被取代的喹喔啉衍生物及其作為mGluR4的正變構調節(jié)劑的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及新嗟喔咐衍生物，其作為用于調節(jié)促代謝性谷氨酸受體亞型4 (mGluR4)和/或改變谷氨酸水平或谷氨酸能信號傳遞的正變構調節(jié)劑。
【背景技術】
[0002] 谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧中的主要氨基酸遞質。谷氨酸在許多生理 功能中起重要作用，諸如學習和記憶W及感官知覺、突觸可塑性的發(fā)展、運動控制、呼吸、及 屯、血管功能的調節(jié)。此外，谷氨酸是數(shù)種不同神經(jīng)學和精神病學疾病的中屯、，在此存在谷氨 酸能神經(jīng)傳遞的失衡。
[0003] 谷氨酸通過離子型谷氨酸受體通道（iGluR)(即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體，它們 負責快速興奮性傳導）的活化而介導突觸神經(jīng)傳遞（化kanishi等人，（1998)化ainRes. Rev., 26:230-235)〇
[0004] 另外，谷氨酸會活化促代謝性谷氨酸受體（mGluR)，其具有更多促進突觸效力的微 調的調節(jié)作用。mGluR是具有走個跨膜結構域的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)，且與巧感知、GABAb 和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個成員組成。根據(jù)序列同源性、藥理學 特性和活化的細胞內信號傳遞級聯(lián)的性質，將它們分類成3組（組I包含mGluRl和mGluR5 ; 組II包含mGluR2 和mGluR3 ;組III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7 和mGluRS)(Schoepp等 人，（1999)Neuro地armacology, 38: 1431-1476)。
[0005] 谷氨酸通過結合受體的大型細胞外氨基端結構域(在本文中被稱作正構結合位 點）而活化mGluR。該活化誘發(fā)受體的構象變化，該導致G-蛋白和細胞內信號傳遞途徑的 活化。
[0006] 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mGluR4受體最主要在小腦皮質、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦的感覺 中繼核和海馬中表達炬radl巧等人，（1999)JournalofComparativeNeurology, 407:33-46;Corti等人，（2002)Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4 亞型經(jīng)由 Gori/o蛋白的活化而與腺巧酸環(huán)化酶負偶聯(lián)，主要在突觸前末梢上表達，作為自身受體或 異源受體發(fā)揮功能，并且mGluR4的活化導致從突觸前末梢釋放的遞質減少（Corti等人， (2002)Neuroscience, 1 10:403-420;Millan等人，（2002)JournalofBiological Qiemistry, 277:47796-47803;Valenti等人，（2003)JournalofNeuroscience, 23:7218- 722巧。
[0007]mGluR4的正構激動劑不是選擇性的，并活化其它組IIImGluR(Schoepp等人， (1999)Neuro地armacology, 38: 1431 - 1476)。組III正構激動劑kAP4 江-2-氨 基-4-麟酷基了酸）能夠減少帕金森病的動物模型中的運動缺陷（Valenti等人，（2003) J.Neurosci.，23:7218-7226)和降低興奮性中毒炬runo等人，（2000)J.Neurosci.， 20; 6413-6420)，且該些作用似乎通過mGluR4 來介導（Marino等人，（2005)Qirr.Topics Med.Chem.，5:885-895)。除了LAP-4之夕F，已經(jīng)證實ACPT-1(另一種選擇性的組IIImGluR 激動劑）會造成氣嗽晚醇誘導的僵住癥的劑量和結構依賴性減退，并減弱紋狀體中氣嗽晚 醇增加的腦啡膚原mRNA表達化onieczny等人，（2007)Neuroscience, 145:611-620)。 而且，Lopez等人口007，J.Neuroscience, 27:6701-6711)已經(jīng)證實，將ACPT-I或L-AP4 雙側輸注進蒼白球內，在反應-時間任務中會完全逆轉由黑質紋狀體多己胺神經(jīng)元的6-哲 基多己胺損傷引起的嚴重運動不能缺陷，而不影響對照的表現(xiàn)。另外，通過同時施用選擇性 的組HI受體括抗劑巧5) -a-環(huán)丙基-4-麟酷基苯基甘氨酸，會防止蒼白球內的ACPT-1逆 轉氣嗽晚醇誘導的僵住癥。組IIImGluR活化在S化中產(chǎn)生的相反作用強烈提示，mGluR4 (而不是其它mGluR受體亞型）在使基底神經(jīng)節(jié)活性正?；械淖饔茫↙opez等人.2007)。
