一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
【專利說明】-種6-溴咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成 方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 苯基酮衍生物是一種重要的醫(yī)藥中間體，2012年6月20號(hào)公布的一種制備含氟取代苯 基酮的方法，具體制備步驟如下： (1)向2000L反應(yīng)釜中加入四氫呋喃712kg(5vol)，鎂粉28kg(l. 4eq)，滴加含主原料 3, 5-二氟溴苯160kg的四氫呋喃（2vol)溶液445kg，制備得格氏試劑3, 5-二氟苯基 溴化鎂； ⑵向另一 3000L反應(yīng)釜中依次加入四氫呋喃427kg(3vol)，氯化 亞銅5.71^(0.0769)，三氯化鋁7.71^(0.0769)，乙酐169.31^(2.069)，控溫10±2°〇滴 加上述格氏試劑3, 5-二氟苯基溴化鎂，滴畢于該溫度反應(yīng)4h; (3)反應(yīng)畢，萃取，有機(jī)相鹽水洗滌，濃縮得產(chǎn)品3,5_二氟苯乙酮106kg，收率 82. 0%，氣相色譜純度（GC)99. 8%。
[0003] 3,5-二氟苯乙酮的核磁數(shù)據(jù)如下：1H-NMR(500MHZ，CDC13)，S2. 55(-CH3 上的 H)，S7.34 (苯環(huán)2位和6位上的H)，S6.87 (苯環(huán)4位上的H)。
[0004] 上述方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)純度收率均較高，工藝條件穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，適用于 規(guī)?；a(chǎn)。
[0005] 6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中 間體，有機(jī)合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。該雜環(huán)化合物是 新合成的，產(chǎn)品新穎，具有很大的價(jià)值。
[0006](三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種6-溴咪唑并[l，2_a]吡 啶-3-苯基酮的合成方法，該全新的化合物具有很大的化工應(yīng)用價(jià)值。工藝簡(jiǎn)單，符合綠色 環(huán)保的化學(xué)概念，該合成方法操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步 驟： (1) 制備N，N-二甲基-N' -2-(5-溴-吡啶）基-甲脒中間體：N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛與2-氨基-5-溴吡啶在40-100°C反應(yīng)制得N，N-二甲基-N' -2-(5-溴-吡啶） 基-甲脒中間體； (2) 制備6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中間體不需提純，在堿作用下，在 一定溶劑中，與a-溴代苯乙酮在60-160°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，有高純度的6-溴咪 唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮晶體析出，抽濾，收集濾餅，母液加水，乙酸乙酯萃取、水和飽和 食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗產(chǎn) 品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品。
[0008] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（1)中所述溫度 為 4(TC、6(TC、8(rC、10(rC。
[0009] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述反應(yīng) 時(shí)間2-8小時(shí)。
[0010] 本發(fā)明的6-溴咪挫并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（1)中所述反應(yīng) 時(shí)間為3小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述溶劑 為二氧六環(huán)，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中至少一種。
[0012] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述堿為 碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀中至少一種。
[0013] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述溫度 為 6(TC、10(TC、12(rC、16(rC。
[0014] 本發(fā)明的6-溴咪挫并[1，2-a]P比啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述反應(yīng) 時(shí)間為3-15小時(shí)。
[0015] 本發(fā)明的6-溴咪挫并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中所述反應(yīng) 時(shí)間為8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、15小時(shí)。
[0016] 本發(fā)明的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，步驟（2)中用體積比 3 :1的正己烷與乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶。
[0017] 其反應(yīng)為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在于：包括以下步 驟： (1) 制備N，N-二甲基-N' -2-(5-溴-吡啶）基-甲脒中間體：N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮醛與2-氨基-5-溴吡啶在40-100°C反應(yīng)制得N，N-二甲基-N' -2-(5-溴-吡啶） 基-甲脒中間體； (2) 制備6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中間體不需提純，在堿作用下，在 一定溶劑中，與a-溴代苯乙酮在60-160°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，有高純度的6-溴咪 唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮晶體析出，抽濾，收集濾餅，母液加水，乙酸乙酯萃取、水和飽和 食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶3-苯基酮粗產(chǎn) 品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步驟（1)中所述溫度為40°C、60°C、80°C、100°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述反應(yīng)時(shí)間2-8小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步驟（1)中所述反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述溶劑為二氧六環(huán)，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中 至少一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述堿為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀中 至少一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述溫度為60°C、100°C、120°C、160°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特 征在于：步驟（2)中所述反應(yīng)時(shí)間為3-15小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其特征在 于：步驟（2)中所述反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、15小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法，其 特征在于：步驟（2)中用體積比3 :1的正己烷與乙酸乙酯混合溶液重結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛與2-氨基-5-氯吡啶在40-100℃反應(yīng)制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氯-吡啶)基-甲脒中間體；上述中間體不需提純，在堿作用下，在一定溶劑中，與α-溴代苯乙酮在60-160℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，有高純度的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶3-苯基酮晶體析出，抽濾，收集濾餅，母液加水，萃取、洗滌、干燥、濃縮后得粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品，該粗產(chǎn)品重結(jié)晶得純品，反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號(hào)】CN104844596
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510199803
【發(fā)明人】崔淑芬, 韓猛, 來新勝, 耿宣平, 曹驚濤
【申請(qǐng)人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2015年4月25日