?是指基團(tuán)-S02NH2。術(shù)語(yǔ)"取代的酰胺基"或"取代的氨磺?；?或"取代的氨基曱酸酯基"分別是指至少一個(gè)氫原子被以下基團(tuán)取代的酰胺基、氨磺?；蛘甙被姿狨セ?，所述基團(tuán)選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基以及取代的環(huán)烷基。取代的酰胺，例如，是指基團(tuán)-C(K))NlTR11，其中！T和Rn獨(dú)立選自H、烷基、取代的烷基、歸基、取代的烯基、環(huán)烷基以及取代的環(huán)烷基，條件是Rm或Rn中至少一個(gè)是取代的部分。取代的氨磺?；?，是指基團(tuán)-S02NR。RP，其中R。和RP獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基以及取代的環(huán)烷基，條件是R?；騌P中至少一個(gè)是取代的部分。取代的氨基曱酸酯基，例如，是指基團(tuán)-OC(=0)NRqRr，其Rq和Rr獨(dú)立選自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、環(huán)烷基以及取代的環(huán)烷基，條件是Rq或Rr中至少一個(gè)是取代的部分。術(shù)語(yǔ)"脲基"是指基團(tuán)-NHC(=0)NH2。術(shù)語(yǔ)"氰基"是指基團(tuán)-CN。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"或"環(huán)烷基烷氧基"分別是指連接在烷基或取代的烷基或烷氧基上的環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"硝基"是指基團(tuán)-N(0)2。術(shù)語(yǔ)"巰基"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語(yǔ)"烷基硫基"是指基團(tuán)-SRS，其中Rs為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"硫代烷基"是指基團(tuán)-RtS,其中Rt為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"烷基磺?；?是指基團(tuán)-S(K))2RU,其中RU為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"烷基亞磺酰基"是指基團(tuán)-S(K))RV，其中RV為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"羧基"是指基團(tuán)-C(二O)OH。術(shù)語(yǔ)"羧基烷氧基"或"烷氧基羰基烷氧基"分別是指連接在;^克氧基上的羧基或烷氧基羰基。術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指基團(tuán)-C(K))ORW，其中RW為烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基羰基"是指連接在烷氧基羰基上的芳基或取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氧基"或"芳基羰基氧基"是指基團(tuán)-OC(二O)RX，其中Rx分別為烷基或取代的烷基，或芳基或芳基取代的芳基。術(shù)語(yǔ)"氨基曱?；?，，是指基團(tuán)-OC(=0)NH2、-OC(=0)NHRx,和/或-OC(=0)NRyRz,其中Ry和RZ為獨(dú)立選自烷基和取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"羰基"是指C(=0)。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"、"氨基羰基"、"烷基氨基羰基"、"氨基烷基羰基"或"芳基氨基羰基"分別是指連接在羰基上的烷基或取代的烷基、氨基、烷基氨基或取代的烷基氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，或芳基氨基。術(shù)語(yǔ)"氨基羰基芳基"或"氨基羰基烷基"分別是指連接在芳基或取代的芳基上，或烷基或取代的烷基上的氨基羰基。術(shù)語(yǔ)"磺酰基"是指基團(tuán)S(=0)2。術(shù)語(yǔ)"亞磺?；?是指s(=o)。術(shù)語(yǔ)"羧基烷基"是指連接在羧基上的烷基或取代的烷基。本申請(qǐng)中單術(shù)語(yǔ)"羥基"單獨(dú)或作為其它基團(tuán)的一部分使用時(shí)是指-OH。式I的化合物可形成也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。藥用(即無(wú)毒的、生，但是其它鹽也用于例如分離或純化本發(fā)明的化合物。式I的化合物可能與i咸金屬例如鈉、鉀和鋰，石咸土金屬例如鈣和《美，有機(jī)堿諸如二環(huán)己胺、三丁基胺、吡啶，以及氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸等等成鹽?？扇绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來(lái)形成這些鹽。式(I)的化合物可與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成鹽。所述鹽包括與氯化氫、溴化氫、曱磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來(lái)酸、苯磺酸、曱苯磺酸所形成的鹽以及各種其它鹽(例如，硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等等)?？扇绫绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣來(lái)形成這些鹽。另外，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")。本發(fā)明包括呈混合物形式或呈純或基本純形式的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的定義涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物；其還特別地涵蓋外消旋形式和分離的具有特定活性的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可通過(guò)物理方法來(lái)拆分，所述物理方法為例如對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶、分離或結(jié)晶，或通過(guò)手性柱色語(yǔ)進(jìn)行分離?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)方法例如與光學(xué)活性酸形成鹽接著進(jìn)行結(jié)晶，從外消旋體得到單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體。式(I)的化合物也可具有前藥形式。由于已知前藥能增強(qiáng)藥物制劑的多種期望的性質(zhì)(例如，溶解性、生物利用度、制造等等)，因此本發(fā)明的化合物可以呈前藥形式遞送。因此，本發(fā)明意圖覆蓋本發(fā)明所要求的化合物的前藥、遞送所述前藥方法以及含有所述前藥的組合物。"前藥"意圖包括任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)所述前藥給藥于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，所述載體可以在體內(nèi)釋放出本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明的前藥通過(guò)以下述方式修飾化合物上存在的官能團(tuán)來(lái)制備即所述修飾方式是以常規(guī)處理方法斷裂，或在體內(nèi)斷裂，從而得到母體化合物。前藥包括這樣的本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基基團(tuán)與任何基團(tuán)相連，當(dāng)將本發(fā)明的前藥給藥于哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，所述基團(tuán)斷裂而分別形成游離的羥基、氨基或巰基基團(tuán)。前藥的實(shí)例包括，但不限于本發(fā)明化合物中醇官能團(tuán)和胺官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯、苯曱酸酯衍生物。前藥的各種形式在本領(lǐng)域是公知的。對(duì)于所述前藥衍生物的實(shí)例，參見(jiàn)a)Z)ew'g"尸radir，,editedbyH.Bundgaard，(Elsevier,1985)andM"/20A五"2^歸/ogy,Vol.112,pp.309-396，editedbyK.Widder，etal.(AcamedicPress,1985》W爿7fex/^ooA:o/i>wgZ)ew.g"awdZ)eve/o/膨wf,editedbyKrosgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5，"DesignandApplicationofProdrugs,"byH.Bundgaard，pp.113-191(1991);以及c)H.Bundgaard,Wvawced2>wgDe/Zve/^yTeWevw，8,1-38(1992)。還應(yīng)該理解的是，式I的化合物的溶劑化物(例如水合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域中已知的。根據(jù)本發(fā)明另一方面，其提供了式I化合物或其藥用鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)特征，其提供了用于在需要所述治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括將如上文所定義的有效量的式I的化合物或其藥用鹽給藥于所述動(dòng)物。上文所定義的抗增殖性療法可應(yīng)用為單獨(dú)療法，或可涉及除了本發(fā)明的化合物之外的一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。所述的治療可通過(guò)對(duì)治療的單一組分進(jìn)行同時(shí)、順序或分別給藥來(lái)完成。本發(fā)明的化合物也可與已知的抗癌藥和細(xì)胞毒性藥物和治療(包括照射)聯(lián)用。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物以及在所允許劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性成分或治療。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物和治療(包括照射)順序使用。術(shù)語(yǔ)"抗癌"藥物包括用于治療癌癥的任何已知藥物，包括以下藥物17a-炔雌醇(17a-ethinylestradiol)、己蹄雌酚(diethylstilbestrol)、睪酮(testosterone)、〉發(fā)尼+i^(prednisone)、氣甲華酉同(fluoxymesterone)、丙酸屈4也名,酉同(dromostanolonepropionate)、睪內(nèi)酉旨(testolactone)、醋酸曱；也孕酮(megestrolacetate)、曱潑尼龍(methylprednisolone)、曱基睪酉同(methyl-testosterone)、潑尼松龍(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯丈希必,酸(chlorotrianisene)、!