制備維拉佐酮及其中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備維拉佐酮及其中間體的方法，通過偶聯(lián)反應可以得到式(V)中間體，式(V)中間體可以通過炔鍵的還原和N保護基的脫除得到維拉佐酮；或者通過經(jīng)過進一步轉化得到維拉佐酮。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的維拉佐酮及其中間體制備中的缺陷，原料易得，反應收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大應用價值。
【專利說明】制備維拉佐酮及其中間體的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種通過金屬催化的偶聯(lián)反應制備維拉佐酮及其中間體的方法。
【背景技術】
[0002]維拉佐酮(Vilazodone),化學名5_ (_4_ (4- (5-氰基Π引哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其結構如式(I)所示。2011年I月21日，Trovis公司開發(fā)的鹽酸維拉佐酮(biibryd)片獲美國FDA批準上市，用于治療成人重度抑郁障礙(MDD)，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。該藥物用于治療或預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質(zhì)有關的精神障礙、性功能障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性經(jīng)閉、經(jīng)前期綜合癥和不需要的產(chǎn)后泌乳。
[0003]
【權利要求】
1.一種制備式(V)化合物的方法，其特征在于式(III)化合物與式(IV)化合物通過偶聯(lián)反應制得制得式(V)化合物；
2.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于: 式(III)化合物與式(IV)化合物在催化劑作用下發(fā)生偶聯(lián)反應； 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 3~3:1 ; 反應溫度為20~150°C ; 所述催化劑選自鈀催化劑、鎳催化劑、銅催化劑、鈷催化劑、鉬催化劑、銠催化劑、銥催化劑、釕催化劑、鐵催化劑。
3.根據(jù)權利要求2中所述的制備方法，其特征在于: 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 2~2:1 ; 反應溫度為30~130°C ; 反應時間為Ih~96h ； 所述催化劑為鈀催化劑、鎳催化劑或銅催化劑； 反應中使用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、叔丁基甲基醚、異丙醚、乙腈、1，4_ 二氧六環(huán)、1，2_ 二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、二乙胺、三乙胺、水中的一種或多種的組合。
4.根據(jù)權利要求2或3中所述的制備方法，其特征在于:所述催化劑為非銅催化劑時，加入銅催化劑作為助催化劑。
5.根據(jù)權利要求4中所述的制備方法，其特征在于: 式(III)化合物與式(IV)化合物的摩爾比為1: 1.3~1.3: I ； 反應溫度為40~120°C ； 反應時間為2h~48h ； R5、R6、R7獨立地選自H或CV6烷基； 所述鈀催化劑選自醋酸鈀、丙酸鈀、氧化鈀、硝酸鈀、硫酸鈀、三氟乙酸鈀、乙酰丙酮鈀、新戊酸鈀、二氯化鈀、二溴化鈀、二碘化鈀、二氯四氨合鈀、乙酸四氨合鈀、氫氧化鈀、鈀炭、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、(1，1'-雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鈀、雙(三叔丁基膦)鈀、(1，3-雙(二苯基膦)丙烷)二氯化鈀、(I, 5-環(huán)辛二烯)二氯化鈀、(2，2'-聯(lián)吡啶)二氯化鈀、I, 2-雙(二苯基膦)乙烷二氯化鈀、1，4-雙(二苯基膦)丁烷二氯化鈀、雙(三苯基膦)醋酸鈀、乙二胺二氯化鈀、二(氰基苯)二氯化鈀、1，2-雙(苯亞磺酰)乙烷二乙酸鈀、(1，10_菲咯啉)二氯化鈀、雙(三-ο-甲苯膦)二氯化鈀、六氟乙酰丙酮鈀、雙[1，2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、雙[三(2-甲苯基)膦]鈀、雙(三乙基膦)二氯化鈀、雙(乙腈)二氯化鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈕、雙(甲基二苯基膦)二氯化鈀、四(乙腈)四氟硼酸鈀、(雙環(huán)[2.2.1]庚-2，5-二烯)二氯鈀、1，I'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀、1，I'-雙(二環(huán)己基膦基)二茂鐵二氯化鈀、1，I'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀、(N，N，N'，N'-四甲基乙二胺)二氯化鈀、雙[二環(huán)己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化鈀、雙[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化鈀、四氯合鈀酸鈉、鈀炭中的一種或多種； 