一種稠環(huán)嗎啡類衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及稠環(huán)嗎啡類衍生物。具體涉及通式（I)的7a-(4'-取 代氨基-苯基）-6a，14a-endo-亞己（帰）基-四氨蒂己因衍生物及其制備方法，并涉及 送些衍生物在阿片受體治療領(lǐng)域中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究表明，痛覺是肌體對于有害刺激所產(chǎn)生的反應，能起到保護自身遠離傷害的 作用。早在上個世紀五十年代，有研究發(fā)現(xiàn)激活阿片受體可W產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。經(jīng)過四十 多年的探索和努力，在二十世紀九十年代，阿片受體各種亞型相繼被克隆出來，由此，對于 阿片受體的認識進入了嶄新的階段。目前所知，阿片受體由四種亞型組成，分別為U、5、 K和〇化1 (阿片孤兒受體）。
[0003] 研究顯示，嗎啡W及典型阿片類藥物可與U受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制 W及成癒作用等；S受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，它對U受體具有調(diào)節(jié)作用，參與耐受 性依賴性的形成；K受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在外周組織、神經(jīng)末梢、免疫細胞有表 達，它可W調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛和胃腸道功能，如進食、腸道蠕動W及其他的一些神經(jīng)內(nèi)分泌功能。
[0004] 目前臨床上所使用的鎮(zhèn)痛藥物W嗎啡及可待因等U受體激動劑為主，但其存在 明顯的呼吸抑制、成癒性等不良反應。與該類藥物相比，K受體激動劑具備一定的優(yōu)勢，它 在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性的同時，可W避免經(jīng)典U受體激動劑的耐受性成癒性等問題。但是另一方 面，K受體激動劑會導致劑量依賴性的致幻、煩躁不安等副作用，送也在一定程度上限制了 該類化合物的開發(fā)。近些年來研究發(fā)現(xiàn)，K受體激動劑在其他方面顯現(xiàn)有應用，如它可W抗 炎、抗關(guān)節(jié)炎（Wa^LkerJS.ImmuneMechanismsOf化inandAnalgesia, 2003, 521:148-160)、 止癢（化gaseH,etal.Springer-VerlagBerlin, 2011:29-62)。此外，K激動劑還作為具 有開發(fā)前景的戒毒藥物（Shi卵enbergTS,etal.Psycho地armacology, 1999, 144(4) :339-346)，對于必血管系統(tǒng)在病理狀態(tài)下的神經(jīng)細胞有一定的保護作用狂iaQ，etal.Journal ofPharmacologyandExperimentalHierapeutics, 1994, 268(2) : 930-9:34)。近來，K受體 激動劑T服-820已在日本上市，適應癥為血液透析病人止癢，因此K受體激動劑具有潛在 的臨床應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種稠環(huán)嗎啡類衍生物，具體涉及式（I)的7a-(4'-取代氨 基-苯基）-6a，14a-endo-亞己（帰）基-四氨蒂己因衍生物或其藥學上可接受的鹽，及 其制備方法，和在制備阿片受體介導治療藥物中的用途。
[0006] 本發(fā)明根據(jù)。信使"和。位碼"概念（Porto曲es,etal.JournalofMedicinal 化emistry，1990, 33,1714-1720)，并結(jié)合計算機分子模擬工作，對先導化合物7a- (4' -氨 基-苯基）-6a，14a-end〇-己基-四氨蒂己因與K受體的結(jié)合模式進行了研究，在此基 礎(chǔ)上在4'位氨基上引入不同大小和位阻的疏水性基團作為潛在的K"位碼"部分，使化合 物的鎮(zhèn)痛作用主要通過激動K受體發(fā)揮，并降低y亞型引起的副作用，從而得到具有亞型 選擇性作用的，結(jié)構(gòu)新穎的K激動劑，制成鎮(zhèn)痛治療藥。