[0008] 該些結果提示，在mGluR亞型中，認為mGluR4是最令人感興趣的用于治療帕金 森病的新藥物祀標（關于綜述，參見Conn等人，（2005)化1:腳日ReviewNeuroscience, 6:787-798)。帕金森病的癥狀似乎歸因于基底神經(jīng)節(jié)的直接和間接輸出途徑的失衡，并且 在間接途徑中在抑制性的GABA能紋狀體-蒼白球突觸處傳遞的減少可W導致該些癥狀的 減輕（Marino等人，（2002)AminoAcids, 23: 185-191)。mGluR4 在紋狀體-蒼白球突 觸中比在紋狀體-黑質突觸中更豐富，它的定位提示作為GABA能神經(jīng)元上突觸前異源受 體的功能炬radl巧等人，（1999)JournalofComparativeNeurology, 407:33-46)， 從而提示mGluR4的選擇性活化或正性調節(jié)將減少GABA在該突觸中的釋放，由此降低間 接途徑的輸出并減輕或消除帕金森病癥狀。帕金森癥的經(jīng)典治療通常包括與卡比多己 (SI肥MET(TM))或節(jié)絲阱（MADOPAR(TM))聯(lián)合使用左旋多己。多己胺激動劑諸如漠隱亭 (PA化0呢L(TM))、利舒脈和培高利特（CELANCE(TM))直接作用于多己胺受體，并且也被用 于治療帕金森癥。該些分子具有與左旋多己相同的副作用特性。
[0009] 帕金森?。≒D)病理學的常見終點是位于黑質的致密部（S化C)中的多己胺能神經(jīng) 元的進行性變性，所述致密部伸出并將多己胺釋放進紋狀體中。當超過60%的S化C神經(jīng)元 已經(jīng)消失時，經(jīng)常出現(xiàn)PD癥狀。該會導致深遠的運動素亂，包括休息性震顫、僵直和僵硬、 步態(tài)和平衡控制功能障礙W及癡呆，它們急劇地惡化患者和家人生活質量。
[0010] 當前治療目的在于，通過給患者長期提供多己胺前體L-D0PA、多己胺分解代謝酶 的抑制劑（MA0抑制劑）或直接的多己胺受體激動劑，替換缺失的多己胺或模仿它的作用。 盡管該些治療被證實相對有效地控制PD的主要癥狀，但是它們的長期施用與嚴重副作用 有關。例如，在治療幾年W后，L-D0PA的效力常常傾向于在強度和穩(wěn)定性方面減少，從而導 致需要增加劑量的不均勻用藥/停藥周期（on/offperiods)。另外，高劑量的L-D0PA的長 期施用與不隨意運動（運動障礙）的發(fā)生有關，所述不隨意運動經(jīng)常通過將L-D0PA的劑量 減小與其它多己胺能劑組合來克服。然而，多己胺在腦中的大量供給還已經(jīng)與精神病學障 礙相關聯(lián)，包括抑郁癥、精神病癥狀、強迫行為、睡眠素亂等。最后，當前藥典中用于PD的化 合物都沒有表現(xiàn)出可W延遲疾病進展的神經(jīng)保護活性。因此，為了解決該些重要的未滿足 的醫(yī)學需要，需要努力開發(fā)用于PD的新治療，其祀向在多己胺自身下游的神經(jīng)化學系統(tǒng)。
[0011] 健康對象中的通過多己胺的運動的控制遵循神經(jīng)化學系統(tǒng)和腦結構相互作用的 復雜模式（Wichmann和Delong, 2003，AdvNeurol91:9-18)。主要由黑質（SN)W及紋狀 體和丘腦復合體組成的基底神經(jīng)節(jié)構成該些相互作用的基石。蒼白球的內囊（GPi)和SN網(wǎng) 質部（S化r)實現(xiàn)皮質區(qū)（其直接控制運動)和基底神經(jīng)節(jié)本身之間的中繼作用。GPi和S化r 接收來自基底神經(jīng)節(jié)的抑制性的直接連接（直接途徑）和興奮性的間接輸入（間接途徑）。 兩個途徑由具有相反化合價的多己胺調節(jié)，使得直接途徑在間接途徑被多己胺抑制時受到 刺激。所W，在患病的腦中，多己胺的缺乏會導致直接和間接途徑的輸出活性的調節(jié)異常。 具體地，間接途徑發(fā)生過度活化，該通過增加的GABA向蒼白球外部段（GPe)中的釋放來反 映。結果，在SN致密部（S化c)、GPi和S化r中的谷氨酸釋放增加。據(jù)信直接和間接途徑中 的神經(jīng)傳遞的平衡的該些變化會導致運動控制異常和多己胺能神經(jīng)元的神經(jīng)變性的沉積 (precipitation)。該些途徑的精細分析會提供關于W下可能性的洞察；祀向多己胺下游的 神經(jīng)化學途徑W恢復它在PD腦中的功能，而不直接干擾它。具體地，已經(jīng)證實促代謝性谷 氨酸受體（mGluR)會在突觸前水平調節(jié)神經(jīng)遞質釋放。具體地，證實了主要在腦中在不連 續(xù)區(qū)域中表達的mGluR的亞型4 (mGluR4)會抑制分別在底丘腦核（STN) -S化C(Valenti 0 等人，2005，JWiarmacolExpIlier313:1296-1304)和紋狀體-GPe(Valenti0 等 人，2003，JNeurosci23:7218-7226)突觸處的谷氨酸和GABA神經(jīng)傳遞。證據(jù)表明，通過 突觸前機制實現(xiàn)抑制，從而提供觀察到的突觸前受體定位的功能證實（Corti等人，2002， Neuroscience110:403-420;Scho巧P, 2001,J化armacolExpHier299:12-20)。
