經(jīng)取代的1,2,3,4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及某些式(Ia)的經(jīng)取代的1,2,3,4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物及其藥用鹽，其顯示出有用的藥理學(xué)性質(zhì)，例如作為S1P1受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及使用本發(fā)明化合物和組合物治療S1P1受體相關(guān)障礙的方法，所述S1P1受體相關(guān)障礙為例如牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病、痤瘡、微生物感染或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。
【專利說(shuō)明】經(jīng)取代的1,2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)申請(qǐng)?zhí)枮?00980137275. 7、發(fā)明名稱為"可用于治療自身免疫性疾 病和炎性疾病的經(jīng)取代的1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物"且申請(qǐng)日為 2009年7月22日的專利申請(qǐng)（PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2009/004265)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及某些式（Ia)的經(jīng)取代的1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍 生物及其藥用鹽，其顯示出有用的藥理學(xué)性質(zhì)，例如作為SlPl受體激動(dòng)劑。本發(fā)明還提供 了含有本發(fā)明化合物的藥物組合物及使用本發(fā)明化合物和組合物治療SlPl受體相關(guān)障礙 的方法，所述SlPl受體相關(guān)障礙為例如牛皮癬（psoriasis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)、克羅恩病（Crohn，s disease)、移植物排斥（transplant rejection)、多發(fā)性 硬化（multiple sclerosis)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus)、潰瘍性 結(jié)腸炎（ulcerative colitis)、I 型糖尿?。╰ype I diabetes)、痤瘡（acne)、微生物感染 或微生物疾病及病毒感染或病毒疾病。

【背景技術(shù)】
[0003] 本發(fā)明涉及作為SlPl受體激動(dòng)劑的化合物，其例如通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)輸、在二級(jí) 淋巴組織中隔離淋巴細(xì)胞和/或提高血管完整性而具有至少免疫抑制活性、抗炎活性和/ 或止血活性。
[0004] 本申請(qǐng)部分集中于解決未得以滿足的對(duì)以下免疫抑制劑（例如可口服使用）的需 要，所述免疫抑制劑對(duì)至少以下疾病具有治療功效且具有較小的副作用（例如對(duì)系統(tǒng)性感 染的免疫應(yīng)答缺損），所述疾病為自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙（例如急性和慢 性炎性病癥）、移植物排斥、癌癥和/或具有血管完整性潛在缺陷的病癥或與血管發(fā)生相關(guān) 的病癥[例如可以是病理性的（例如可發(fā)生在炎癥、腫瘤發(fā)展和動(dòng)脈粥樣硬化中）]。
[0005] 1-憐酸-鞘氨醇（SIP, sphingosine-l-phosphate)受體 1-5 構(gòu)成了 一 類 G 蛋 白偶聯(lián)受體，其具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。這些受體[稱為SlPl至S1P5(以前分別稱為內(nèi)皮 分化基因（EDG, endothelial differentiation gene)受體-1、-5、-3、-6 和-8 ;Chun et al. , Pharmacological Reviews, 54:265-269, 2002)]通過(guò)與 1-憐酸-銷氛醇結(jié)合來(lái)活化， 而1-磷酸-鞘氨醇如下產(chǎn)生：對(duì)鞘氨醇進(jìn)行由鞘氨醇激酶催化的磷酸化反應(yīng)。S1P1、S1P4 和S1P5受體活化Gi但不活化Gq，而S1P2和S1P3受體既活化Gi又活化Gq。S1P3受體而 非SlPl受體響應(yīng)于激動(dòng)劑而使細(xì)胞內(nèi)的鈣增加。
[0006] 已顯示對(duì)SlPl受體具有激動(dòng)劑活性的SlP受體激動(dòng)劑快速且可逆地使淋巴 細(xì)胞減少（也稱為外周淋巴細(xì)胞降低（PLL, peripheral lymphocyte lowering) ;Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett. ,14:3351-3355,2004)。這由于在二級(jí)淋巴組織（淋 巴結(jié)和淋巴集結(jié)（Peyer' s patches))中隔離T細(xì)胞和B細(xì)胞并因此使T細(xì)胞和B細(xì) 胞遠(yuǎn)離炎癥部位和器官移植部位而可在臨床上用于免疫抑制（Rosen et al., Immunol. Rev. ,195:160-177,2003 ;Schwab et al·，Nature Immunol. ,8:1295-1301,2007)。這種 對(duì)淋巴細(xì)胞的隔離（例如在淋巴結(jié)中）被認(rèn)為是以下同時(shí)作用的結(jié)果：由激動(dòng)劑驅(qū)動(dòng)的 對(duì)T細(xì)胞上SlPl受體的功能性拮抗作用（因此降低SlP動(dòng)員T細(xì)胞從淋巴結(jié)中流出的能 力）和對(duì)淋巴結(jié)內(nèi)皮上SlPl受體的持續(xù)激動(dòng)作用（從而提高對(duì)抗淋巴細(xì)胞遷移的屏障功 會(huì)泛）（Matloubian et al. , Nature, 427:355-360, 2004 ；Baumruker et al. , Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007)。已報(bào)道對(duì)SlPl受體的單獨(dú)激動(dòng)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)淋巴細(xì) 胞的隔離（Sanna et al·，J Biol Chem. ,279:13839-13848, 2004)且這發(fā)生在對(duì)系統(tǒng)性感 染的免疫應(yīng)答無(wú)缺損的情況下（Brinkmann et al·，Transplantation, 72:764-769, 2001; Brinkmann et al. , Transplant Proc.，33:530-531，2001)〇
[0007] 對(duì)內(nèi)皮SlPl受體的這種激動(dòng)在促進(jìn)血管完整性方面發(fā)揮較廣泛的作用，這通過(guò) 在小鼠皮膚和肺的毛細(xì)血管完整性中涉及SlPl受體的研究來(lái)支持（Sanna et al.，Nat Chem Biol.，2:434-441，2006)。血管完整性可被炎性過(guò)程（例如由敗血病、重度創(chuàng) 傷和手術(shù)引起的炎性過(guò)程）所危害，從而導(dǎo)致急性肺損傷或呼吸窘迫綜合征（Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol. , 39:247-256, 2003)〇
