維拉佐酮中間體5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成工藝，是以5-氨基-甲酰基-吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位?；磻?yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物，最后甲醇精制得到高純度、高含量5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚。該方法工藝簡潔、操作簡單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】維拉佐酮中間體5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成新工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型的治療重度抑郁癥藥物維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成，具體涉及合成原料為5-氨基-甲?；?吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位?；磻?yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物，最后分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
【背景技術(shù)】
[0002]維拉佐酮作為一種新型的抗抑郁藥物，其作用有雙重機(jī)制，為選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺IA受體的部分激動劑。該藥物能在激動5-羥色氨受體的同時又快速提高5-羥色氨受細(xì)胞外的濃度，是目前最快速起效的抗抑郁藥物。美國食品藥品管理局2011年I月21日批準(zhǔn)鹽酸維拉佐酮片用于治療成人重度抑郁癥，是首個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。
[0003]維拉佐酮的合成路線有5條，主要涉及到了兩個重要的片段，即氰基吲哚母核和苯并呋喃母核，這兩個母核連接即得到最終的維拉佐酮產(chǎn)品。其中最重要的中間體為氰基吲哚母核片段一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
[0004]文獻(xiàn)報道，5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚均為以5-氰基-吲哚為原料，經(jīng)過3-為丁?；俅呋€原脫羰基得到。該路線雖然路線短，工藝相對簡單，但是5-氰基吲哚價格高，合成最終中間體成本太高。同時，5-氰基-吲哚來源于吲哚，其制備過程復(fù)雜，使用到刺激性極大的醋酸酐、溴素，使用了毒性極強(qiáng)的金屬氰化物，其制備的環(huán)保成本太高，導(dǎo)致最終價格貴。同時，對環(huán) 境和生產(chǎn)操作者健康有比較大的危害。所以，該路線必須改進(jìn)。
[0005]總結(jié)以上制備維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的方法主要存在于以下一些缺點(diǎn):(1)原料價格貴，導(dǎo)致最終產(chǎn)品價格高制。(2)原料5-氰基-吲哚的生產(chǎn)存在對環(huán)境和生產(chǎn)操作者的雙重危害，不宜工業(yè)化。(3)原料5-氰基-吲哚的供應(yīng)不穩(wěn)定，使得中間體生產(chǎn)易受到影響。
[0006]為克服以上制備維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的缺點(diǎn)，本發(fā)明采用新的合成路線，即以5-氨基-甲?；?吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位酰化反應(yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物。本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(1)反應(yīng)基本原料價格便宜、易得，生產(chǎn)成本可大大降低。(2)合成的中間體和原料工藝中不涉及危險化學(xué)品和毒性大的化學(xué)品。(3)工藝簡單，反應(yīng)可控性強(qiáng)，對生產(chǎn)人員要求不高。(4)在生產(chǎn)氰基的反應(yīng)中，不使用毒性極強(qiáng)的金屬氰化物，大大降低了對環(huán)境和人員健康的危害性。綜上所述，本發(fā)明的維拉佐酮中間體一5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚制備新工藝有產(chǎn)率高、流程簡單、和健康、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，有非常好的產(chǎn)業(yè)化前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚制備工藝的缺點(diǎn)，建立綠色環(huán)保、原子經(jīng)濟(jì)性高、更低成本、更好質(zhì)量的5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
[0008]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，具體路線見說明書附圖:
維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工藝路線是以5-氨基-甲?；?吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位?；磻?yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物，最后分離純化得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)_吲哚。具體步驟如下:
1、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑二氯甲烷，再冰鹽浴5 1:左右加入反應(yīng)物4-氯-丁酰氯，然后分批加入無水三氯化鋁，并于該溫度下攪拌反應(yīng)1-2 h，形成絡(luò)合物。再繼續(xù)投入反應(yīng)物5-氨基-甲?；?吲哚，緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)3-4 h。薄層層析監(jiān)測5-氨基-甲酰基-吲哚斑點(diǎn)消失，視為?；磻?yīng)完成。然后加入5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值10左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5 h，靜置分層，分出有機(jī)相后，再加入二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁?；?-吲哚。