^孕S同(hydroxyprogesterone)、氛魯米凈爭(zhēng)(aminoglutethimide)、站,莫司汀(estramustine)、曱孕酉同(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托17瑞米芬(toremifene)、諾雷德(Zoladex);基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；VEGF抑制劑，例如抗-VEGF抗體(Avasth^)以及小分子例如Brivanib、ZD6474和SU6668;Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632、以及CEP-7055;HER1和HER2抑制劑，包括抗HER2抗體(Herceptin);EGFR抑制劑，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔單抗；Eg5抑制劑，如SB-715992、SB-743921和MKI-833;胰腺Her抑制劑(panHerinhibitors),如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb2C4和GW-572016;Src抑制劑，如Gleevec⑧和達(dá)沙替尼(dasatinib)、Casodex⑧(比卡魯胺，AstraZeneca)、他莫昔芬；MEK-1激酶抑制劑、MAPK激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑；PDGF抑制劑，如伊馬替尼(imatinib);抗血管形成藥和抗血管藥，其通過(guò)中斷血液流向?qū)嶓w瘤由此使癌細(xì)胞不能得到營(yíng)養(yǎng)而使癌細(xì)胞靜止；去勢(shì)藥(castration),其使雄激素依賴性癌瘤不再增殖；非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的抑制劑；整聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)(integrinsignaling)的抑制劑；作用于微管蛋白的藥物(tubulinactingagent),如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春氟寧、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-0-曱基硫基曱基紫杉醇、4-去乙?；?4-曱基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3'-A又丁基-3，-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙?；?3，-去苯基-3，-N-去苯曱?；?4-0-曱氧基羰基-紫杉醇、C-4曱基碳酸酯紫杉醇(C-4methylcarbonatepaclitaxel)、埃坡霉素A(epothiloneA)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、伊沙匹隆(Ixabepilone)、[18-[111*，311*(￡),711*,108*,1111*,1211*，168*]]-3-[2-[2-(氨基曱基)噻唑-4-基]-l-曱基乙烯基]-7，ll-二羥基-8,8,10,12，16-五曱基-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]-十七烷-5，9-二酮及它們的衍生物；CDK抑制劑、抗增殖細(xì)胞周期抑制劑(antiproliferativecellcycleinhibitor)、表鬼臼毒p塞卩分泮唐香(epidophyllotoxin)、依4乇泊香、VM匿26;抗月中瘤酶(antineoplasticenzyme)，例如拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、喜樹(shù)堿、托泊替康、SN-38;丙卡巴肼(procarbazine);米4乇蒽醌(mitoxantrone);鉑配位絡(luò)合物，如順柏、卡鉑和奧沙利柏(oxaliplatin);生物反應(yīng)f務(wù)飾劑(biologicalresponsemodifier);生長(zhǎng)4卬制劑；^t;敫素'治療藥(antihormonaltherapeuticagent);亞口十酸(leucovorin);替力口氟(tegafur);抗代謝藥，如嘌呤拮抗劑(如6-錄u代鳥(niǎo)。票呤和6-巰基噤呤)；谷氨酰胺拮抗劑，如DON(AT-125;d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸還原酶抑制劑(ribonucleotidereductaseinhibitor);mTOR4中制劑；和造血生長(zhǎng)因子(haematopoieticgrowthfactor)。額外的細(xì)胞毒性藥物包括環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、多柔比星(doxorubicin)、柔纟工審素(daunorubicin)、米才乇蒽、酉昆(mitoxanthrone)、美法倉(cāng)(melphalan)、六曱密胺(hexamethylmelamine)、塞替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、idatrexate、三曱曲沙(trimetrexate)、達(dá)卡巴口秦(dacarbazine)、L畫(huà)天冬酰胺酶(L-asparaginase)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、口比咬并苯并吲咮衍生物、干擾素(interferon)以及白細(xì)胞介素(interleukins)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，使用不同治療形式的組合來(lái)治療患有癌癥的每位患者是常見(jiàn)的實(shí)踐。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了上文定義的抗增殖治療之外，所述治療的其它組分(或多種組分)可以是外科手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。所述化學(xué)治療可涵蓋三種主要類別的治療藥(linomide)、整聯(lián)蛋白avP3功能的抑制劑、制管張素(angiostatin)、雷佐生(razoxane));(ii)細(xì)胞抑制藥，如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(aromataseinhibitor)(例戈cr阿那曲口坐(anastrozole)、來(lái)曲p坐(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素藥、抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睪酮5a-二氫還原酶的抑制劑(例如非那雄胺)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗浸潤(rùn)藥(anti-invasionagent)(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬力馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能(urokinaseplasminogenactivatorreceptorfunction)的水卩制齊寸)和生長(zhǎng)因子功能的抑制劑(所述生長(zhǎng)因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體如AvastirA貝伐單抗)和￡1"1^1^@(西妥昔單抗)、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)用于醫(yī)學(xué)肺瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如抗代謝藥(例如抗葉酸藥如曱氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苦類似物、阿糖胞苷)；插入性抗月中瘤抗生素(intercalatingantitumourantibiotic)(例如蒽環(huán)類抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素D、光輝霉素(mithramycin));鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(antimitoticagent)(例如長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春氟寧)和紫杉烷如Taxof(紫杉醇)、Taxotere(^西紫杉醇)和更新的微管藥如埃坡霉素(epothilone)類似物(伊沙匹隆)、discodermolide類似物和艾榴素(eleutherobin)類似物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan));細(xì)胞周期抑制劑(例如flavopyridol);生物反應(yīng)4奮飾劑和蛋白酶體才中制劑(proteasomeinhibitor)，^口Velcade⑧(硼替佐米(bortezomib))。如上所述，本發(fā)明的式I化合物由于其抗增殖作用而是重要的。預(yù)期本發(fā)明的所述化合物可用于寬范圍的病癥，包括癌癥、牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。更具體地，式I化合物可用于治療各種癌癥，包括^a不限于以下癌癥-癌瘤，包括前列腺癌、胰管腎上腺癌(pancreaticductaladrenocarcinoma)、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和曱狀腺癌；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma),膠質(zhì)母細(xì)月包瘤(glioblastoma)和髓母細(xì)月包瘤(medullobalstoma);-其它腫瘤，包括黑素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。一般而言，由于激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖中的關(guān)鍵作用，抑制劑可以作為可逆性細(xì)胞抑制藥，其可用于治療特征為異常細(xì)胞增殖的任何疾病過(guò)程，例如，良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia)、家力臭性腺瘤性息肉病(familialadenomatosispolyposis)、神經(jīng)纖維瘤病(neuro陽(yáng)fibromatosis)、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、血管成形術(shù)或血管夕卜;f牛后的再狹窄(restenosisfollowingangioplastyorvascularsurgery)、月巴厚'f生瘢痕形成(hypertrophicscarformation)和炎性腸病。