[0008] 對(duì)SlPl受體具有激動(dòng)劑活性的示例性SlP受體激動(dòng)劑為FTY720(fingolimod) (一種正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的免疫抑制劑）（Martinietal·，ExpertOpin·Investig· Drugs, 16:505-518, 2007)。FTY720作為前藥而在體內(nèi)被磷酸化；磷酸化衍生物為S1P1、 S1P3、S1P4 和 S1P5 受體（而非 S1P2 受體）激動(dòng)劑（Chiba, Pharmacology&Therapeutic s，108:308-319, 2005)。已顯示FTY720快速且可逆地使淋巴細(xì)胞減少（也稱為外周淋巴 細(xì)胞降低（PLL) ;Hale et al.，Bioorg.Med. Chem. Lett. ,14:3351-3355, 2004)。這由于 在二級(jí)淋巴組織（淋巴結(jié)和淋巴集結(jié)）中隔離T細(xì)胞和B細(xì)胞并因此使T細(xì)胞和B細(xì) 胞遠(yuǎn)離炎癥部位和器官移植部位而可在臨床上用于免疫抑制（Rosen et al.，Immunol. Rev. ,195:160-177,2003 ;Schwab et al·，Nature Immunol. ,8:1295-1301，2007)。
[0009] FTY720在臨床試驗(yàn)中由于其對(duì)S1P3受體的激動(dòng)而引起不良事件（即暫時(shí)性無(wú)癥 狀心動(dòng)過(guò)緩）（Budde et al.，J. Am. Soc. Nephrol. ,13:1073-1083, 2002 ;Sanna et al.，J. Biol. Chem.，279:13839-13848, 2004 ;0gawa et al.，BBRC，361:621-628, 2007)。
[0010] 已報(bào)道FTY720在至少以下模型中具有治療功效：大鼠自身免疫 性心肌炎模型和小鼠急性病毒性心肌炎模型（Kiyabayashi et al.，J. Cardiovasc.Pharmacol. , 35:410-416, 2000 ；Miyamoto et al. ,J.Am. Coll. Cardiol.，37:1713-1718, 2001);小鼠炎性腸?。òńY(jié)腸炎）模型（Mizushima et al. , Inflamm. Bowel Dis. , 10:182-192, 2004 ；Deguchi et al. , Oncology Reports, 16:699-703,2006 ；Fujii et al. , Am.J. Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，291:G267-G274, 2006 ;Daniel et al.，J. Immunol.,178:2458-2468,2007); 大鼠進(jìn)行性膜增生性腎小球腎炎模型（Martini et al.，Am. J. Physiol. Renal Physiol.，292:F1761-F1770, 2007);基于使用 SlPl 受體激動(dòng)劑 SEW2871 進(jìn)行的 研究而表明主要通過(guò)SlPl受體來(lái)發(fā)揮作用的小鼠哮喘模型（Idzko et al，J. Clin. Invest.，116:2935-2944, 2006);小鼠氣道炎癥和誘發(fā)性支氣管高反應(yīng)性模 型（Sawicka et al.，J. Immunol. ,171 ;6206-6214, 2003);小鼠特應(yīng)性皮炎模型 (Kohno et al·，Biol. Pharm. Bull. ,27:1392-1396, 2004);小鼠缺血-再灌注損傷模型 (Kaudel et al·，Transplant. Proc, 39:499-502, 2007);小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)模 型（Okazaki et al.，J. Rheumatol.，29: 707-716, 2002 ;Herzinger et al，Am. J. Clin. Dermatol.，8:329-336, 2007);大鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型（Matsuura et al.，Int.J. Immu nopharmacol.，22:323-331，2000 ;Matsuura et al.，Inflamm. Res.，49:404-410, 2000); 大鼠自身免疫性葡萄膜炎模型（Kurose et al.，Exp. Eye Res.，70:7-15, 2000);小鼠 I 型糖尿病模型（Fu et al，Transplantation，73:1425_1430，2002 ;Maki et al·，Transp lantation，74:1684-1686, 2002 ;Yang et al.，Clinical Immunology，107:30-35, 2003 ; Maki et al·，Transplantation，79:1051-1055, 2005);小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型（Nofer et al.，Circulation，115:501-508, 2007 ;Keul et al. , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，27:607-613, 2007);大鼠創(chuàng)傷性腦損傷（TBI)后腦部炎癥反應(yīng)模型（Zhang et al.，J.Cell.M〇l.Med.，11:307-314,2007);及小鼠移植物冠狀動(dòng)脈病和移植物抗 宿主?。℅VHD)模型（Hwang et al·，Circulation， 100:1322-1329, 1999 ;Taylor et al.，Blood，110:3480-3488, 2007)。體外結(jié)果表明FTY720對(duì)β -淀粉樣蛋白相關(guān)炎性疾病 (包括阿爾茨海默?。┛删哂兄委煿πВ↘aneidei* et al.，F(xiàn)ASEB J.，18:309-311，2004)。 已報(bào)道KRP-203 ( -種對(duì)SlPl受體具有激動(dòng)劑活性的SlP受體激動(dòng)劑）在大鼠自身免疫 性心肌炎模型中具有治療功效（Ogawa et al.，BBRC，361:621-628, 2007)。已使用SlPl受 體激動(dòng)劑SEW2871而顯示對(duì)內(nèi)皮SlPl受體的激動(dòng)在I型糖尿病血管內(nèi)皮中防止促炎單核 細(xì)胞/內(nèi)皮相互作用（Whetzel et al.，Circ. Res.，99:731-739,2006)并保護(hù)血管免受 由 TNFa 介導(dǎo)的單核細(xì)胞/ 內(nèi)皮相互作用（Bolick et al. ,Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol.，25:976-981，2005)。
