專利名稱：抗抑郁癥藥物維拉佐酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制備方法，具體涉及一種抗抑郁癥藥物維拉佐酮改進的制備方法。
背景技術(shù)：
維拉佐酮(英文名Vi Iazodone又名EMD 68843)；化學名為5_ (4- (4- (5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1_哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺鹽酸鹽。是由德國默克公司開發(fā)的一種新型抗抑郁癥藥物。英國葛蘭素史克公司獲得了該新藥的市場銷售權(quán)，并于2011年1月獲得了 FDA的批準通過。維拉佐酮結(jié)構(gòu)式1如下
權(quán)利要求
1.抗抑郁癥藥物維拉佐酮的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟 如下反應(yīng)式所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(1)以式2化合物5-硝基水楊醛為原料，無水甲醇為溶劑，蘭尼鎳為催化劑，蘭尼鎳用量為5-硝基水楊醛重量比的5-10%， 在5-8atm壓力和20-40°C條件下，反應(yīng)10-15小時，將反應(yīng)液過濾除去蘭尼鎳，減壓蒸餾除去甲醇，得到式3化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(2)以DMF為溶劑，式3化合物 5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯與2-氯乙醇，在堿存在下，于80-110°C條件下反應(yīng)3-5小時； 所述5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯與2-氯乙醇的摩爾比為1 2. 2-3. 0 ；堿為無水碳酸鉀、碳酸氫鈉或三乙胺；優(yōu)選三乙胺；反應(yīng)畢冷卻，減壓蒸餾除去DMF溶劑后，加入乙酸乙酯和水進行分層萃??；乙酸乙酯和水的體積比是2 1 ；合并有機層，在有機層中加入無水硫酸鎂干燥，過夜，濾去無水硫酸鎂后，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中慢慢滴加三氯化磷，三氯化磷與5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的摩爾比為2. 2-2. 5 1，滴加完畢后加溫回流1 小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯500ml-lL，并用冰水洗滌，分層萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得到式4化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)以DMF為溶劑，式4化合物與 4_氨基丁酸，在堿存在下，于80°C -110°C下反應(yīng)15-20小時，再加入二氯亞砜進行酰氯化反應(yīng)得到式5化合物；所述式4化合物與4-氨基丁酸的摩爾比為1 1-2;二氯亞砜用量為式4化合物1. 1摩爾；堿為三乙胺、二乙基異丙基胺、氫氧化鈉或無水碳酸鉀；優(yōu)選二乙基異丙基胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(4)式5化合物5-(4-(4-丁酰氯)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸乙酯與5-鹵代吲哚化合物，采用路易斯酸反應(yīng)1-3 小時得到式6化合物；所述式5化合物與5-鹵代吲哚化合物與路易斯酸的摩爾比為·1 0.9-1.1 0.9-1. 1 ；所述路易斯酸為無水三氯化鋁、無水氯化鋅、無水三氟化硼或無水異丁基二氯化鋁；優(yōu)選無水氯化鋅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(5)式6化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)-4_羰丁基)-1_哌嗪)_苯并呋喃-2-羧酸乙酯與80%水合胼反應(yīng)，乙二醇為溶劑， 加入堿性介質(zhì)，反應(yīng)溫度為80度，反應(yīng)1-4小時得到式7化合物；所述式6化合物與水合胼及強堿性樹脂的摩爾比為1 3-5 3-5;所述堿性介質(zhì)為強堿性樹脂Amberlyst A26。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(6)式7化合物5-(4-(4-(5-溴吲哚)正丁基)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸與氰化亞酮、N-甲基吡咯烷酮進行微波反應(yīng)，反應(yīng)時間為30-60分鐘得到式8化合物；所述式7化合物與氰化亞酮的摩爾比為1 1.5-2.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(7)式8化合物5-(4-(4-(5-氰基吲哚)正丁基)_哌嗪)苯并呋喃-2-羧酸與2-氯-1-甲基吡啶碘化物、N-甲基吡咯烷酮，在通入氨氣條件下進行密閉反應(yīng)，得到式1化合物維拉佐酮；反應(yīng)溫度由室溫10-20度升高至50°C，保持30分鐘-60分鐘，再降至室溫10-20度，再加入過量的飽和度氯化氫乙醚溶液；氨氣為過量應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗抑郁癥藥物維拉佐酮的制備方法。本發(fā)明方法以5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料，經(jīng)過硝基還原、與氯乙醇連合、三氯化磷氯化、與4-氨基丁酸環(huán)合生成哌嗪環(huán)、酰氯化、與鹵代吲哚縮合、羰基還原、氰化、酰胺化等步驟，最終得到維拉佐酮。本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，所用原料易得、操作成本低廉、反應(yīng)收率較高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價值。
文檔編號C07D405/12GK102180868SQ20111007831
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月30日
發(fā)明者陳牧 申請人:上海昊銳醫(yī)藥生物科技有限公司