式I的化合物尤其用于治療具有酪氨酸激酶活性高發(fā)生率的腫瘤，例如，乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)腸直腸肺瘤、腦腫瘤、頭頸腫瘤、曱狀腺腫瘤、肺腫瘤和胰腺腫瘤。另外，本發(fā)明的化合物可以用于治療肉瘤(sarcomas)以及兒科肉瘤。通過(guò)給藥本發(fā)明的化合物的組合物(或組合)，降低了腫瘤在哺乳動(dòng)物宿主中的發(fā)展。式I的化合物也可用于治療與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)的其它癌性疾病(例如急性骨髓性白血病)，所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過(guò)激酶例如Flt-3(Fme-氧激酶-3)、Tie-2、CDK2、VEGFR、FGFR以及IGFR激酶運(yùn)轉(zhuǎn)。含有活性成分的本發(fā)明的藥物組合物可以呈適于口服的形式，例如，如片劑、含片、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠嚢劑或軟膠嚢劑、或糖漿劑，或酏劑。意在用于口服的組合物可根據(jù)制備藥物組合物領(lǐng)域的任何已知方法制備，并且所述組合物可含有選自下列的一種或多種試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑以及防腐劑，從而提供藥學(xué)上優(yōu)質(zhì)且適口的制劑。用于口服的劑型也可呈硬膠嚢形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈞或高嶺土混合，或呈軟膠嚢形式存在，其中活性成分與水溶性載體(例如聚乙二醇)或油質(zhì)介質(zhì)(例如花生油、液狀石蠟或橄欖油)混合。藥物組合物可以呈無(wú)菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶劑中，可采用的是水、林格溶液(Ringer，ssolution)、等張氯化鈉溶液。無(wú)菌注射劑還可以是其中活性成分溶解于油相中的無(wú)菌可注射的水包油微乳劑，例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后將油溶液引入水和甘油的混合物中，然后處理形成微乳劑?？勺⑸淙芤簞┗騘t乳劑可以通過(guò)局部推注引入患者的血流中?？蛇x擇地，可能是有益的是，以所述方式給藥溶液劑或微乳劑，從而維持本發(fā)明化合物的恒定循環(huán)濃度。為了維持所述的恒定濃度，可使用持續(xù)靜脈遞送裝置。所述裝置的實(shí)例是DeltecCADD-PLUS.TM.Model5400靜脈注射泵。藥物組合物可以呈無(wú)菌可注射水性溶液劑或油狀混懸劑，用于肌內(nèi)和皮下給藥。所述懸濁液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)，使用上文已經(jīng)提到的適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和助懸劑來(lái)配制。當(dāng)將本發(fā)明化合物給予人類受試者時(shí)，日常劑量通常由開(kāi)處方的醫(yī)師決定，劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和反應(yīng)，以及患者病癥的嚴(yán)重程度而變化。若配制為固定劑量，則所述組合產(chǎn)品使用在上述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明21圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，式I化合物還可與已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物先后給藥。本發(fā)明不受給藥順序的限制；式I化合物可在給藥已知的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物(或多種抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物)之前或之后給藥。若配制為固定劑量，則組合產(chǎn)品可使用例如在上述劑量范圍內(nèi)的式I化合物以及在已知抗癌藥/治療的允許劑量范圍內(nèi)的另一種抗癌藥/治療。當(dāng)組合制劑不適當(dāng)時(shí)，式I化合物和另一種抗癌藥/治療可例如同時(shí)或先后給藥。若先后給藥，本發(fā)明不受任何具體的給藥順序的限制。例如式I化合物可在給藥已知的抗癌藥/治療之前或之后給藥?；衔锝o藥的劑量范圍可為約0.05至200毫克/千克/日，優(yōu)選少于100毫克/千克/日，以單次劑量或2至4次分份劑量給藥。具體實(shí)施方式生物測(cè)定1001(:2/細(xì)胞周期蛋白E激酶測(cè)定在U形底384孔一反上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30|Lil，其通過(guò)加入15|ul酶和底物(熒光化CDK2E底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|xl測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將細(xì)菌表達(dá)的CDK2E與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP,30(iM;FL-肽，1.5(aM;CDK2E,0.2nM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于lOmM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出ICso值。B.FLT3在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30^tl，其通過(guò)加入15pl酶和底物(熒光化FLT3底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|_il測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將FLT3與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30|iil35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100。/。抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，200|uM;FL-肽，1.5FLT3，4.5nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICs。)。將化合物溶于lOmM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出ICso值。C.GSK3-P在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30(il，其通過(guò)加入15^1酶和底物(熒光化FL-GSK底物以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15^1測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將GSK3-p與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30pi35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP,30|uM;FL畫(huà)GSK底物，1.5|aM;His-GSK3卩，2.4nM;以及DMSO，1.6%。D.IGFl-受體酪氨酸激酶測(cè)定在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30|ul，其通過(guò)加入15(il酶和底物(熒光化IGFlR底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|iil測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將IGF1受體與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30iul35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，30^M;FL-肽，1.5IGF1受體，14nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50°/。激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物溶于10mM的二曱基亞石風(fēng)(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出ICso值。在以上測(cè)定中測(cè)試了本申請(qǐng)所述的化合物。得到如下結(jié)果實(shí)施例#IGF-1RIC50(,<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>E.胰島素受體酪氨酸激酶測(cè)定在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30|Lil,其通過(guò)加入15^1酶和底物(熒光化InsR底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15^1測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將胰島素受體與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30(il35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，25pM;FL-肽，1.5^M;胰島素受體，14nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出F.JAK224在U形底384孔^反上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30|Lil,其通過(guò)加入15)al酶和底物(熒光化FL-JAK2底物以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mM卩-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液和15|ul測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35、25mMp-甘油磷酸酯和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將JAK2與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30pl35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，30|uM;FL-JAK2肽，1.5jaM;His-CDK5/p25，2.6nM;以及DMSO,1.6%。