[0011] 另夕卜，已報(bào)道FTY720對(duì)大鼠和小鼠中的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓 炎（EAE)(針對(duì)人多發(fā)性硬化的模型）具有治療功效（Brinkmann et al.，J. Biol. Chem. , 277:21453-21457, 2002 ；Fujino et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther.，305:70-77, 2003 ;Webb et al.，J. Neuroimmunol.，153:108-121，2004 ;Rausch et al. , J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004 ；Kataoka et al. , Cellular&Molecular Immunology，2:439-448, 2005 ;Brinkmann et al. , Pharmacology&Therapeutics,115 :84-105,2007 ；Baumruker et al.,Expert Opin.Investig. Drugs, 16:283-289, 2007 ； Balatoni et al. ,Brain Research Bulletin，74:307_316,2007)。另外，已發(fā)現(xiàn) FTY720 在臨床試驗(yàn)中對(duì)多發(fā)性硬化具有治療功效。在針對(duì)反復(fù)性-弛張性多發(fā)性硬化的II期 臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)FTY720減少由磁共振成像（MRI)檢測(cè)到的損傷數(shù)目且降低多發(fā)性硬化 患者的臨床疾病活性（Kappos et al.，N.Engl.J. Med. ,355:1124-1140, 2006 ;Mart ini et al. , Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007 ；Zhang et al. , Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007 ；Brinkmannj PharmacoIogy&Therapeuti cs，115:84-105,2007)。FTY720正處于針對(duì)弛張性-反復(fù)性多發(fā)性硬化的III期研 究中(Brinkmann,Pharmacology&Therapeutics, 115:84-105,2007 ；Baumruker et al. , Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics，117:77-93, 2008)。
[0012] 最近已報(bào)道FTY720具有抗病毒活性。具體數(shù)據(jù)已在淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜 炎病毒（LCMV)小鼠模型中提供，其中所述小鼠用AnnstiOng或LCMV克隆13株感染 (Premenko-Lanier et al·，Nature，454, 894, 2008)。
[0013] 已報(bào)道FTY720阻礙感染有Francisella tularensis的樹(shù)突細(xì)胞向縱隔淋巴結(jié) 的遷移，因此使其菌落減小。Francisella tularensis與兔熱病、潰瘍性腺感染、呼吸系統(tǒng) 感染和傷寒病相關(guān)（E.Bar-Haim et al, PLoS Pathogens，4(ll):el000211.doi:10. 1371/ journal, ppat. 1000211, 2008) 〇
[0014] 最近還已報(bào)道短期高劑量的FTY720在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎 中快速降低眼部浸潤(rùn)。當(dāng)在眼部炎癥早期給藥時(shí)，F(xiàn)TY720快速阻止視網(wǎng)膜損傷。據(jù) 報(bào)道其不但阻止對(duì)靶器官的浸潤(rùn)，而且降低現(xiàn)有的浸潤(rùn)（Raveney et al.，Arch. Ophthalmol. 126(10)，1390, 2008)。
[0015] 已報(bào)道用FTY720進(jìn)行的治療在小鼠中通過(guò)減少與骨表面接附的成熟破骨細(xì)胞 數(shù)目來(lái)緩解由卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)疏松癥。數(shù)據(jù)提供了以下證據(jù)：SlP控制破骨細(xì)胞前 體的遷移行為，這在動(dòng)力學(xué)上調(diào)節(jié)骨礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)（Ishii et al. ,Nature, advance online publication, 8February 2009, doi:10. 1038/nature07713)〇
[0016] 已在少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的存活提高中涉及對(duì)SlPl受體的激動(dòng)。少突膠 質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的存活是髓鞘再生過(guò)程所需要的。多發(fā)性硬化損傷中的髓鞘再生被認(rèn) 為促進(jìn)從臨床復(fù)發(fā)中恢復(fù)（Miron et al.,Ann.Neurol.,63:61-71, 2008 ;Coelho et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. , 323:626-635, 2007 ；Dev et al. , Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008)。還已顯示SlPl受體在由血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF)誘 導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞有絲分裂中發(fā)揮作用（Jung et al.，Glia，55:1656-1667, 2007)。
[0017] 還已報(bào)道對(duì)SlPl受體的激動(dòng)作用介導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)受損區(qū) 域的遷移（包括在大鼠脊髓損傷模型中）（Kimura et al.，Stem Cells, 25:115-124, 2007)。
[0018] 已在對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的抑制中涉及對(duì)SlPl受體的激動(dòng)（Sauer et al.，J. Biol. Chem.，279:38471-38479, 2004)，這與關(guān)于SlP抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖 的報(bào)道一致（Kim et al·，Cell Signal, 16:89-95, 2004)。角質(zhì)形成細(xì)胞在毛囊口 處的過(guò)度增殖（其然后可被阻斷）及相關(guān)炎癥是痤瘡的顯著發(fā)病因素 （Koreck et al.，Dermatology, 206:96-105, 2003 ;Webster，Cutis, 76:4-7, 2005)。
[0019] 已報(bào)道FTY720在抑制病理性血管發(fā)生（例如可發(fā)生在腫瘤發(fā)展中）中具有治 療功效。FTY720對(duì)血管發(fā)生的抑制被認(rèn)為涉及對(duì)SlPl受體的激動(dòng)（0〇 et al.，J.Biol. Chem.，282 ;9082_9089, 2007 ;Schmid et al.，J. Cell Biochem. ,101:259-270, 2007)。 已報(bào)道FTY720在小鼠黑素瘤模型中對(duì)抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)具有治療功效 (LaMontagne et al·，Cancer Res. ,66:221-231，2006)。已報(bào)道 FTY720 在小鼠轉(zhuǎn)移性肝細(xì) 胞癌模型中具有治療功效（Lee et al.，Clin. Cancer Res.，11:84588466, 2005)。