所述鎳催化劑選自雙(三苯基膦)二氯化鎳、二氯化鎳、二氯二 (三丁基膦)鎳、雙(三甲基膦)二氯化鎳、雙(三丁基膦)二溴化鎳、雙(三環(huán)己基膦)二氯化鎳、雙(三苯基膦)二溴化鎳、雙(三苯基膦)二羰基鎳、[I，3-雙(二苯基膦)丙烷]二氯化鎳、[I，2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯化鎳、[1，1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鎳、雙(異丙基環(huán)戊二烯)鎳、四(三苯基膦)鎳中的一種或多種； 所述銅催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氧化亞銅、氧化銅、氯化銅、醋酸銅、硫酸銅、硝酸銅、乙酰丙酮酸銅、三氟甲烷磺酸銅(II)、三氟甲烷磺酸銅(I)、四氟硼酸四乙氰銅(I)、噻吩-2-甲酸亞銅 、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸四乙氰銅、四氟硼酸銅(I)、六氟磷酸銅(I)、六氟磷酸四乙氰銅(I)中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求5中所述的制備方法，其特征在于所述鈀催化劑、鎳催化劑或銅催化劑與配體聯(lián)合使用，所述配體選自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三環(huán)己基勝、二苯氧基勝、二(鄰甲基苯基)勝、二(對甲氧基苯基)勝、甲基二苯基勝、二環(huán)己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二環(huán)己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-雙(二苯基膦)乙烷、I，3-雙(二苯基膦)丙烷、I，4-雙(二苯基膦)丁烷、1，2-雙(苯亞磺酰)乙烷、2，2'-雙二苯膦基-1，廣-聯(lián)萘、1，廣-雙二苯基膦二茂鐵、1，I'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵、1，I'-雙(二環(huán)己基膦基)二茂鐵、1，I'-雙(二異丙基膦基)二茂鐵、2，3-0-異丙烯-2，3- 二羥基-1，4-雙二苯基勝丁燒中的一種或多種。
7.據(jù)權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于反應中加入堿，所述的堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡唆、四氫吡咯、哌啶、N，N-二甲苯胺、1，8_ 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于氨基保護基選自芐基、對甲氧基芐基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙?；⑹宥』谆杌?、對甲苯橫酸基、節(jié)氧擬基、9-荷基甲氧擬基、2，2, 2- 二氯乙氧擬基、2- 二甲基娃基乙氧羰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基芐基或甲磺?；?。
9.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于式(III)化合物由式(II)化合物在堿的存在下反應得到；
10.一種制備式(I)化合物的方法，其特征在于權利要求1至6中任一項所述的制備方法制得的式(V)化合物經(jīng)過一步或多步反應得到式(I)化合物:
11.式(III)的化合物，其特征在于:
12.式(V)的化合物，其特征在于:
13.根據(jù)權利要求11或12中任一項所述的化合物，其特征在于: 氣基保護基選自芐基、對甲氧基芐基、叔丁氧擬基、甲氧擬基、乙氧擬基、稀丙氧擬基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、對甲苯磺酰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、三苯甲基、2，4_ 二甲氧基芐基或甲磺?；?； R5、R6、R7獨立地選自`H或CV6烷基。
【文檔編號】C07D209/14GK103664911SQ201210335254
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月11日 優(yōu)先權日:2012年9月11日
【發(fā)明者】廖明毅, 朱溪, 陳琪, 朱玉成, 陳偉, 張連第, 丁磊 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司