[001引此外，行為分析證實了mGluR4的刺激在慢性和急性大鼠PD模型中的有益效果。 例如，在氣嗽晚醇施用W后觀察到的僵硬行為和利舍平誘導的不動性都被正變構調節(jié)劑 (PAM)VU0155041 逆轉（Niswender等人，2008，MolWiarmacol74:1345-1358)。兩個模 型分別模仿人疾病的關鍵特征：僵直和運動不能。最后，認為增加的谷氨酸釋放至少部分地 參與剩余的多己胺能神經(jīng)元的變性，由此惡化病癥和減小治療效力。因此，mGluR4正變構調 節(jié)劑（PAM)raCCC(其減少谷氨酸釋放)也會在用神經(jīng)毒素6-哲基多己胺化-0HDA)(其選 擇性地破壞多己胺能神經(jīng)元）處理的大鼠中保護神經(jīng)元免于進一步變性（Vernon2009，J Neurosci29: 12842-12844)?？傊撔┙Y果提示，mGluR4的刺激具有減輕患者的PD癥 狀和給剩余神經(jīng)元提供神經(jīng)保護的巨大潛力。
[0013] 一種開發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新方法是，鑒定通過變構機制起作用的 分子，其通過結合不同于高度保守的正構結合位點的位點而調節(jié)受體。
[0014] mGluR的正變構調節(jié)劑最近已作為提供該有吸引力的替代物的新藥理學實 體而出現(xiàn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGlu貼、mGluR7和mGluRS的該類 分子（KnoflachF.等人（2001)Proc.化tl.Acad.Sci.USA, 98: 13402-13407; JohnsonM.P.等人，（2002)Neuro地armacology, 43:799-808; 0'BrienJ.A.等 人，（2003)Mol.Wiarmacol.，64:731 -740;化hnsonM.P.等人，（2003)J.Med. Qiem., 46:3189-3192;MarinoM.J.等人，（2003)Proc.化1:1.Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673;Mits址awa等人，（200巧Proc.化1:1.Acad.Sci.USA, 102(51): 18712-18717;WilsonJ.等人，（2005)Neuro地armacology, 49:278;關于綜述，參 見MutelV. , (2002)ExpertOpin.Ther.Patents, 12: 1 -8;KewJ.N. , (2004) 化armacol.Hier. , 104(3) : 233-244;JohnsonM.P.等人，（2004)Biochem.Soc. "Trans., 32:881 -887;最近的I^itzenA.,Mathiesen,J.M.和HiomsenC, (2005)Basic Clin.化armacol.Toxicol., 97:202-213)。
[00巧]具體地，已將分子描述為mGluR4正變構調節(jié)劑（Maj等人，（200扣Neuro地armacology, 45:895-906;Mathiesen等人，（2003)BritishJournalof 化armacology, 138: 1026-1030)。已經(jīng)證實，將該樣的分子在體外系統(tǒng)中W及在大鼠腦切 片中表征，其中它們增強L-AP4抑制在紋狀體-蒼白球突觸處的傳遞的作用。該些化合物本 身不活化受體（Marino等人，（2003)Proc.化t.Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673)。 相反，它們使受體能夠產(chǎn)生對谷氨酸或組III正構激動劑L-AP4 (其本身誘導最小應答） 的濃度的最大應答。
[0016]raccc(N-苯基-7-(朽基）環(huán)丙（propa)[6]色締-la-甲酯胺），一種對其 它mGluR無活性的mGluR4的正變構調節(jié)劑（Maj等人，（2003)Neuro地armacology, 45:895-906)，已經(jīng)被證實在帕金森病的動物模型中是有效的，從而代表用于W下病癥的 潛在新治療途徑：帕金森病W及其它運動障礙和素亂（Marino等人，（2003)Proc.化t. Acad.Sci.USA, 100: 13668-13673)，帕金森病中的神經(jīng)變性（Marino等人，（2005) Qirr.TopicsMed.Qiem., 5:885-895;Valenti等人，（2005)J.化armacol.Exp. Ther., 313: 1296-1304;Vernon等人，（2005)Elur.J.Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia等人，（2006)J.Neurosci.，26:7222-7229)，和阿爾茨海默氏病中的神經(jīng)變 性或者由缺血性或創(chuàng)傷性損傷引起的神經(jīng)變性（Maj等人，（2003)Neuro地armacology, 45:895-906)〇