[0020] 已報(bào)道FTY720向小鼠的口服給藥強(qiáng)效地阻斷了由VEGF誘導(dǎo)的血管滲透性（一種 與血管發(fā)生、炎癥和病癥例如敗血病、缺氧和實(shí)體瘤生長(zhǎng)相關(guān)的重要過(guò)程）（T Sanchez et al, J. Biol. Chem.，278 (47)，47281-47290, 2003)。
[0021] 環(huán)孢菌素 A和FK506(神經(jīng)鈣蛋白抑制劑）是用于預(yù)防移植器官排斥的藥物。雖然 它們可有效地延遲或抑制移植物排斥，但已知經(jīng)典的免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素 A和FK506 引起若干不期望的副作用（包括腎毒性、神經(jīng)毒性、β-細(xì)胞毒性和胃腸不適）。在器官移 植中存在未得以滿足的對(duì)以下免疫抑制劑的需要，所述免疫抑制劑不會(huì)引起這些副作用且 作為單一療法或當(dāng)與經(jīng)典的免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)可有效地抑制對(duì)同種抗原具有反應(yīng)性的T 細(xì)胞向移植組織的遷移，因此延長(zhǎng)移植物存活。
[0022] 已顯示FTY720作為單一療法或當(dāng)與經(jīng)典的免疫抑制劑[包括環(huán)孢菌素 A、FK506 和RAD (-種mTOR抑制劑）]協(xié)同聯(lián)用時(shí)均對(duì)移植物排斥具有治療功效。已顯示的是，與 經(jīng)典的免疫抑制劑環(huán)孢菌素 A、FK506和RAD不同，F(xiàn)TY720對(duì)延長(zhǎng)移植物存活具有功效而 不引起一般的免疫抑制且據(jù)信藥物作用中的這種差異與就聯(lián)用所觀察到的協(xié)同作用相關(guān) (Brinkmann et al. , Transplant Proc. , 33:530-531, 2001 ；Brinkmann et al. , Transplan tation, 72:764-769, 2001)〇
[0023] 已報(bào)道對(duì)SlPl受體的激動(dòng)在小鼠和大鼠皮膚同種異體移植物模型中對(duì)延長(zhǎng)同種 異體移植物存活具有治療功效（Lima et al. , Transplant Proc. , 36:1015-1017, 2004 ;Yan et al. , Bioorg. &Med. Chem. Lett. , 16:3679-3683, 2006)。已報(bào)道 FTY720 在大鼠心臟同種 異體移植物模型中對(duì)延長(zhǎng)同種異體移植物存活具有治療功效（311仙1^的&1.，1'四11鄧1· Immunol.，4:252-255, 1996)。已報(bào)道FTY720與環(huán)孢菌素 A協(xié)同作用以延長(zhǎng)大鼠皮膚同種 異體移植物存活（Yanagawa et al.，J. Immunol.，160:5493-5499, 1998)、與環(huán)抱菌素 A 協(xié) 同作用及與FK506協(xié)同作用以延長(zhǎng)大鼠心臟同種異體移植物存活及與環(huán)孢菌素 A協(xié)同作 用以延長(zhǎng)犬腎臟同種異體移植物存活和猴腎臟同種異體移植物存活（Chiba et al.，Cell Mol. Biol.，3:11-19, 2006)。已報(bào)道KRP-203 ( -種SlP受體激動(dòng)劑）在大鼠皮膚同種異體 移植物模型中對(duì)延長(zhǎng)同種異體移植物存活具有治療功效且作為單一療法或當(dāng)與環(huán)孢菌素 A 協(xié)同聯(lián)用時(shí)均在大鼠心臟同種異體移植物模型中對(duì)延長(zhǎng)同種異體移植物存活具有治療功 效（Shimizu et al·，Circulation, 111 :222-229, 2005)。還已報(bào)道 KRP-203 當(dāng)與霉酚酸酯 (MMF)[其活性代謝物為霉酚酸（一種嘌呤生物合成抑制劑）的前藥]聯(lián)用時(shí)在大鼠腎臟 同種異體移植物模型和大鼠心臟同種異體移植物模型中均對(duì)延長(zhǎng)同種異體移植物存活具 有治療功效（Suzuki et al.，J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006 ;Fujishiro et al.，J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006)。已報(bào)道 SlPl 受體激動(dòng)劑 AUY954 當(dāng) 與亞治療劑量的RAD001 [Certican/Everolimus ( -種mTOR抑制劑）]聯(lián)用時(shí)可延長(zhǎng)大鼠 心臟同種異體移植物存活（Pan et al.，Chemistry&Biology, 13:1227-1234, 2006)。已報(bào) 道FTY720在大鼠小腸同種異體移植物模型中與環(huán)孢菌素 A協(xié)同作用以延長(zhǎng)小腸同種異體 移植物存活（Sakagawa et al.，Transpl. Immunol.，13:161-168, 2004)。已報(bào)道 FTY720 在 小鼠胰島移植物模型中具有治療功效（Fu et al·，Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al·，Microsurgery, 27:300-304, 2007)及在使用人胰島細(xì)胞以證實(shí)對(duì)人胰島功能 無(wú)有害作用的研究中具有治療功效（Truong et al. ,American Journal of Transplantat ion, 7:2031-2038, 2007)。
[0024] 已報(bào)道FTY720在針對(duì)非前列腺素合成依賴性神經(jīng)性疼痛的非限制性（spared) 神經(jīng)損傷模型中減少傷害性行為（〇· Costu et al, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12 (3) ,995-1004,2008)。
[0025] 已報(bào)道FTY720阻礙鼠類接觸性過(guò)敏（CHS)的開(kāi)始。來(lái)自在致敏期用FTY720 處置的小鼠的免疫化淋巴結(jié)細(xì)胞的過(guò)繼性轉(zhuǎn)移實(shí)際上不能在接受者中引起CHS應(yīng)答 (D. Nakashima et al.，J. Investigative Dermatology(128(12) ,2833-2841，2008)。
[0026] 已報(bào)道FTY720的預(yù)防性口服給藥（lmg/kg和3次/周）在C57BL/6小鼠中完全阻 止了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無(wú)力的發(fā)展（T. Kohono et al，Biological&Pharmaceutical Bulletin, 28(4)，736-739, 2005)。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括作為SlPl受體激動(dòng)劑相對(duì)于S1P3受體具有選擇 性的化合物。已在心動(dòng)過(guò)緩中直接涉及S1P3受體而非SlPl受體（Sanna et al.，J. Biol. Chem.，279:13839-13848, 2004)。相對(duì)于至少S1P3受體具有選擇性的SlPl受體激動(dòng)劑由于 拓寬治療窗、對(duì)較高劑量有較好耐受性且因此提高治療功效而相對(duì)于現(xiàn)有療法具有優(yōu)點(diǎn)。 本發(fā)明包括作為SlPl受體激動(dòng)劑及對(duì)心動(dòng)過(guò)緩不顯示出活性或基本不顯示出活性的化合 物。