G.LCK激酶測(cè)定在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30pl，其通過(guò)加入15|iil酶和底物(焚光化LCK底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15|ul測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、10mMMnCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將LCK與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30|ul35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)焚光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，3pM;FL-肽，1.5|uM;Lck，lnM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC5o)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出IQo值。H.MapKapK2在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30pl，其通過(guò)加入15|^1酶和底物(焚光化MK2底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.4、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15^1測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(1OOmMHEPESpH7.4、1OmMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將M叩KapK2與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30|il35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，1iuM;FL-肽，1.5^M;MapKapK2，0.08nM;Brij35，0.015%以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(1(35())。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出ICso值。I.Met激酶測(cè)定激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒(baculovirus)表達(dá)的GST-Met、3嗎聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.12(aCi33Py-ATP、lpMATP于30pl激酶緩沖液(20mmTRIS-C1,5mMMnCl2，0.1mg/mlBSA，0.5mMDTT)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30。C下孵育1h，然后通過(guò)將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來(lái)停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過(guò)濾物通過(guò)TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(1(:5())。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式三份。J.p38a測(cè)定在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30|Lil，其通過(guò)加入15^1酶和底物(熒光化p38a底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15(il測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將p38a與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30pi35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，20FL-肽，1.5p38a，6nM;Brij35，0.015%,DMSO,1.60/0。K.p38卩測(cè)定在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30pl，其通過(guò)加入15|al酶和底物(熒光化p3鄧底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(100mMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(1OOmMHEPESpH7.2、1OmMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將p38|3與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30p135mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)焚光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP，20|uM;FL-肽，1.5|uM;p38卩，1nM;以及DMSO，1.6%。L.蛋白激酶A在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30]Lil，其通過(guò)加入15|ul酶和底物(熒光化PKA底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液和15(il測(cè)試化合物于測(cè)定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.2、10mMMgCl2、0.015%Brij35和4mMDTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將蛋白激酶A與底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30ltd35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP,20|liM;FL-肽，1.5|iiM;蛋白激酶A，1nM;以及DMSO，1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出IC"直。M.蛋白激酶C國(guó)a在U形底384孔板上進(jìn)行測(cè)定。最終測(cè)定體積是30jal,其通過(guò)加入15(al酶和底物(熒光化PKCa底物肽以及ATP)于測(cè)定緩沖液(lOOmMHEPESpH7.4、DTT)中的溶液來(lái)制備。通過(guò)將蛋白激酶C-a與脂類、底物以及測(cè)試化合物混合來(lái)開(kāi)始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫孵育60分鐘，然后通過(guò)向每種樣品中加入30|ul35mM的EDTA來(lái)終止。通過(guò)對(duì)熒光底物和磷酸化產(chǎn)物進(jìn)行電泳分離在CaliperLabChip3000上對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。通過(guò)與無(wú)酶對(duì)照反應(yīng)混合物的100%抑制和僅含媒介物的反應(yīng)混合物的0%抑制進(jìn)行比較來(lái)計(jì)算抑制數(shù)據(jù)。測(cè)定中試劑的最終濃度為ATP,1|LiM;FL-肽，1.5|iiM;蛋白激酶C-a,1nM;以及DMSO,1.6%。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50。/。激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在11個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式兩份。通過(guò)非線性回歸分析得出ICso值。N.TrkA激酶測(cè)定激酶反應(yīng)混合物由0.12ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkA、3|ug聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24!iCi33Py-ATP、30|tiMATP于30|nl激酶緩沖液(20mmMOPS,10mMMgCl2，lmMEDTA,0.015%Brij-35，0.1mg/mlBSA，0.0025%(3-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30。C下孵育1h,然后通過(guò)將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來(lái)停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過(guò)濾物通過(guò)TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(ICso)。將化合物溶于lOmM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式三份。O.TrkB激酶測(cè)定激酶反應(yīng)混合物由0.75ng桿狀病毒表達(dá)的His-TrkB、3嗎聚(Glu/Tyr)(Sigma)、0.24pCi33Py-ATP、30|iiMATP于30(al激酶緩沖液(20mmMOPS,10mMMgCl2，lmMEDTA，0.015%Brij-35，0.1mg/mlBSA，0.0025%(3-巰基乙醇)中的溶液組成。將反應(yīng)混合物在30。C下孵育1h，然后通過(guò)將冷的三氟乙酸(TCA)加至8%的最終濃度來(lái)停止。用Filtermate通用采集器將TCA沉淀物收集到GF/Cunifilter板上，過(guò)濾物通過(guò)TopCount96孔液體閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行定量。產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線，以確定抑制50%激酶活性所需的濃度(IC50)。將化合物溶于10mM的二曱基亞砜(DMSO)中，然后在7個(gè)濃度下進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)濃度一式三份。制備方法通常根據(jù)方案1和方案2和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)制備式(I)的化合物。3，3畫(huà)二氯丙烯腈IV[描述于S.Yodoyama，T.Sato,K.Kimura，N.Furutachi,0.Takahashi.EP0271063中]可用作合成S-以及O-連接的中間體VI的起始原料?；衔颕V可用各種3-巰基苯曱酸、3-羥基苯甲酸、或4-巰基-吡啶-2-曱酸在堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀等等)的存在下，在溶劑中(例如四氫呋喃)中處理，得到V型中間體。