一種3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于吲哚衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3位二羰基取代吲哚類(lèi)化 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚雜環(huán)廣泛存在于活性天然產(chǎn)物及藥物分子結(jié)構(gòu)中，其官能化是有機(jī)化合物及 藥物化學(xué)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。3位二羰基取代的吲哚類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的活性天然產(chǎn) 物和藥物分子，具有抗寄生蟲(chóng)，抗動(dòng)脈粥樣硬化，抗癌、抗病毒等多種生物活性。截止目前， 其制備方法主要由吲哚與草酰氯的傅-克反應(yīng)，吲哚3位與α_胺基酮、芳香甲基酮及α_酮醛 的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)底物受到局限。羰基腈類(lèi)化合物與吲哚通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)制備3位二羰 基取代吲哚類(lèi)化合物未見(jiàn)報(bào)道，而此類(lèi)化合物在活性天然產(chǎn)物的全合成及藥物分子的多樣 性合成方面有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物。
[0004] 本發(fā)明解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了一種3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物的制備 方法，該方法是將取代吲哚類(lèi)化合物與羰基腈類(lèi)化合物在4-氧-2，2，6，6-四甲基哌啶氧 化物(4- 〇Χ〇-ΤΕΜΡ0)的作用下通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)合成3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案:一種3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合 物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)通式：
其中辦為烷基、苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基； R2為氫、烷基或芐基； R3為氫、烷基或苯基； R4為氫、烷基、鹵素、羥基或烷氧基。
[0006] 進(jìn)一步限定，所述的3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物為下列化合物之一：
[0007] 本發(fā)明所述的3位二羰基取代吲哚類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為： 將取代吲哚類(lèi)化合物1、β_羰基腈類(lèi)化合物2與4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物4-0X0-ΤΕΜΡ0在金屬銅鹽的作用下，在酸性溶劑中通過(guò)一鍋法多組分串聯(lián)反應(yīng)制得3位二羰基取代 吲哚類(lèi)化合物3，反應(yīng)過(guò)程的方程式為：
[0008] 進(jìn)一步限定，所述的取代吲哚類(lèi)化合物、β-羰基腈類(lèi)化合物、4-氧代_2,2,6,6_四 甲基哌啶氧化物和金屬銅鹽的摩爾比為1:1-1.5:2-3:0.05-0.2。
[0009] 進(jìn)一步限定，所述的金屬銅鹽為 CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2SCu(OTf)2。
[0010] 進(jìn)一步限定，所述的酸性溶劑為乙酸、丙酸或丁酸。
[0011] 進(jìn)一步限定，反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)溫度為25_100°C。
[0012] 本發(fā)明通過(guò)取代吲哚類(lèi)化合物與β-羰基腈類(lèi)化合物通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)合成了 3位雙羰 基吲哚類(lèi)化合物，為其進(jìn)一步衍生化研究，合成含吲哚結(jié)構(gòu)的藥物分子奠定了基礎(chǔ)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0014] 分析儀器及試劑:核磁共振氫譜用Bruker ASCEND 400型核磁共振儀記錄，化學(xué)位 移d的單位為ppm。所有反應(yīng)溶劑均按照常規(guī)方法進(jìn)行純化。柱層析用硅膠(200-300目）為青 島海洋化工分廠(chǎng)生產(chǎn)。薄層層析使用GF254高效板，為煙臺(tái)化工研究所生產(chǎn)。制備型薄層層 析板由自己制備，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅膠和羧甲基纖維素鈉（800-1200)制 備，分別為青島海洋化工有限公司和中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán)）上海化學(xué)試劑公司生產(chǎn)。所有溶劑均 為分析純?cè)噭迷噭┚?gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。采用碘、紫外熒光等方法顯 色。減壓蒸除有機(jī)溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進(jìn)行。
[0015] 實(shí)施例1
將原料化合物吲噪58.5 mg(0.5 mmol)、苯甲酰乙腈109 mg(0.75 mmol)、4_氧代-2,2， 6,6_四甲基哌啶氧化物255 mg(1.5 mmol)和CuCl 5 mg(0.05 mmol)溶于3 mL冰醋酸，將反 應(yīng)體系敞口25°C反應(yīng)3小時(shí)，蒸去乙酸50 mL，加乙酸乙酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌兩次（10 mLX2)，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，柱色譜分離得到 化合物3-1純品108 mg(收率87%)。
[0016] 4 M1R (400 MHz, Acetone_D6) δ 11.38 (s， 1H)， 8.41 - 8.34 (m， 1H)， 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 2H)〇
[0017] 實(shí)施例2
除了使用2-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備 化合物3-2。
[0018] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.45 (s， 1H)， 8.36 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H)〇
[0019] 實(shí)施例3
除了使用3-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，CuBr代替CuCl以外，以與制備化合物3-1相 同的方法制備化合物3-3。
[0020] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.48 (s, 1Η), 8.24 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d， J = 4.7 Hz, 1H)， 7.37 - 7.27 (m， 2H)〇
[0021 ] 實(shí)施例4
除了使用4-氯苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，CuBr2代替CuCl以外，以與制備化合物3-1 相同的方法制備化合物3-4。
[0022] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.45 (s, 1Η), 8.22 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.36 -7.27 (m， 2H)〇
[0023] 實(shí)施例5
除了使用4-甲基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，Cu(0Tf)2代替CuCl以外，以與制備化合 物3-1相同的方法制備化合物3-5。
[0024] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.40 (s， 1H)， 8.26 - 8.18 (m， 1H)， 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.31 (p， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.40 (s， 3H)〇
[0025] 實(shí)施例6
除了 4-甲氧基苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，丙酸代替乙酸以外，以與制備化合物3-1相 同的方法制備化合物3-6。
[0026] 4 MMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.36 (s， 1H)， 8.25 - 8.16 (m， 1H)， 8.12 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 6.7, 3.6 Hz, 2H)， 7.16 - 7.06 (m， 2H)， 3.86 (s， 3H)〇
[0027] 實(shí)施例7
r 除了使用4-氟苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈，丁酸代替乙酸以外，以與制備化合物3-1相 同的方法制備化合物3-7。
[0028] ΧΗ NMR (500 MHz, DMS〇-D6) δ： 12.44 (s, 1Η), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m， 2H)〇
[0029] 實(shí)施例8
除了使用3-溴苯甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備 化合物3-8。
[0030] 4 NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.48 (s， 1H)， 8.23 (dd， J = 8.6， 3.7 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H)〇
[0031 ] 實(shí)施例9
除了使用2-呋喃甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備 化合物3-9。
[0032] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS〇-D6) δ 12.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 6.1, 3.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 3.6， 1.6 Hz, lH)〇
[0033] 實(shí)施例10
除了使用2-噻吩甲酰乙腈代替苯甲酰乙腈以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備 化合物3-10。
[0034] ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-De) δ 12.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H)〇
[0035] 實(shí)施例11
將原料5-甲氧基Π 引噪(0.5 mmol)、苯甲酰乙腈109 mg(0.75 mmol)、4_氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物255mg(1.5mmol)及CuC15mg(0.05mmol)溶于3mL冰醋酸，將反應(yīng)體 系敞口加熱至100 °C反應(yīng)2小時(shí)，蒸去乙酸50 mL，加乙酸乙酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌兩次（10 mL X 2)，分離有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸除去溶劑，柱色譜分離 得到化合物3-11純品124 mg(收率89%)。
[0036] ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-D6) δ 12.31 (s, 1Η), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.