[0028] SlPl受體激動(dòng)劑可用于治療或預(yù)防需要對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制或?qū)lPl受體進(jìn)行 激動(dòng)的病癥，例如由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或障礙、移植物排斥、自身免疫性疾病或障礙、炎 性疾病或障礙及具有血管完整性潛在缺陷的病癥或與血管發(fā)生相關(guān)的病癥（例如可以是 病理性的）。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括作為SlPl受體激動(dòng)劑的化合物，其具有良好的總 體物理性質(zhì)和生物活性且其有效性基本至少為對(duì)SlPl受體具有活性的現(xiàn)有化合物所具有 的有效性。
[0030] 在本申請(qǐng)通篇中引用的任意參考文獻(xiàn)不應(yīng)該被解釋為對(duì)這些參考文獻(xiàn)為本申請(qǐng) 現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明包括式（Ia)的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物：
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ia)的化合物：
其中 m為1或2 ; η為1或2 ; Y為N或CR1 ; Z為N或CR4;且 R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺 ?；?、C1-C6烷基硫基、氨甲?；?、氰基、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C「C6 鹵代烷基、鹵素、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有選自 C3-C7環(huán)烷基和鹵素的一個(gè)或兩個(gè)取代基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中η為1。
5. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中η為2。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為Ν。
7. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為CR1。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中R1為H或C1-C6鹵代烷基。
9. 權(quán)利要求7的化合物，其中R1為H或三氟甲基。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自Η、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6 齒代燒基。
11. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自Η、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自HX1-C6烷氧基X1-C6烷基、C1-C6 烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷基硫基、氨甲?；⑶杌?、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、 C1-C6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基、齒素、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧 基各自任選取代有選自C3-C7環(huán)烷基和鹵素的一個(gè)或兩個(gè)取代基。
13. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自Η、氨甲?；?、氯、氰基、環(huán)丁基、環(huán) 己基、環(huán)戊基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)己基甲基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、乙 基氨基、異丁基、異丙氧基、甲基橫醜基、新戊基、丙基、批咯燒_1_基、1，2, 3-噻二唑-4-基、 三氟甲氧基和三氟甲基。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為Ν。
15. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中Z為CR4。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中R4選自Η、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基。
17. 權(quán)利要求15的化合物，其中R4選自Η、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
18. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；1-C6烷基硫基、氨甲酰基、氰基、C3-C7 環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、雜芳基和雜環(huán)基，其中所 述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有一個(gè)C3-C7環(huán)烷基。
19. 權(quán)利要求1至5和18中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自HX1-C6烷氧基X1-C6烷基、 C3-C7環(huán)烷基、C1-C6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基、齒素和雜環(huán)基。
20. 權(quán)利要求1至5和18中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自Η、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊 基、環(huán)丙基、3, 3-二氟批咯燒-1-基、異丁基、異丙氧基、新戊基、丙基、批咯燒-1-基、二氟甲 氧基和三氟甲基。
21. 權(quán)利要求1至5和18至20中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自Η、氰基和C1-C6鹵代 燒基。
22. 權(quán)利要求1至5和18至20中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自Η、氰基和三氟甲基。
23. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ia)的化 合物，其中 m為1或2 ; η為1或2 ; Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或C1-C6鹵代烷基； R2選自Η、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基； R3選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵 素和雜環(huán)基；且 R4選自Η、氰基和C1-C6鹵代烷基。
24. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ia)的化 合物，其中 m為1或2 ; η為1或2 ; Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或三氟甲基； R2選自Η、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基； R3選自Η、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、異丁基、異丙氧 基、新戊基、丙基、批咯燒_1_基、二氟甲氧基和二氟甲基；且 R4選自Η、氰基和三氟甲基。
25. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ik)的化 合物：
其中 Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或C1-C6鹵代烷基； R2選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基； R3選自HX1-C6烷氧基X1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、氨甲?；?、氰基、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基、齒素、雜芳基和雜環(huán)基，其 中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有選自C3-C7環(huán)烷基和鹵素的一個(gè)或兩個(gè)取 代基；且 R4選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基。
26. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ik)的化 合物：
其中 Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或C1-C6鹵代烷基； R2選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基； R3選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵 素和雜環(huán)基；且 R4選自H、氰基和C1-C6鹵代烷基。
27. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ik)的化 合物：
其中 Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或三氟甲基； R2選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基； R3選自H、氨甲?；?、氯、氰基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲 氧基、環(huán)己基甲基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、乙基氨基、異丁基、異丙氧基、甲基磺?；?、新戊 基、丙基、批略燒_1_基、1，2, 3_喔二唑_4_基、二氣甲氧基和二氣甲基；且 R4選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
28. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Ik)的化 合物：
其中 Y為N或CR1 ; Z為N或CR4 ; R1為H或三氟甲基； R2選自H、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基； R3選自H、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、異丁基、異丙氧 基、新戊基、丙基、批咯燒_1_基、二氟甲氧基和二氟甲基；且 R4選自H、氰基和三氟甲基。
29. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Im)的化 合物：
其中 R2選自H、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基；且 R3選自HX1-C6烷氧基X1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺?；?、氨甲?；⑶杌?、C3-C7環(huán)烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6齒代烷氧基、C1-C6齒代烷基、齒素、雜芳基和雜環(huán)基，其 中所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基各自任選取代有選自C3-C7環(huán)烷基和鹵素的一個(gè)或兩個(gè)取 代基。
30. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Im)的化 合物：
其中 R2選自Η、氰基、C1-C6鹵代烷氧基和C1-C6鹵代烷基；且 R3選自H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、鹵 素和雜環(huán)基。
31. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Im)的化 合物：
其中 R2選自Η、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；且 R3選自Η、氨甲?；⒙?、氰基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)戊基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲 氧基、環(huán)己基甲基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、乙基氨基、異丁基、異丙氧基、甲基磺?；⑿挛?基、丙基、批略燒_1_基、1，2, 3-喔二唑_4_基、二氣甲氧基和二氣甲基。
32. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自式（Im)的化 合物：
其中 R2選自Η、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基；且 R3選自Η、氯、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、3, 3-二氟吡咯烷-1-基、異丁基、異丙氧 基、新戊基、丙基、批咯燒_1_基、二氟甲氧基和二氟甲基。