隨后與肼一起加熱可得到相應(yīng)的氨基吡唑類化合物，然后將該類化合物在酸(例如硫酸、鹽酸等等)存在下在乙醇或曱醇中進(jìn)行酯化，得到中間體VI。對(duì)氨基吡唑進(jìn)行取代從而得到中間體VII可通過(guò)在酸(例如氫澳酸)存在現(xiàn)。微波加熱可用于有利地加速反應(yīng)?？蛇x擇地，反應(yīng)可在堿(例如二異丙基乙胺或三乙胺等等)存在下，在回流的異丙醇中進(jìn)行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>然后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，將VII型中間體急化得到相應(yīng)的酸。然后在EDAC(l-[3-二曱基氨基丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、羥基苯并三唑以及堿(例如二異丙基乙胺、三乙胺等等)存在下，將得到的酸與期望的胺偶聯(lián)可得到I、n或m型化合物。應(yīng)該理解的是，本領(lǐng)域已知的任何其它方法也可用于得到化合物I、II或III。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>I,II或HI此外，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍已知的操作制備式I的其它化合物。具體地，以下實(shí)施例提供了用于制備本發(fā)明化合物額外的方法。實(shí)施例現(xiàn)在通過(guò)以下操作實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述實(shí)施例是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。除非另有說(shuō)明，所有溫度表示為攝氏度(。c)。所有的反應(yīng)都在氬氣氣氛下在持續(xù)的磁力攪拌下進(jìn)行。所有的蒸發(fā)和濃縮都是在減壓下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行。市售的試劑不經(jīng)額外純化原樣使用。溶劑是市售無(wú)水級(jí)的，不經(jīng)進(jìn)一步干燥或純化就使用。使用硅膠(EMerckKieselge160，0.040-0.060mm)進(jìn)4亍快速色i普。本申請(qǐng)可采用以下縮寫(xiě)CDC13:氘代氯仿，DMSOd6:氘代二曱基亞砜，CD3OD:氖代曱醇，NH4OAc:乙酸銨，TFA:三氟乙酸，min.:分鐘，h或hr(s):小時(shí)，mL:毫升，|LiL:微升，g:克，mg:毫克(s)，mol.:摩爾，mmol:毫摩爾，nM:納米，ret.time.:HPLC保留時(shí)間(分鐘)，sat:飽和的，aq.:水溶液，conc.:濃縮的，HPLC:高效液相色譜，PrepHPLC:制備性反相HPLC，LC/MS:高效液相色譜/質(zhì)譜，HRMS:高分辨質(zhì)譜，NMR:核;茲共振，MeCN:乙腈。在以下條件下可得到分析性HPLC:A:PrimesphereC18,4.6x30mm，2分鐘，梯度，0%B至100%B,溶劑A:10%MeCN-90o/c^K-0.1%TFA，溶劑B:90%MeCN-10o/<^K-0.1%TFA,4mL/min.，220nM。B:ZorbaxSBC18,4.6x75mm，8分鐘，梯度，0%B至100%B，溶劑A:10%MeCN-90°/"K-0.1%TFA,溶劑B:90%MeCN-10%水-0.1。/。TFA，2.5m!7min.,220nM。C:PrimesphereC18,4.6x30mm，2分鐘，梯度，0%B至100%B，溶劑A:10%MeCN-90°/"K-0.1%TFA，溶劑B:90%MeCN-100/(^K-0.1%TFA，4mIVmin.，254nM。NMR光譜是在Bruker400mHz儀器上獲得的。這些實(shí)施例是說(shuō)明性的，而并非限制性的，并且應(yīng)該理解的是，可以存在落入附加的權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍中的其它實(shí)施方案。中間體的合成A.3，3-二氯丙烯腈的制備該中間體的合成是根據(jù)經(jīng)過(guò)改良的已知文獻(xiàn)操作[S.Yodoyama,T.Sato,K.Kimura,N.Furutachi，O.Takahashi.EP0271063]來(lái)進(jìn)行的。1)乙酸2，2，2-三氯-1-氰基乙基酯的制備將硤化鋅(3.0g，9.7mmol)加入到三氯乙醛(15.0g，101.7mmol)于二氯曱烷溶液(100mL)中的溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至約10°C，歷時(shí)30分滴加氰化三曱基曱硅烷(13.0mL，97.0mmol)。然后將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾除去固體，將濾液濃縮至干，得到液體(約25g),該液體原樣用于下一步反應(yīng)。將該液體溶于二氯曱烷(15mL)與乙酸酐(60mL)中，然后將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。冷卻至室溫后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過(guò)濾以除去固體，然后濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(30°/。己烷/二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(18.2g，87%),其為油狀物。'HNMR400MHzCDCl3S(ppm):2.32(3H，s),6.11(1H,s)。2)3，3-二氯丙烯腈的制備將乙酸2,2，2-三氯-l-氰基乙基酯(18.2g,84.0mmol)于四氬呋喃(50mL)中的溶液回流，然后將鋅粉(6.05g，92.5mmol)緩慢地加到該沸騰溶液中。將反應(yīng)混合物回流攪拌3小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(30%己烷/二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(8.30g，81%)，其為油狀物?！紿固R400MHzCDC135(ppm):5.90(1H，s)。B.3"3-M-liy-吡唑-5-l^克基)苯甲酸乙酯的制備1)3，3-二-(3-硫基-苯曱酸)丙烯腈的制備ci、ciCNH02C在0°C向攪拌的3-巰基苯曱酸(5.3g,34.4mmol)和氬氧化鈉(2.75g，68.9mmol)于水(100mL)中的溶液中加入3,3-二氯丙烯腈(2.0g,16.4mmol)于四氫呋喃(IOmL)中的溶液。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后攪拌過(guò)夜。然后用濃鹽酸將混合物酸化，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮。殘余物在乙酸乙酯中結(jié)晶，得到標(biāo)題物質(zhì)(3.2g,55%),其為伴隨著不純物質(zhì)(3.0g)的固體。NMR400MHzDMSO-d65(ppm):5.75(1H,s)，7.52-7.63(3H,m)，7.67-7.72(1H,m),7.74-7.80(1H,m),7.82-7.88(1H，m),7.96-8.02(2H，m),13.28(2H,s)。2)3-(3-氨基-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯的制備H2NNH2H2NH2NOEt將3,3-二-(3-硫基-苯曱酸)丙烯腈(0.5g，1.4mmol)在水合肼(4mL)中回流約0.5形式。將反應(yīng)混合物濃縮得到糖漿，其原樣用于下一步反應(yīng)。將糖漿溶于乙醇(10mL)中，然后用濃石克酸(lmL)處理。將該混合物回流過(guò)夜，然后過(guò)濾。濃縮濾液，用乙酸乙酯和四氫呋喃稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水^琉酸^:干燥，過(guò)濾，然后濃縮。殘余物在Biotage(50。/。己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.119g,320/。)，其為油狀物。'H麗R400MHzDMSO-d65(ppm):1.30(3H，t,J:7.07Hz),4.29(2H,q,J=7.07Hz),5.23(2H,s),5.37(1H，s)，7.38-7.53(2H，m),7.66-7.79(2H，m),11.96(1H，s)。C.3-f3-lL^-l好-吡唑-5-基氧基)苯甲酸乙酯的制備1)3，3-二-(3-氧基-苯曱酸)丙烯腈32向3，3-二氯丙烯腈(1.0g,8.2mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中緩慢加入3-羥基-苯曱酸(2.38g,17.2mmol)、氫氧化鈉(1.35g，33.6mmol)于水(75mL)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至75°C并保持過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題物質(zhì)，其為固體，并原樣用于下一步反應(yīng)。少量(60mg)產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC(乙酸銨/水/乙腈)純化。NMR400MHzDMSO-d65(ppm):4.30(1H,s)，7.20-7.30(1H,m),7.32-7.38(1H，m),7.39-7.48(2H,m),7.62(1H,s),7.69-7.86(3H,m),7.卯(2H，brs)。LCMS(—ESI,M-HOm/z324。2)3-(3-氨基-l好-吡唑-5-基氧基)苯甲酸乙酯的制備將3，3-二-(3-氧基-苯曱酸)丙烯腈(約2.67g,約8,2mmol，粗品)以及水合肼(8mL)的混合物在50。C加熱30分鐘。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，將殘余物溶解于乙醇和硫酸(10mL)中。該反應(yīng)混合物在溫和回流下攪拌2小時(shí)，然后濃縮。將殘余物稀釋在乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水碌l酸^:干燥，過(guò)濾，然后濃縮。殘余物在Biotage(50-100。/o己烷/乙酸乙酉旨)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.264g,13%),其為膠狀物。iHNMR400MHzCDCl3S(ppm):1.40(3H,t,/=7,20Hz),4.38(2H，q，7=7.07Hz),5,11(1H,s),7.32-7.38(1H,m),7.41(1H,t，聲7.71Hz)，7.78-7.85(2H,m)。HPLC(220nm):91%.。LCMS(+ESI,M+ff)m/z248。(-ESI,M-ff)m/z246。D.4-氯吡咯并1,2-/]1,2,41三溱的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>向吡咯并[l,2-f][l,2,4]三。秦-4(3H)-酮[如S.A.Patil,B.A.OtterandR.S.Klein,C7zew.