一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 三氟哌多屬于丁酰苯類藥，可通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體作用，抑制多巴胺能神經(jīng) 元的效應，并能促進腦內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)化。此外，還可阻斷外周植物神經(jīng)系統(tǒng)的α-腎上腺素受 體。產(chǎn)生相應的生理影響?？咕癫∽饔每於鴱?。本品一般劑量時，消除孤獨淡漠、呆滯被動 等退縮癥狀，具有選擇性的振奮活躍作用;較大劑量時，對控制興奮躁動，行為紊亂等精神 運動性興奮有效。間溴三氟甲苯作為三氟哌多藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物 合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為50-70%的 氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300-500rpm，加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol，使溶液 溫度升高至60-65°C，使其完全溶解，然后降溫至5-8°C，滴加亞硝酸鈉0.35-0.39mol溶 于60ml水配成溶液，控制反應溫度在15 - 20°C，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在20 - 30min，用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)
[0005] (ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85-90°C，然 后加入步驟（i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續(xù)時間40-50min，用水蒸氣蒸餾，直到 無有機物餾出，分出有機層，用溶液洗滌，然后依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌、脫水劑脫 水，然后減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，得間溴三氟甲苯;步驟（ii)所述的溶液洗滌所用 的溶液為質(zhì)量分數(shù)為80 % -85 %的濃磷酸，鹽溶液洗滌所用的溶液為溴化鈉、溴化鉀、溴化 鐵中的任意一種，中和溶液洗滌所用的溶液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，脫水劑脫 水所用的脫水劑用的是硫酸鈣、無水硫酸鈉中的任意一種，壓蒸餾所處的壓力為6.5 - 7kPa〇
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]
[0008]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] (i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為50%的氯化 鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300rpm，加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mo1，使溶液溫度升高 至60°C，使其完全溶解，然后降溫至5°C，滴加亞硝酸鈉0.35mol溶于60ml水配成溶液，控制 反應溫度在15°C，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在20min，用碘化鉀試紙測定終點，得重氮 鹽⑶；
[0013] (ii)將氯化亞鎳0.12mo1加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85°C，然后加 入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續(xù)時間40min，用水蒸氣蒸餾，直到無有機物 餾出，分出有機層，用質(zhì)量分數(shù)為80%的濃磷酸溶液洗滌，然后依次用溴化鈉溶液洗滌、碳 酸氫鈉溶液洗滌、硫酸鈣脫水，然后6.5kPa減壓蒸餾，收集80--85°C的餾分，得間溴三氟甲 苯50.4(^，收率64%。
[0014] 實例2:
[0015] (i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為60%的氯化 鉀溶液300mL，控制攪拌速度在400rpm，加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mo1，使溶液溫度升高 至63°C，使其完全溶解，然后降溫至7°C，滴加亞硝酸鈉0.37mol溶于60ml水配成溶液，控制 反應溫度在18°C，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在25min，用碘化鉀試紙測定終點，得重氮 鹽⑶；
[0016] (ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至87°C，然后加 入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續(xù)時間43min，用水蒸氣蒸餾，直到無有機物 餾出，分出有機層，用質(zhì)量分數(shù)為83%的濃磷酸溶液洗滌，然后依次用溴化鉀溶液洗滌、碳 酸氫鉀溶液洗滌、無水硫酸鈉脫水，然后6.8kPa減壓蒸餾，收集80--85°C的餾分，得間溴三 氟甲苯54.34g，收率69 %。
[0017] 實例3:
[0018] (i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70%的氯化 鉀溶液300mL，控制攪拌速度在500rpm，加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mo1，使溶液溫度升高 至65°C，使其完全溶解，然后降溫至8°C，滴加亞硝酸鈉0.39mol溶于60ml水配成溶液，控制 反應溫度在20°C，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在30min，用碘化鉀試紙測定終點，得重氮 鹽⑶；
[0019] (ii)將氯化亞鎳0.12mo1加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至90°C，然后加 入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續(xù)時間50min，用水蒸氣蒸餾，直到無有機物 餾出，分出有機層，用質(zhì)量分數(shù)為85%的濃磷酸溶液洗滌，然后依次用溴化鐵溶液洗滌、碳 酸氫鈉溶液洗滌、硫酸鈣脫水，然后7kPa減壓蒸餾，收集80--85°C的餾分，得間溴三氟甲苯 57.498，收率73%。
【主權(quán)項】
1. 一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為50-70%的氯化 鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300-500rpm，加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol，使溶液溫度 升高至60-65°C，使其完全溶解，然后降溫至5-8°C，滴加亞硝酸鈉0.35-0.39mol溶于 60ml水配成溶液，控制反應溫度在15-20°C，配置亞硝酸鈉溶液的時間控制在20-30min， 用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3); (ii)將氯化亞鎳〇. 12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85-90°C，然后加 入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，維持反應持續(xù)時間40-50min，用水蒸氣蒸餾，直到無有 機物餾出，分出有機層，用溶液洗滌，然后依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌、脫水劑脫水， 然后減壓蒸餾，收集80-85°C的餾分，得間溴三氟甲苯;步驟(ii)所述的溶液洗滌所用的溶 液為質(zhì)量分數(shù)為80 % -85 %的濃磷酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的鹽溶液洗滌所用的溶液為溴化鈉、溴化鉀、溴化鐵中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的中和溶液洗滌所用的溶液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的脫水劑脫水所用的脫水劑用的是硫酸鈣、無水硫酸鈉中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的壓蒸餾所處的壓力為6.5-7kPa。
【專利摘要】一種三氟哌多藥物中間體間溴三氟甲苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為50—70％的氯化鉀溶液300mL，控制攪拌速度在300—500rpm,加入間氨基三氟甲苯(2)0.35mol,使溶液溫度升高至60--65℃，使其完全溶解，然后降溫至5--8℃，滴加亞硝酸鈉0.35—0.39mol溶于60ml水配成溶液，控制反應溫度在15--20℃，用碘化鉀試紙測定終點，得重氮鹽(3)；(ii)將氯化亞鎳0.12mol加入到300ml的溴化鈉溶液中，加熱溶液至85--90℃，然后加入步驟(i)所得的重氮鹽(3)溶液，用水蒸氣蒸餾，直到無有機物餾出，分出有機層，用溶液洗滌，然后依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌、脫水劑脫水，然后減壓蒸餾，收集80--85℃的餾分，得間溴三氟甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C25/13, C07C17/093, C07C17/35
【公開號】CN105439811
【申請?zhí)枴緾N201510981703
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月23日