33. 權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自以下化合 物： (S)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-環(huán)己基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； (R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-l，2,3,4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (3-氰基-5-(三氟甲氧基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； (R) -2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (3-氰基-4-(三氟甲氧基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2- (7- (2, 4-二（三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； (S) -2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2- (7- (3, 5-二（三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2_ (7- ((5-異丙氧基吡嗪-2-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2- (7- (4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-(吡咯烷-1-基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-異丁基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (4-新戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2-(7-(3-氰基-4-環(huán)己基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-丙基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2-(7-((6-環(huán)戊基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b] 吲哚-3-基）乙酸； 2-(7-((6_(3, 3-二氟批咯燒-1-基）-5-(二氟甲基）批陡-3-基）甲氧 基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2- (7- (4-環(huán)丁基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2- (7- (4-環(huán)丙基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-((6-(吡咯烷-1-基）-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán) 戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2-(7-(4-(環(huán)戊基氧基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-氰基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2-(7-(4-(環(huán)丙基甲氧基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2-(7-(4-(乙基氨基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2-(7-(4-(環(huán)己基甲基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-氨甲?；?3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]噴哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (4-(甲基磺?；┢S基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2-(7-(4-(吡嗪-2-基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸；和 2-(7-(4-(1，2, 3-噻二唑-4-基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸。
34.權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，所述化合物選自以下化合 物： (S)-2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-環(huán)己基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； (R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (3-氰基-5-(三氟甲氧基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； (R) -2-(7-(3-氰基-4-異丙氧基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (3-氰基-4-(三氟甲氧基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2- (7- (2, 4-二（三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； (S) -2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2- (7- (3, 5-二（三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2_ (7- ((5-異丙氧基吡嗪-2-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2- (7- (4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-(吡咯烷-1-基）-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-異丁基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2_ (7- (4-新戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2-(7-(4-氯-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2-(7-(3-氰基-4-環(huán)己基芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2_ (7- (4-丙基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙 酸； 2-(7-((6-環(huán)戊基-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b] 吲哚-3-基）乙酸； 2-(7-((6_(3, 3-二氟批咯燒-1-基）-5-(二氟甲基）批陡-3-基）甲氧 基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基）乙酸； 2- (7- (4-環(huán)丁基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸； 2- (7- (4-環(huán)丙基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán)戊并[b]吲哚-3-基） 乙酸；和 2-(7-((6-(吡咯烷-1-基）-5-(三氟甲基）吡啶-3-基）甲氧基）-1，2, 3, 4-四氫環(huán) 戊并[b]吲哚-3-基）乙酸。