，31，781-786(1994)中所述而制備](450mg,3.3mmol)于曱苯(12mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.6mL，3.3mmol)以及三氯氧化磷(0.80mL,4.95mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120°C并保持過(guò)夜，然后冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氬鈉/冰(l:l)中，然后撹拌30分鐘。該混合物用曱苯(lxl00mL)萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮。殘余物在Biotage(二氯曱烷)上純化得到標(biāo)題物質(zhì)(405mg，80%)。'HNMR400MHzCD3OD5(ppm):7.03(2H，s)，8.00(1H,brs),8.22(1H，s)。E.l-(苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基絲曱酸叔丁酯的制備BocHN、一BocHN,.NH"、s02向攪拌的氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(4.61g，混有二苯基曱烷1:1，約13.39mmol)于二氯曱烷(150mL)中的混懸液中加入三乙胺(3.73mL，26.77mmol)以及苯磺酰氯(2.57mL，20.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)，其變成溶液。將飽和氯化銨溶液加至該混合物中，水相用二氯曱烷(3x)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮。殘余物從二氯曱烷/己烷1:1中沉淀，得到標(biāo)題物質(zhì)(1.073g，約26%)，其為固體。將母液濃縮，殘余物在Biotage(0至20%乙腈/二氯曱烷)上純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(2.46g，約58%)。'H醒R400MHzCDC13S(ppm):1.42(9H,s),3.60(2H，brs)，4.06(2H,dd,聲8.7和7.7Hz),4.35(1H,brs),4.70(1H,brs),7.60-7.64(2H,m)，7,68-7.72(1H,m)，7.86-7.88(2H,m)。F.1-(4-氟M?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基M甲酸叔丁酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>該合成依照實(shí)施例E中所述的制備l-(苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯的方法進(jìn)行。'HNMR400MHzCDC13S(ppm):1.43(9H,s),3.62(2H,brt，《/=7.3Hz)，4.05(2H，dd，J=8.6和7.7Hz)，4.36(1H,brs)，4.74(1H,brs),7.26-7,32(2H，m)，7.87-7.91(2H,m)。實(shí)施例13-(3-(吡咯并『1,2-/1,2,41三嗪-4-基#^)-1好-吡唑-5-1^克基)苯曱酸乙酯將4-氯吡咯并[1，2-/|[1,2,4]三。秦(100mg，0.65mmol)、3-(3-氨基-1//畫(huà)吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯(171mg，0.65mmo1)、二異丙基乙胺(347mL，1.95mmol)于異丙醇(2mL)中的混合物溶液在密封管中在95°C加熱3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后過(guò)濾。濾液經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H2O/0.1%TFA)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(142mg，44%)，其為固體。NMR400MHzDMSO-d65(ppm):1.29(3H，t，《/=7.20Hz)，4.30(2H,q，《/=7.07Hz)，6.74(1H，dd,/=4.29，2.53Hz),7.00(1H,s),7.24(1H，s),7.52(2H,d,>/=5.05Hz),7.72-7.87(3H，m),8.03(1H,s),10.89(1H，s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):4.797分鐘；86%。LCMS(+ESI,M+tf)m/z381。實(shí)施例23-(3-(吡咯并1,2-/1,2,41三溱-4-基^^)-l/f-吡唑-5-J^克基)苯甲酸向3-(3-(吡咯并[1,2:/][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙面旨(130mg，0.26mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中加入20%氫氧化鈉水溶液(3mL)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干，并將膠狀殘余物溶解于iV,7V-二曱基曱酰胺和水中，并用乙酸酸化。將所得沉淀物過(guò)濾，然后真空干燥，得到標(biāo)題物質(zhì)(87mg，95%),其為固體。'HNMR400MHzDMSO-d65(ppm):6.73(1H,s),7.25(2H,s),7.44-7.55(3H,m),7.67-7.84(3H,m),8.02(1H,s)，10.82(1H，s)，13.29(1H,s)。HPLC保留時(shí)間(條件C):1.320分鐘；98%。LCMS(+ESI,M+H")m/z353。實(shí)施例3357V-(l-f苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基V3"3-(吡咯并l,2-fll,2,41三嗪-4-基氨基)-lH-吡唑-5-l^克基)苯曱酰胺、s,02在室溫將攪拌的1-(苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(34mg，0.109mmol)于二氯曱烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL)處理。15分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后將殘余物溶解于N-曱基吡咯烷酮(lmL)中。向該混合物中加入3-(3-(吡咯并[1,2;/][1二4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸(35mg，0.099mmol)、iV-(3-二曱基氨基丙基)-A^-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(25mg,0.129mmol)、羥基苯并三唑(13mg,0.099mmol)以及二異丙基乙胺(0.088mL，0.495mmol),然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)。再次加入iV-(3-二曱基氨基丙基)-iV，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(10mg，0.05mmo1)，然后將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。然后用濃鹽酸中和混合物，經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH4OAc)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(35mg，65%)，其為固體。'H雨R400MHzDMSO-d6S(ppm):3.73(2H,dd，/=8.46,6.44Hz),3.99(2H,t，/=8.21Hz),4.33-4.47(1H,m),6.72(1H,dd，J=4.04，2.78Hz),7.19-7.28(1H，m),7.31-7.38(1H,m),7.43(1H,t,/=7.83Hz),7.57-7.81(7H，m),7.81-7.89(2H，m),8.00(1H，s)，8.96(1H,d,7=6.06Hz),10.82(1H,s),13.32(1H，s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):4.553分鐘；94%。LCMS(+ESI,M+HT)m/z547;(—ESI,M-H^m/z545,HRMS:計(jì)算值547.1335，觀測(cè)值547.1328。實(shí)施例43-(3-(吡咯并1,2-/111,2,41三嗪-4-基#^)-1」仔-吡唑-5-_^^克基)苯曱酰胺將3-(3-(吡咯并[1，2-/][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸(O.O卯g，0.25mmol)、2-氯-1畫(huà)曱基吡咬鎮(zhèn)石典化物(2《1"110!"0-1-methylpyridiniumiodide)(0.078g，0.30mmol)、氯化銨(0.067g，1.25mmol)以及二異丙基乙胺(0.135mL,0.75mmol)于7V-甲基吡咯烷酮(4mL)中的溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后反應(yīng)混合物經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH4OAc)純化得到標(biāo)題物質(zhì)(0.054g，60%)，其為固體。&NMR400MHzDMSO-d65(ppm):6.65-6.77(1H,m,J^2.02Hz),7.24(2H，s),7.31-7.54(3H，m)，7.66-7,81(3H，m),7.94-8.10(2H,m),10.80(1H，s),13.31(1H，s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):3.085分鐘；96%。LCMS(+ESI,M+lT)m/z352，(-ESIM-f)m/z350，HRMS:計(jì)算值352.0981,觀測(cè)值352.0996。實(shí)施例53-(3-(3-(吡咯并l,2-fll,2,41三嗪-4-基^J^-l好-吡唑-5-J^克基)苯曱酰^tJ^氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔丁酯向3-氨基氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔丁酯(0.048g，0.28mmol)于iV-曱基吡咯烷酮(3mL)中的混合物中加入3-(3-(吡咯并[1，2:/][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-17^吡唑-5-基硫基)苯曱酸(0.090g,0.26mmo1)、iV-(3-二甲基氨基丙基;HV，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.073g，0.38mmo1)、羥基苯并三唑(0.035g,0.26mmol)以及二異丙基乙胺(0.227mL，1.28mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后用濃鹽酸中和反應(yīng)混合物，并經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH4OAc)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.069g，52°/。)