[0007] 本發(fā)明提供了作為阿片受體配基的7a-(4' -取代氨基-苯 基）-6a，14a-end〇-亞己（帰）基-四氨蒂己因類化合物，具有通式（I)的結(jié)構(gòu)，
[0008]
[0009] 其中
[0010] Ri表示H或細3;
[0011] Rz表不H,Q-Cg烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cg-Cg環(huán)烷基，C5-C7環(huán)帰基，Cg-Cg環(huán) 烷基Ci-Ce烷基，Cg-C,環(huán)帰基Ci-Ce烷基，芳基，雜芳基，芳基Ci-Ce烷基，或者雜芳基Ci-Ce焼 基；
[001引Rs是H或邸3;
[0013] Ra是-CH=CH-或-邸2-邸2-;
[0014] Rs表不Q-Cg烷基，Q-Cg醜基，Cz-Cg帰基，Cz-Cg快基，Cg-Cg環(huán)烷基，C5-C7環(huán)帰基， 芳基，芳基取代醜基，雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基取代醜基，芳基Ci-Ce烷基，芳基Ci-Ce烷基取代醜 基，雜環(huán)芳基Ci-Ce烷基，雜環(huán)芳基Ci-Ce烷基取代醜基。
[0015] 本發(fā)明所述的藥學上可接受的鹽類，可W是與無機酸或有機酸形成的鹽，如鹽酸 鹽、氨漠酸鹽、氨賄酸鹽、硫酸鹽或硫酸氨鹽、磯酸鹽或磯酸氨鹽、己酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸 鹽、玻巧酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、巧樣酸鹽、葡糖酸鹽、甲礙酸鹽、苯礙酸鹽或?qū)?甲苯礙酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
[0016] 本發(fā)明中，式中Ri=H的衍生物可W由（I)式中Ri=CHs的衍生物在一定條件下 轉(zhuǎn)化制備；所述的轉(zhuǎn)化制備條件是指BBrs/CHzClz，不同濃度的H2SO4、不同濃度的皿r、甲礙 酸或者KOH/ -縮二己二醇值EG)，丙硫醇鋼/HMPA，優(yōu)選BBrs/CHzClz;
[0017] 本發(fā)明中，式中R2=H，Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce環(huán)烷基，C5-C7環(huán) 帰基，Cg-Q環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)芳基，芳基烷基，或者雜環(huán)芳基烷基的衍生物可 W通過（I)式中Rz=CHs的衍生物經(jīng)一定的條件下轉(zhuǎn)化制備；所述的轉(zhuǎn)化條件為；與漠化 臘、氯甲酸己醋、氯甲酸苯醋、氯甲酸己帰醋、偶氮二甲酸二異丙醋、偶氮甲酸己醋化auer JC，化ganicSynthesis, 1963, 4, 411)在惰性溶劑中反應，采用酸水解后獲得（I)式中R2 =H的衍生物；所述惰性溶劑選自己臘、四氨巧喃（THF)、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、 N，N-二甲基甲醜胺值M巧或者上述溶劑的混合物，優(yōu)選己臘；所述的轉(zhuǎn)化條件優(yōu)選偶氮甲 酸己醋；所述酸性條件選自不同濃度的H2SO4、肥1或皿r;中間產(chǎn)物（II，Rz=H)與單因代 姪類在惰性溶劑中反應即可W得到即（I)式中Rz=Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce 環(huán)烷基，C5-C7環(huán)帰基，Cs-Cg環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)芳基，芳基Q-Cg烷基，或者雜環(huán)芳基Q-Cg焼 基的衍生物；所述的單因代姪選自Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce環(huán)烷基，Cs-C,環(huán) 帰基，Cs-Ce環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)芳基，芳基Ci-Ce烷基的氯、漠、賄化物；所述的惰性試劑選自 THF、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醜胺值M巧或上述溶劑的混合物；
