本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種LCZ-696制備的前體藥物AHU-377的關鍵中間體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制備方法。

背景技術：

LCZ696是諾華研發(fā)的一種慢性心衰藥物，一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，于2015年7月獲FDA批準，用于射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFeEF)患者，將降低心血管死亡和心衰住院風險。

LCZ696是AHU-377和諾華的高血壓藥物纈沙坦的復合物。其中AHU-377可阻斷威脅負責降低血壓的2種多肽的作用機制，纈沙坦則可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水。

AHU-377是一種前體藥物，其化學名稱為：4-(((2S,4R)-1-([1,1’-二苯基]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基)-氨基)-4-氧代丁酸，而中文名為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸和(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，是AHU-377的關鍵中間體中的2個。該關鍵中間體的制備方法在國內外無論是期刊論文或是專利文獻中較少被報道。

專利CN101516831B中公開了以下合成路線：

上述合成路線中化合物II為(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，化合物III為(2R,4S)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，由化合物II制備化合物III是通過催化加氫的方法進行。通過對稱加氫路線制備化合物III，對化合物II要求相對簡單，且催化劑可循環(huán)使用，缺點是大量的對應光學異構體產生，需要通過結晶拆分光學異構體，工藝復雜，且轉化率僅60％左右。而通過不對稱加氫制備化合物III的方法對于催化劑非常敏感，因此對化合物II要求高，轉化率低，甚至不反應，難以工業(yè)化量產。

技術實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術中的缺陷，本發(fā)明提供一種加氫效果好的LCZ-696關鍵中間體的制備方法，也即化合物II的制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

本發(fā)明提供的一種LCZ-696關鍵中間體的制備方法包括步驟：

A.制備化合物II：將化合物I加入到95％乙醇中，攪拌狀態(tài)下，加入氫氧化鋰和純水，78-82℃保溫反應1-2h；

B.活性炭脫色：降溫至40-50℃加入活性炭脫色，然后升溫至80-85℃保溫回流1-3h，過濾，收集濾液；

C.提純化合物II：向濾液中，滴加一水檸檬酸或檸檬酸水溶液終止反應，80-85℃保溫回流1-2h，降溫、攪拌、析晶，過濾、烘干得純白色固體化合物II；

D.制備化合物III：向步驟C制得的化合物Ⅱ中加入催化劑和配體，加入氫氣保持壓力1.5-3.5Mpa，70-80℃反應20-40h，得化合物Ⅲ的反應液；

其中：所述化合物I的結構式為：

所述化合物II的結構式為：

所述化合物III的結構式為：

通過上述方法制備(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，能夠大大降低產物的光學異構體的副產物產生，同時可以使得化合物II的加氫效果提高30-40％。

進一步的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述催化劑可以為[RuI₂(對-傘花烴)]₂、Rh(nbd)₂BF₄等過渡性催化劑中的任意一種。

進一步的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述手性配體為手性膦或手性二茂鐵、Mandyphos等手性配體中的任意一種。

進一步的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭用量為3-30％質量分數(shù)，所述用量以化合物I的質量計算。

進一步的優(yōu)選的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述步驟B所用的活性炭用量為5-10％質量分數(shù)，所述用量以化合物I質量計算。

進一步的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭為50-400目的粉末活性炭。

進一步的優(yōu)選的，上述LCZ-696關鍵中間體的制備方法中所述步驟B中所用活性炭為200-300目的粉末活性炭。

綜上所述，采用本發(fā)明方法制備LCZ-696制備的前體藥物AHU-377的關鍵中間體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基戊酸，可以使得化合物II的收率由現(xiàn)有技術提高至8-12％，省去精制步驟，減少操作難度，利于工業(yè)化生產；同時化合物II轉化率較鈀碳加氫提高了30-40％，使得化合物III成本的成本大大降低；此外，產物的光學異構體減少，反應的轉化率大大增加。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。需要說明的是，本發(fā)明所記載的實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領域的技術人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。基于本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例一至七中所述活性炭的投加當為3-7％，投加量均以化合物II的質量計算。實施例一至七中所述催化劑的投加量以化合物II的質量計算。

實施例一

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至42℃加入化合物I重量9％的活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向濾液中加入檸檬酸水溶液，終止反應，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.4g，摩爾收率79.05％，純度99.20％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g無水乙醇，加入0.030g[RuI₂(對-傘花烴)]₂和0.120g Mandyphos手性配體。通入氫氣壓力為3.0MPa，保持壓力攪拌反應20h，轉化率95.05％。

實施例二

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.3mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至45℃加入化合物I重量9％活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向濾液中加入檸檬酸水溶液，終止反應，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.0g，摩爾收率78.58％，純度99.51％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)₂BF₄和0.120g Mandyphos手性配體。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應20h，轉化率95.12％。

實施例三

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.4mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至50℃加入化合物I重量10％的活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向濾液中加入檸檬酸水溶液，終止反應，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.6g，摩爾收率79.42％，純度99.33％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g Rh(nbd)₂BF₄和0.123g手性二茂鐵。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應27h，轉化率96.84％。

實施例四

步驟1向800g95％乙醇和400g純水中，加入0.1833mol化合物I，1.5mol氫氧化鋰，80℃保溫回流1h，降溫至40℃加入化合物I重量8％活性炭脫色，升溫至80℃保溫回流2h。

步驟2熱過濾，向濾液中加入檸檬酸水溶液，終止反應，80℃保溫回流1h，降溫析晶，抽濾，烘干得化合物II干品55.68g，摩爾收率79.54％，純度99.63％。

步驟3將0.07853mol化合物II加入到130g乙醇，加入0.030g[RuI₂(對-傘花烴)]₂和0.1190g手性膦。通入氫氣壓力為3.0Mpa，保持壓力攪拌反應25h，轉化率94.85％。