，其為固體。NMR400MHzDMSO-d65(ppm):1.39(9H，s)，3.78-3.91(2H,m),4.03-4.19(2H,m),4.55-4.69(1H,m),6.68-6.77(1H,m，>/=1.77Hz),7.05-7.41(3H，m),7.47(1H，t，《/=7.83Hz),7.67-7.84(3H,m)，8.01(1H,s),9.06(1H,d,/=7.07Hz)，10.80(1H,s),13.31(1H,37s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):4.577分鐘；98%。LCMS(+ESI，M+lT)m/z507;CESIM-H+)m/z505,HRMS:計(jì)算值507.1927,觀測(cè)值507.1946。實(shí)施例6^-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并1,2-/1,2,41三嗪-4-基氨基)-1好-吡唑-5-^i^?；?苯曱酰胺將3-(3-(3-(吡咯并[1，2-￡][1,2,4]三。秦-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔丁酯(0.040g,0.08mmol)溶解于二氯曱烷(10mL)中，然后用三氟乙酸(4mL)處理，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物濃縮至千，殘余物經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH40Ac)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.031g，83%，乙酸鹽)，其為固體。'HNMR400MHzDMSO-d65(ppm):1.89(2H,s),3.59-3.75(4H,m),4.60-4.76(1H,m),6.72(1H,dd,風(fēng)42，2.65Hz),6.97(1H，s),7.25(1H，d,月.28Hz)，7.32-7.39(1H,m，J:8.84Hz),7.45(1H，t,J:7.83Hz),7.65-7.79(3H,m),8.01(1H,s),9.02(1H,d，/=6.82Hz)。HPLC保留時(shí)間(條件B):2.861分鐘；100%。LCMS(+ESI,M+H^m/z407。HRMS:計(jì)算值407.1403,觀測(cè)值407.1386。實(shí)施例77￥-(1-(4-氟笨晴?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并『1,2-/1,2,41三嗪-4-基氨基)-1/T-吡唑-5-l^克基)苯甲酰胺如實(shí)施例3中所述對(duì)3-(3-(吡咯并[1,2:/][1,2,4]三溱-4-基氨基)-1//-吡唑_5-基硫基)苯曱酸(0.0卯g,0.26mmol)、l-(4-氟-苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(0.101g，0.31mmol)進(jìn)行處理，不同的是混合物經(jīng)制備性38HPLC(MeCN/H2O/0.1。/。TFA)純化。該操作得到標(biāo)題物質(zhì)(0.084g，48%，三氟乙酸鹽)，其為固體。HNMR400MHzDMSO-d65(ppm):3.72(2H，dd，7=8.46，6.44Hz),4.00(2H,t,/=8.08Hz)，4.33-4.51(1H，m),6.73(1H,dd，7=4.29，2.53Hz),6.96(1H，s)，7.22(1H,s)，7.32-7.39(1H,m),7.44(1H,t，7=7.71Hz),7.49-7.58(2H,m),7.61(1H,d,/=7.83Hz),7.66(1H,s)，7.75-7.80(1H，m)，7.88-7.97(2H,m)，8.02(1H,s)，8.96(1H，d，^6.06Hz)，10.86(1H,s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):4.730分鐘；100%。LCMS(+ESI，M+HT)m/z565.HRMS:計(jì)算值565.1240,觀測(cè)值565.1224。實(shí)施例8^-(2-(1^/-咪唑-4-基)乙基)-3-(3-(吡咯并1，2-/1,2,41三喚-4-基^^)-1^-吡唑-5-差^克基)苯甲酰胺如實(shí)施例5中所述對(duì)3-(3-(吡咯并[1,2:/][1，2,4]三。秦-4-基氨基)-1//-吡唑-S-基硫基)苯曱酸(0.090g，026mmol)、2-(l/Z-咪唑4-基)乙胺二鹽酸鹽(0.06lg,0.33mmol)進(jìn)行處理，不同的是混合物經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H2O/0.1。/。TFA)純化。該方法得到標(biāo)題物質(zhì)(0.066g，45%,三氟乙酸鹽)，其為固體。'H畫(huà)R400MHzDMSO-d65(ppm):2.89(2H,t,/=6.69Hz)，3.54(2H,q,/=6.57Hz),6.73(1H,dd，>/=4.29,2.78Hz),6.99(1H,s)7.24(1H,s)，7.32-7.39(1H,m),7.41-7.51(2H,m),7.65(1H,d,/=7.83Hz)，7.68-7.73(1H,m)，7.75-7.80(1H,m),8.02(1H，s)，8.68(1H,t,J=5.68Hz),8.98-9.03(1H,m，JH.OlHz),10.85(1H,s),14.03(IH，s),14.27(IH,s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):2.913分鐘；97°/。。LCMS(+ESI,M+H")m/z446.HRMS:計(jì)算值446.1512,觀測(cè)值446.1512。jV-(l-(笨碌?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咬-2-基^J^-lJy-吡唑-5-^g^t基)實(shí)施例9苯甲酰胺將攪拌的3-(3-氨基-l/7-吡唑基-5-基硫基)苯曱酸乙酯(0.150g,0.57mmol)、2-氯吡啶(0.130g,1.14mmol)于異丙醇(2mL)中的溶液用氫溴酸(0.150mL)處理，并且在^f敬波爐中在175。C加熱30分鐘。然后用水(1.5mL)稀釋反應(yīng)混合物，并且用氫氧化鈉處理(l片)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后濃縮至干。將殘余物溶解于曱醇中，用濃鹽酸酸化，并經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH40Ac)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.113g,62%)，其為固體。該化合物原樣用于下一步反應(yīng)。1))7\41-(^^?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咬-2-基#^)-1好-吡唑-5-如實(shí)施例3中所述對(duì)3-(3-(吡啶-2-基氨基)-l/f-吡唑基-5-基硫基)苯曱酸(0.060g，0.192mmol)以及l(fā)-(苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(0.060g，0.192mmol)進(jìn)行處理，不同的是純化在制備性HPLC(MeCN/H2O/0.1。/。TFA)上進(jìn)行。該操作得到標(biāo)題物質(zhì)(0.049g,41%，三氟乙酸鹽)，其為固體。畫(huà)R400MHzDMSO-d6S(ppm):3.73(2H，dd,J:8.72,6.44Hz)，3.99(2H，t,風(fēng)21Hz)，4.32-4.46(1H,m),6.43(1H,s)，6.99(1H，t，7=6.19Hz),7.20(1H，d,J:8.59Hz),7.32-7.50(2H，m),7.59-7.74(4H,m)，7.75-7.82(1H,m),7.82-7.95(3H,m)，8.21(1H,d,/=4.55Hz),8.98(1H,d,7=6.06Hz),10.76(1H,s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):3.950分鐘；85%。LCMS(+ESI,M+H")m/z507，CESIM-H^m/z505,HRMS:計(jì)算值507.1273，觀測(cè)值507.1264。實(shí)施例10AL(i-(4-氟笨璜?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡^^-2-基^J^-l好-吡唑-5-40J^il基)苯甲酰胺如實(shí)施例3中所述對(duì)3-(3-(吡啶-2-基氨基)-1//-吡唑基-5-基硫基)苯曱酸(0.050g，0.160mmol)以及l(fā)-(4-氟-苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基曱酸叔丁酯(0.063g,0.19mmol)進(jìn)行處理，不同的是混合物經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H2O/0.1。/。TFA)純化。該方法得到標(biāo)題物質(zhì)(0.031g,30%,三氟乙酸鹽)，其為固體。&醒R400MHzDMSO-d6S(ppm):3.72(2H，dd,/=8.46,6.44Hz),4.00(2H,t,/二8.08Hz)，4.35-4.52(1H,m),6.43(1H，s),6.91-7.03(1H,m),7.18(1H，d,/=8.08Hz),7.34-7.40(1H，m),7.44(1H，t,/=7.71Hz)，7.50-7.59(2H,m),7.60-7.69(2H,m)，7.82-7.98(3H,m),8.20(1H,d，/=4.55Hz),8.96(1H,d，《/=6.06Hz),10.62(1H,br.s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):4.125分鐘；91%。LCMS(+ESI,M+lf)m/z525。HRMS:計(jì)算值525.1179，觀測(cè)值525.1191。實(shí)施例113-(3-(3-硝基吡咬-2-基4J^-lH-吡唑-5-l^克基)苯曱酸乙酯將3-(3-氨基-l/Z-吡唑-5-基硫基)苯甲酸乙酯(0.015g，0.057mmol)、2-氯-3-硝基-p比咬(0.009g,0.057mmol)以及二異丙基乙胺(0.015mL,0.086mmol)于異丙醇(lmL)中的混合物在75。C加熱2天。冷卻反應(yīng)混合物，并經(jīng)制備性HPLC(MeCN/H20/5mMNH40Ac)純化，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.008，36%),其為固體。'H畫(huà)R400MHzDMSO-d6S(ppm):1.40(3H,t，《/=7.20Hz),4.38(2H,q，/=7.16Hz),6.48(1H,s),7.01(1H,dd,/=8.34,4.80Hz)，7.37(1H,t，7=7.83Hz)，7.47-7.58(1H，m)，7.84-7.95(1H，m),8.06(1H，t,/=1.64Hz)，8.52-8.69(2H,m),10.49(1H,s),11.51(1H,br.s)。