一種阿哌沙班藥物中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成方法，尤其涉及一種合成抗凝血藥阿哌沙班中間體的新方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban，ELIQUIS)是一種口服的選擇性活化Xa因子抑制劑，是百時(shí) 美施貴寶和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的新一代口服抗凝新藥。其作為一種新型的口服Xa因子抑制劑， 無需進(jìn)行常規(guī)出凝血功能監(jiān)測，使用方便，可用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者， 預(yù)防靜脈血栓栓塞癥。有專家認(rèn)為阿哌沙班是最好的華法林替代產(chǎn)品。阿哌沙班與用了幾 十年的華法林相比，其抗凝作用使中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低了 21%，大出血降低了 31%，死亡率下降 了 11 %，安全性和有效性均超出同類藥物。因此，普遍認(rèn)為阿哌沙班將在預(yù)防中風(fēng)的血管稀 釋劑市場上占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)地位。
[0003] 關(guān)于阿哌沙班的合成，已有文獻(xiàn)報(bào)道了多種合成方法，歸結(jié)起來主要有以下幾種。 文獻(xiàn)（Synth.Comm.，2013, 72)報(bào)道的方法使用價(jià)格便宜的對硝基苯胺為原料，合成化合物 2 (請見附圖1)?；衔?與化合物3的偶聯(lián)反應(yīng)合成化合物4?；衔?在催化劑鈀碳 作用下通過氫化還原得到關(guān)鍵中間體1?；衔?經(jīng)兩步反應(yīng)即可合成阿哌沙班。這一方 法，需要使用價(jià)格昂貴的鈀催化劑，同時(shí)氫化反應(yīng)對設(shè)備要求高，氫氣的使用也存在安全隱 患。也有報(bào)道用鐵粉還原化合物4來合成化合物1。但是鐵粉還原后處理困難，同時(shí)產(chǎn)生的 鐵泥對環(huán)境污染大。
[0004] 上述合成路線如下：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物中間體的合成方法，其特征在于，所述藥物中間體為下列（化合物1)， 其合成路線如下：
其中，化合物3為：
具體合成步驟包括： 步驟1、提供化合物1-(4-硝基苯基）哌啶酮； 步驟2、1_(4_硝基苯基）哌啶酮在五氯化磷作用下，a位二氯取代，再與嗎啉進(jìn)行縮 合-消除反應(yīng)，即得化合物2; 步驟3、化合物2使用硫化鈉水合物還原，即得化合物6 ; 步驟4、化合物6在三乙胺的存在下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，使用乙酰氯保護(hù)氨基，即得化合物 12 ； 步驟5、將化合物12與化合物3在三乙胺、碘化鉀的作用下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行環(huán) 合-消除反應(yīng)，即得化合物13; 步驟6、化合物13在鹽酸的作用下，消除嗎啉環(huán)，即得化合物14 ; 步驟7、化合物14進(jìn)行脫氨基保護(hù)，即得化合物1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟4中所述化合物6氨基保護(hù)基團(tuán) 選自乙酰基、苯甲?；?、特戊?；?、丙?；?、氯乙?；械娜我庖环N。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟4中使用5-氯乙酰氯作為氨基 保護(hù)基團(tuán)，具有合成路線如下：
具體合成步驟為： 步驟4-1、化合物6與5-氯乙酰氯在三乙胺的作用下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，生成化合物12-1 ； 步驟5-1、化合物12-1與化合物3在三乙胺、碘化鉀的作用下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，進(jìn)行環(huán) 合-消除反應(yīng)，即得化合物13-1 ; 步驟6-1、化合物13-1在鹽酸的作用下，消除嗎啉環(huán)，即得化合物14-1。 步驟7-1、化合物14-1進(jìn)行脫氨基保護(hù)，即得化合物1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟1是以對硝基苯胺為原料， 在三乙胺存在下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與5-氯戊酰氯在-5°C至5°C下反應(yīng)，然后在叔丁醇鉀作用 下自身環(huán)合得到化合物1_(4_硝基苯基）哌啶酮。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟1、步驟4或步驟4-1在反 應(yīng)過程中使用四氫呋喃作為溶劑，所述步驟5或步驟5-1、步驟6或步驟6-1在反應(yīng)過程中 使用甲苯作為溶劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟2中a位二氯取代反應(yīng)的 反應(yīng)溫度為20_25°C，該反應(yīng)結(jié)束后倒入冰水中淬滅，收集固體粗品；再將該粗品與處于回 流狀態(tài)的嗎啉反應(yīng)至少半小時(shí)，然后調(diào)溫至70-75°C加入水，收集固體化合物2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟4或步驟4-1的反應(yīng)溫度為 15-25°C，反應(yīng)時(shí)間為至少1小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟5或步驟5-1的反應(yīng)溫度為 90-100°C，反應(yīng)時(shí)間為至少3小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述步驟6或步驟6-1中加入鹽酸時(shí) 的溫度為_5°C至5°C，然后在25-35°C下反應(yīng)至少10小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述化合物14或化合物14-1由 化合物12或化合物12-1采用一鍋法合成，合成步驟包括：將化合物12或化合物12-1、化 合物3和碘化鉀溶解在甲苯溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫至90-KKTC，然后加入三乙胺，在 90-100°C下保溫反應(yīng)至少10小時(shí)，然后降溫至_5°C至5°C，加入鹽酸，再升溫至25-35°C反 應(yīng)至少10小時(shí)，收集固體，得到化合物14或化合物14-1。
11. 一種阿哌沙班藥物，其特征在于，所述阿哌沙班藥物由權(quán)利要求1-10任意一項(xiàng)所 述方法得到的藥物中間體化合物1合成而得，該合成路線如下：
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿哌沙班藥物中間體的合成方法。本發(fā)明中使用硫化鈉來還原化合物2中的硝基，利用5-氯戊?；Ｗo(hù)氨基，更能簡便直接地完成阿哌沙班的合成。本發(fā)明采用一鍋法的新合成方法，其反應(yīng)條件溫和，安全系數(shù)高，可操作性強(qiáng)，工藝簡單易于工業(yè)化，并且可以得到高純度的中間體化合物14-1，從而更加容易合成得到高純度超低雜質(zhì)含量的阿哌沙班。同時(shí)，本發(fā)明提供的一種有效的用于制備阿哌沙班關(guān)鍵中間體的新合成方法，可以提高反應(yīng)效率、降低生產(chǎn)成本，避免使用昂貴試劑和苛刻的反應(yīng)條件。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104844593
【申請?zhí)枴緾N201410778798
【發(fā)明人】葉方國, 汪太亮
【申請人】上海同昌生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年12月15日