一種合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性螺環(huán)磷酸和路易斯酸共催化合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四 氫喹啉衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 大量手性的含螺環(huán)氧化吲哚骨架的化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中，它們含 有重要生物活性而越來越受到人們的關(guān)注，參見【（a)M.Rottmann,C.McNamara,etc.，Sci ence, 2010, 329, 1175-1180 ； (b)Y.Huang,C.Zheng,G.Zhao,RSCAdv, 2013, 3, 16999-17002 ； (c)L.Hong,R.Wang,Adv.Synth.Catal. , 2013, 355, 1023-1052 ； (d)D.Cheng,Y.Ishihara,B. Tan,C.F.Barbas,III,ACSCatalysis, 2014, 4, 743-762。含有螺環(huán)氧化吲哚骨架的 天然產(chǎn)物和手性藥物有，比如天然產(chǎn)物生物堿（Gelsemine)，腫瘤抑制因子p53抑制 劑（MI209)，抗瘧藥物（NITD609)，植物保護(hù)素（(S)-Spirobrassinin)等，參見【（a) Lin,H. ；Danishefsky,S.J.Angew.Chem. ,Int.Ed. 2003, 42, 36-51 ； (b)Shangary,S.； Qin,D. ；McEachern,D.；etal.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 2008, 105, 3933-3938 ； (c) Rottmann,M. ；McNamara,C. ；Yeung,B.K.S.；etal.Science. 2010, 329, 1175-1180 ； (d) PedrasM.S.C.;SarwarM.G.;SuchyM.;etal.Phytohemistry, 2006, 67, 1503-1509】。有 關(guān)非手性的合成方法是氯化鐵催化，比如〇rg.Lett. 2012, 14, 4054。不對(duì)稱催化也已經(jīng)有報(bào) 道，比如Chem.Eur.J.，2014,21:1632 - 1636,但是底物范圍仍然有限。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)溫和、操作簡(jiǎn)便、對(duì)映選擇性高的合成光學(xué)活性螺 環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法。
[0004] 本發(fā)明的合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法，是以3-(2-吡咯 烷-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類或3-(2_哌啶-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類化合物為 原料，以手性螺環(huán)磷酸和無水氯化鎂為催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，分子篩存在下，在有機(jī)溶劑中， 于70 - 90°C反應(yīng)3~10小時(shí)，經(jīng)純化分離獲得光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物； 所述的手性螺環(huán)磷酸催化劑和3-(2_吡咯烷-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類或3-(2_哌 啶-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類化合物的摩爾比為1~10 :100 ;所述的無水氯化鎂和手 性螺環(huán)磷酸的摩爾比為1 :4 ;
[0005] 反應(yīng)式為：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法，其特征是以3-(2_吡咯 烷-1基）苯亞甲基-2-吲哚酮類或3-(2_哌啶-1基）苯亞甲基-2-吲哚酮類化合物為原 料，以手性螺環(huán)磷酸和無水氯化鎂為催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，分子篩存在下，在有機(jī)溶劑中，于 70 - 90°C反應(yīng)3~10小時(shí)，經(jīng)純化分離獲得光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物；所 述的手性螺環(huán)磷酸催化劑和3-(2-吡咯烷-1基）苯亞甲基-2-吲哚酮類或3-(2-哌啶-1 基）苯亞甲基-2-吲哚酮類化合物的摩爾比為1~10 :100 ;所述的無水氯化鎂和手性螺環(huán) 磷酸的摩爾比為1 :4 ; 反應(yīng)式為：
式中：R1選自氣、CC4的烷基或烷氧基、鹵素、硝基；R2選自甲基、乙基、芐基； 所述的手性螺環(huán)磷酸催化劑是具有結(jié)構(gòu)式（1)的左旋或右旋的光學(xué)活性化合物：
〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法，其特征 是所述的有機(jī)溶劑是1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、甲苯、二甲苯或苯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物的方法。它是以3-（2-吡咯烷-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類或3-（2-哌啶-1-基）苯亞甲基-2-吲哚酮類化合物為原料，以手性螺環(huán)磷酸和無水氯化鎂為催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)，分子篩存在下，在有機(jī)溶劑中，于70－90oC反應(yīng)3～10小時(shí)，經(jīng)純化分離獲得光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，操作便捷；所得光學(xué)活性螺環(huán)氧化吲哚四氫喹啉衍生物有潛在的良好的生物活性，并可以作為藥物合成的中間體及活性成分使用。
【IPC分類】C07D471-20
【公開號(hào)】CN104844601
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510229284
【發(fā)明人】毛偵軍, 莫凡, 林旭鋒
【申請(qǐng)人】浙江大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年5月7日