HPLC保留時(shí)間(條件B):6.300分鐘；100%。LCMS(+ESI,M+f)m/z386,(.ESIM-H+)m/z384。實(shí)施例123—(3-(吡咯并1,2-/|『1,2，41三嗪-4-基M)-l好-吡唑-5-基氣基)苯曱酸乙酯如實(shí)施例1中所述使3-(3-氨基-l/Z-吡唑-5-基氧基)苯甲酸乙酯(0.087g，0.35mmol)以及4-氯吡咯并[l,2-ZI[l,2,4]三。秦(0.054g，0.35mmol)進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題物質(zhì)(0.037g，22%，三氟乙酸鹽)，其為固體。！HNMR400MHzDMSO-d65(ppm):1.31(3H,t,J:7.07Hz),4.32(2H,q,/=7.07Hz),5.92(1H,s),6.78(1H，dd,X42，2.65Hz),7.09(1H,s),7.42-7.48(1H，m),7.56(1H，t，7=7.96Hz),7.65-7.67(1H，m)，7.71-7.76(1H,m)，7.82(1H,dd,/=2.27，1.52Hz)，8.04(1H,s),10.85(1H，s)。HPLC保留時(shí)間(條件A):1.670分鐘；100%。LCMS(+ESI，M+E0m/z365。權(quán)利要求1.式I的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中X為-O-或-S-；Y為-N-或-CH-；Z為-NH-或-O-；R1為H、C1-C6烷基、芳基C1-C5烷基、C3-C8環(huán)烷基、C9-C14二環(huán)烷基、C6-C10芳基、C5-C13雜芳基、C4-C12雜環(huán)基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、-OH、-C(＝O)OR3、-S(＝O)NHR3、-SO2NHR3、-SO2R3、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR3、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHSO2R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基甲酸酯基；R3為氫或C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳基、取代的芳基、芳基C1-C5烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、-CF3或-OCF3；以及R4為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素。2.式II的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，X為-O-或-S-;Y為-N-或-CH-;R'為H、C廣C6烷基、芳基C廣Cs烷基、C3-Q環(huán)烷基、C9-C!4二環(huán)烷基、C6-C,q芳基、Crd3雜芳基、CrC,2雜環(huán)基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自卣素、-OH、-C(=0)OR3、-S(=0)NHR3、-S02NHR3、-S02R3、烷基、取代的烷基、-CN、-NHR3、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHS02R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、鹵素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基曱酸酯基；W為氫或C,-C4烷基、C3-Q環(huán)烷基、C6-Cu)芳基、取代的芳基、芳基d-C5烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、-CF^^-OCF3;以及R"為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或鹵素。3.式III的化合物或其藥用鹽或立體異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Y為-N-或一CH-;W為H、d-C6烷基、芳基C廣Cs烷基、CrQ環(huán)烷基、CVC!4二環(huán)烷基、QrC,()芳基、CrCu雜芳基、Q-d2雜環(huán)基、3至8元的雜環(huán)烷基，并且所述基團(tuán)中的每一個(gè)任選被1至3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自閨素、-OH、-C(=0)OR3、-S(=0)NHR3、-S02NHR3、-S02R3、烷基、取代的烷基、-CN、-麗R3、-CONHR3、-OCONHR3、-CONHS02R3、-NHCONHR3、-CH2OR3、-CH2CH2OH、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、雜芳基以及取代的雜芳基；R2為任選取代的芳基或雜芳基；在取代的芳基或取代的雜芳基上的所述取代基選自下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫、卣素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、羥基、羥基烷基、囟素、面代烷基、卣代烷氧基、氨基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基、烷基氨基、取代的烷基氨基、酰胺基、取代的酰胺基以及氨基曱酸酯基；R"為氫或C,-Ct烷基、CVC6環(huán)烷基、CVCk)芳基、取代的芳基、芳基C,-Cs烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基氧基、取代的芳基氧基、-CF^^-OCF3;以及W為氫、烷基、取代的烷基、羥基、氰基或卣素。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其選自3-(3-(吡咯并[1，2-/|[1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯；3-(3-(吡咯并[l，2-y][l,2，4]三。秦4-基氨基)-l/f-吡唑-5-基硫基)苯甲酸；iV-(l-(苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[l,2-f][l，2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(吡咯并[1，2-/|[1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(3-(吡咯并[1,2-1][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔丁酯；^-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[1，2-/|[1,2，4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；|(1_(4-氟苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡咯并[1，2:/][1,2,4]三嗪-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；7V匿(2-(1//-咪唑-4-基)乙基)-3-(3-(吡咯并[l,2:/][l，2,4]三嗪-4-基氨基)-l//-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；7V-(i—(苯磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡啶-2-基氨基)-l/7-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；AL(i-(4-氟苯磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基)-3-(3-(吡啶基-2-基氨基)-l/f-吡唑-5-基硫基)苯曱酰胺；3-(3-(3-硝基吡啶-2-基氨基)-lH-吡唑-5-基硫基)苯曱酸乙酯；以及3-(3-(吡咯并[1，2-/|[1，2,4]三溱-4-基氨基)-1//-吡唑-5-基氧基)苯甲酸乙酯。5.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的一種或多種化合物和藥用載體。6.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求2的一種或多種化合物和藥用載體。7.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求3的一種或多種化合物和藥用載體。8.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求4的一種或多種化合物和藥用載體。9.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求4的一種或多種化合物，以及結(jié)合有藥用載體和一種或多種其它的抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物。10.用于治療增殖性疾病的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要求1的一種或多種化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物物種。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述增殖性疾病選自癌癥、牛皮癬以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述增殖性疾病為癌癥。13.權(quán)利要求12的方法，其中癌癥選自前列腺癌、胰管腎上腺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、曱狀腺癌、腦癌、頭頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤以及黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)。14.權(quán)利要求13的方法，其進(jìn)一步包括將治療有效量的一種或多種其它抗癌藥或細(xì)胞毒性藥物與權(quán)利要求1的一種多種化合物聯(lián)合給予需要所述治療的溫血?jiǎng)游铩?5.調(diào)節(jié)受體酪氨酸激酶活性的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1的一種或多種化合物給予需要所述治療的哺乳動(dòng)物物種。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物以及其藥用鹽。式(I)的化合物抑制酪氨酸激酶活性，從而使其用作抗癌藥。文檔編號(hào)C07D401/12GK101627027SQ200880007328公開(kāi)日2010年1月13日申請(qǐng)日期2008年1月4日優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日發(fā)明者克勞德·奎斯內(nèi)爾,安妮·馬里尼爾,馬科·多迪爾申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司