[0009]2、在搪瓷反應(yīng)釜中加入溶劑二氯甲烷和原料5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁酰基)-吲哚，冰鹽浴控制溫度在10 °C以下加入三氯氧磷，約0.5 h加完。再緩慢升溫回流反應(yīng)4-6 h，薄層層析監(jiān)測中間體5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁酰基)-吲哚斑點(diǎn)消失，視為脫水反應(yīng)完成。再降溫10 °C以下，5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值8左右加入。靜置分層，分出二氯甲烷后，再用二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到5-氰基-3(4-氯-丁?；?-吲哚中間體。
[0010]3、在搪瓷反應(yīng)釜中加入溶劑二氯甲烷和原料5-氰基-3(4-氯-丁?；?_吲哚，攪拌溶解后，室溫下通入乙硼烷，約持續(xù)I h，再緩慢升至回流反應(yīng)3 h，薄層層析監(jiān)測中間體5-氰基-3(4-氯-丁?；?吲哚)斑點(diǎn)消失，視為還原反應(yīng)完成。減壓濃縮得到固體5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品 ，再以甲醇熱溶解，過濾，濃縮，結(jié)晶，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-Π引噪精品。
[0011]本發(fā)明提供了維拉佐酮中間體5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚新工藝，以5-氨基-甲?；?吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位?；磻?yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟(jì)型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
[0012]【專利附圖】

【附圖說明】:
5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成路線見附圖。
[0013]【具體實(shí)施方式】:
在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。
[0014]實(shí)施例1 5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁酰基)-吲哚的合成
在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑二氯甲烷500 L，冰鹽浴控溫5 1:左右加入反應(yīng)物4-氯-丁酰氯56.0 kg，然后分批加入無水三氯化鋁45.0 kg，并于該溫度下攪拌反應(yīng)I h，形成絡(luò)合物。再繼續(xù)投入反應(yīng)物5-氨基-甲 ?；?吲哚50.0 kg，緩慢升溫至室溫，攪拌反應(yīng)3-4h。薄層層析監(jiān)測5-氨基-甲?；?吲哚斑點(diǎn)消失，視為?；磻?yīng)完成。然后加入5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值10左右，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5 h，靜置分層，分出有機(jī)相后，再加入300L 二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-氨基-甲?；?3(4-氯-丁?；?-吲哚粗品65.4 kg。
[0015]實(shí)施例2 5-氰基-3 (4-氯-丁?；?-吲哚的合成
在搪瓷反應(yīng)釜中加入溶劑二氯甲烷400 L和原料5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁?；?-吲哚60.0 kg,冰鹽浴控制溫度在10 0C以下加入三氯氧磷30.0 kg,約0.5 h加完。再緩慢升溫回流反應(yīng)4-6 h，薄層層析監(jiān)測中間體5-氨基-甲?；?3 (4-氯-丁?；?-吲哚斑點(diǎn)消失，視為脫水反應(yīng)完成。再降溫10 °C以下，5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值8左右加入。靜置分層，分出二氯甲烷后，再用二氯甲烷200 L萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到5-氰基-3 (4-氯-丁酰基)-吲哚中間體粗品51.0 kg。
[0016]實(shí)施例3 5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚的合成 在搪瓷反應(yīng)釜中加入溶劑二氯甲烷400 L和原料5-氰基-3 (4-氯-丁?；?-吲哚50.0 kg，攪拌溶解后，室溫下通入乙硼烷5.1 kg，約持續(xù)I h，再緩慢升至回流反應(yīng)3 h，薄層層析監(jiān)測中間體5-氰基-3 (4-氯-丁酰基-吲哚)斑點(diǎn)消失，視為還原反應(yīng)完成。減壓濃縮得到固體5-氰基-3 (4-氯丁基-吲哚)粗品45.6 kg。粗品再以甲醇200 L熱溶解，過濾，濃縮，降溫結(jié)晶，過濾，烘干，得到5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品41.2 kg。
【權(quán)利要求】
1.一種維拉佐酮中間體一5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚合成工藝，是以5-氨基-甲?；?吲哚、4-氯丁酰氯完成3-位?；磻?yīng)和催化劑作用下酰胺鍵脫水生產(chǎn)5-位氰基，再在還原劑作用下脫羰基反應(yīng)生成產(chǎn)物，最后甲醇精制得到高純度、高含量5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征為3-位?；磻?yīng)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷中的一種，催化劑為無水三氯化鋁、無水四氯化鈦中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于3-位酰化反應(yīng)的催化劑無水三氯化鋁或者無水四氯化鈦先在低溫5 °C左右與4-氯丁酰氯絡(luò)合，再與5-氨基-甲?；?吲哚加熱回流反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于脫水反應(yīng)脫水試劑為三氯氧磷、二氯亞砜中的一種，應(yīng)該低溫緩慢加入，控制溫度10 °C左右，約加0.5 h，再回流反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于還原反應(yīng)的還原劑為乙硼烷，反應(yīng)體系為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為室溫。
6.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚精制方法為，萃取分離后，濃縮干得到粗品、再以約5倍甲醇在溶解罐加熱溶解，過濾，濃縮出2倍甲醇，攪拌、降溫10 °C以結(jié)晶， 抽慮、干燥得到合格5-氰基-3 (4-氯丁基)-吲哚精品。
【文檔編號】C07D209/10GK103880729SQ201410116115
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司