[0018] 送是本領(lǐng)域所熟知的，（I)式中Rs=H的衍生物可W通過（I)式中Rs=CHs的衍 生物在一定條件下轉(zhuǎn)化得到，不同濃度的H2SO4、不同濃度的皿r、甲礙酸或者KOH/ -縮二己 二醇值EG)。
[0019] 送也是本領(lǐng)域所熟知的，（I)式中Ra為-CH2CH2-的衍生物可W通過（I)式中Ra 為-CH=CH-的衍生物在一定還原性條件下轉(zhuǎn)化制備；所述的該還原條件選自Pd/C催化氨 化下還原。
[0020] 本發(fā)明中，式中Rs=H的衍生物可W通過（III)式的衍生物經(jīng)過一系列的轉(zhuǎn)化反 應得到，所述的轉(zhuǎn)化條件為：首先（III)式的衍生物與對硝基苯己帰在高沸點惰性溶劑中 發(fā)生迪爾斯-阿爾德反應得到中間體（IV)的衍生物，所述惰性溶劑選自苯、甲苯、二甲苯或 者上述溶劑的混合物，優(yōu)選二甲苯；中間體（IV)的衍生物在一定還原條件下可W得到（I) 式中Rs=H的衍生物，所述的該還原條件選自Pd/C催化氨化下還原。
[0021] 本發(fā)明中，式中Rs=Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基，Cz-Ce快基，Cs-Ce環(huán)烷基，Cs-C,環(huán)帰 基，芳基，雜環(huán)芳基，芳基Ci-Ce烷基，雜環(huán)芳基Ci-Ce烷基的衍生物可W通過（I)式中咕二 H的衍生物與因代姪類在惰性溶劑中反應得到；所述的因代姪選自Ci-Ce烷基，Cz-Ce帰基， Cz-Ce快基，Cs-Ce環(huán)烷基，Cs-C,環(huán)帰基，Cs-Ce環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)芳基，芳基Ci-Ce烷基的氯、 漠、賄化物，所述的惰性試劑選自THF、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醜胺 值MF)或上述溶劑的混合物。
[0022] 本發(fā)明中，式中咕=Ci-Ce烷基取代醜基，芳基取代醜基，雜環(huán)芳基取代醜基，雜環(huán) 芳基Ci-Ce烷基取代醜基或芳基Ci-Ce烷基取代醜基的衍生物可W通過（I)式咕=H的衍 生物、醜氯及堿在惰性溶劑中反應得到；所述的醜氯選自Ci-Ce烷基取代醜氯，芳基取代醜 氯，雜環(huán)芳基取代醜氯，雜環(huán)芳基Ci-Ce烷基取代醜氯或芳基Ci-Ce烷基取代醜氯，所述的堿 選自化巧、H己胺、4-二甲氨基化巧值MAP)、二異丙基己胺、碳酸鐘或鋼、氨氧化鐘或鋼等， 優(yōu)選H己胺；惰性溶劑選自四氨巧喃（THF)、己離、氯仿、二氯甲焼、苯、甲苯、N，N-二甲基甲 醜胺值MF)或者上述溶劑的混合物，優(yōu)選DCM。
[0024] 本發(fā)明所涉及的7a-(4'-取代氨基-苯基）-6ct，14a-endo-亞己（帰）基-四 氨蒂己因衍生物屬于阿片受體配基，本發(fā)明中，采用放射性受體配體結(jié)合實驗測定配基對 于H種受體的親和力W及選擇性，采用rsWTPyS結(jié)合實驗測定化合物的激動抑制活性。
[0025] 本發(fā)明同時提供了由具有（I)式結(jié)構(gòu)的衍生物可在阿片受體治療領(lǐng)域的應用，具 體的，所述的7a-(4' -取代氨基-苯基）-6a，14a-endo-亞己（帰）基-四氨蒂己因衍 生物或其藥學上可接受的鹽可制備阿片受體介導治療藥物，優(yōu)選需要發(fā)揮K激動作用而 進行治療的疾病，例如疼痛，W及腸易激綜合征、瘦癢、成癒、抑郁癥。
[0026] 本發(fā)明中，所述的治療疼痛包括治療或緩解手術(shù)期間的疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼 痛、癌性疼痛。
[0027] 為了便于理解，W下將通過具體的實施例對本發(fā)明的進行詳細地描述。需要特別 指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可W根據(jù)本文說明，在本發(fā) 明的范圍內(nèi)對本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，送些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍 內(nèi)。另外，本發(fā)明引用了公開文獻，送些文獻是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容 均納入本文進行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復敘述過一樣。