[0017] 還已經(jīng)證實P肥CC在焦慮癥的動物模型中有效（Stachowicz等人，（2004) 化r.J.Wiarmacol.，498: 153-156)。先前，已經(jīng)證實ACPT-1在海馬內施用后產(chǎn)生 劑量依賴性的抗沖突（anti-conflict)作用，并在大鼠腦室內施用后產(chǎn)生抗抑郁樣作 用（Tatarczynska等人，（2002)Pol.J.化armacol.，54化）：707-710)。近年來， 還已經(jīng)證實當腹膜內地注射時，ACPT-1在應激誘導的過熱中、在高架十字迷宮中在小 鼠中和在Vogel沖突試驗中在大鼠中具有抗焦慮樣作用（Stachowicz等人，（2009) Neuro地armacology, 57 (3) : 227_2；34)。
[0018] 在膜島的a-和F-細胞中表達的mGluR4受體的活化會抑制膜高血糖素分泌。活 化或增強該些受體的激動劑活性的分子可W有效地治療高血糖癥，即II型糖尿病的癥狀 之一扣ehara等人，（2004)Di油etes, 53 :998-1006)。
[0019] [ 0 ]-趨化因子RANTES重要地設入神經(jīng)元炎癥，并且已經(jīng)設入多發(fā)性硬化的病理 生理學。用L-AP4活化組IIImGluR會減少野生型培養(yǎng)的星形膠質細胞中RANTES的合成 和釋放，而L-AP4在得自mGluR4敲除的小鼠的星形膠質細胞培養(yǎng)物中抑制RANTES的能力 極大地下降炬esong等人，（2002)JournalofNeuroscience, 22:5403-5411)。該些數(shù) 據(jù)提示，mGluR4的正變構調節(jié)劑可有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥性障礙，包括多發(fā) 性硬化和有關的障礙。
[0020] mGluR4受體的兩種不同變體在味覺組織中表達，并且可W充當鮮味感覺的受體 (Monastyrskaia等人，（1999)Br.J化armacol., 128: 1027-1034;Toyono等人， (2002)Arch.Histol.切tol., 65:91 -96)。因此，mGluR4的正變構調節(jié)劑可W用作味 道劑、調味劑、增味劑或食品添加劑。
[0021] 解剖學證據(jù)表明，支配胃肌肉的大部分向屯、迷走神經(jīng)表達組IIImGluR(mGluR4、 mGluR6、mGluR7和mGluRS)，并且將受體主動轉運至它們的周圍末端（Page等人，（2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。近年來，證實了周圍組IIImGluR的活化會在體外抑 制向屯、迷走神經(jīng)的機械敏感性，該導致體內短暫性下食管括約肌松弛和胃食管反流的減輕 觸發(fā)（Young等人，（2008)Neuro地armacol, 54:965-975)。在結狀神經(jīng)節(jié)的胃向屯、迷走 神經(jīng)中（在它們的終止位點）、在孤束核中和在胃迷走神經(jīng)運動神經(jīng)元中，mGluR4和mGluRS的標記是豐富的。該些數(shù)據(jù)提示，mGluR4的正變構調節(jié)劑可W有效地治療胃食管反流疾病 佑ERD)和下食管障礙和胃腸障礙。
[0022] 關于組IIImGluR，到目前為止描述了mGluR亞型4 (mGluR4)的變構調節(jié)劑的例 子。P肥CC、MPEP和SlB1893(MajM等人.，Neuro地armacology, 45(7)，895-903，2003; MathiesenJM等人，Br.J,化armacol. 138 化)，1026-30，2003)是在 2003 年最先描 述的那些。近年來，在文獻中報道了更有效的正變構調節(jié)劑（NiswenderCM等人，Mol. 化armacol. 74 巧），1345-58, 2008;NiswenderCM等人，Bioorg.Med.Qiem.Lett 18(20)，5626-30，2008;WilliamsR等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. 19(3)，962-6， 2009;化gersDW等人，J.Med.Chem. 2009年5月27日），且在2篇專利公開中描述了 酷氨基和雜芳族化合物的家族（W0 2009/010454和W0 2009/010455)。
[0023] 眾多研究已經(jīng)描述了mGluR調節(jié)劑在神經(jīng)保護中的潛在應用（關于綜述，參見 BrunoV等人，J.Cereb.BloodFlowMet油.，21 巧），1013-33, 2001)。例如，組I mGluR的括抗劑化合物在焦慮和缺血后神經(jīng)元損傷的動物模型中表現(xiàn)出令人感興趣的結果 (PileA等人，Neuro地armacology, 43(2), 181-7,