35. 權(quán)利要求1的鹽及其藥用溶劑化物和水合物，所述鹽選自以下鹽： (R)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸的鈣鹽；和 (R) -2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚_3_基）乙酸的L-精氨酸鹽。
36. 權(quán)利要求1的溶劑化物或水合物，其選自以下溶劑化物或水合物： (S) -2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸水合物的D-賴氨酸鹽；和 (S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚_3_基）乙酸的乙腈溶劑化物的（R)-I-苯乙胺鹽。
37. 權(quán)利要求1的化合物的結(jié)晶形式，其選自： (S)-2-(7-(4-環(huán)戊基-3-(三氟甲基）芐基氧基）-1，2,3,4_四氫環(huán)戊并[b]吲 哚-3-基）乙酸水合物。
38. 權(quán)利要求37的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖12中顯示的X射線粉末衍射圖。
39. 權(quán)利要求37或38的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖13中顯示的差示掃描量熱法熱 解曲線。
40. 權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖13中顯示的熱重量分 析熱解曲線。
41.權(quán)利要求37至40中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式，其具有基本如在圖14中顯示的吸濕分析。
42. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán) 利要求36的水合物或溶劑化物或權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式及藥用載體。
43.在個(gè)體中治療SlPl受體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè)體給 藥治療有效量的權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水 合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物。
44.在個(gè)體中治療與SlPl受體相關(guān)的障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36 的水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合 物，其中所述與SlPl受體相關(guān)的障礙選自由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或障礙、自身免疫性疾病 或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬 化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
45.在個(gè)體中治療與SlPl受體相關(guān)的障礙的方法，所述方法包括向有此需要的所述個(gè) 體給藥治療有效量的權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的 水合物或溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物， 其中所述與SlPl受體相關(guān)的障礙為微生物感染或微生物疾病或病毒感染或病毒疾病。
46.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治 療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治 療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙選自由淋巴細(xì)胞介導(dǎo) 的疾病或障礙、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 克羅恩病、移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
48.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物在制備用于治 療SlPl受體相關(guān)障礙的藥物中的用途，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙為微生物感染或微生 物疾病或病毒感染或病毒疾病。
49.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在通過(guò) 療法來(lái)治療人體或動(dòng)物體的方法中。
50.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治療 SlPl受體相關(guān)障礙的方法中。
51.權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶 劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治療 SlPl受體相關(guān)障礙的方法中，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙選自由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或 障礙、自身免疫性疾病或障礙、炎性疾病或障礙、癌癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、 移植物排斥、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、I型糖尿病和痤瘡。
52. 權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或 溶劑化物、權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式或權(quán)利要求42的藥物組合物，其用在治 療SlPl受體相關(guān)障礙的方法中，其中所述SlPl受體相關(guān)障礙為微生物感染或微生物疾病 或病毒感染或病毒疾病。
53. 制備組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的化合物、權(quán)利要 求35的鹽、權(quán)利要求36的水合物或溶劑化物或權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)的結(jié)晶形式與 藥用載體混合。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104311472SQ201410403616
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2009年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2008年7月23日
【發(fā)明者】羅伯特·M·瓊斯, 丹尼爾·J·布扎德, 韓相敦, 金善姬, 朱爾格·萊曼, 布雷特·厄爾曼, 珍妮·V·穆迪, 朱秀文, 斯科特·斯特恩 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司