一種厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的制備方法，該方法包括以下步驟：1)在厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽與聯(lián)苯溴化物中加入相轉(zhuǎn)移催化劑和有機(jī)溶劑，加入氫氧化鈉溶液，原料反應(yīng)完全后過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體；2)往厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體中加入三乙胺鹽酸鹽、疊氮化鈉和有機(jī)溶劑A，升溫至100～130℃反應(yīng)后加入氫氧化鈉溶液和有機(jī)溶劑B，攪拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5?6.0，攪拌，過(guò)濾，濾餅經(jīng)有機(jī)溶劑C重結(jié)晶或經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦異構(gòu)體。本發(fā)明提供的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法制得的厄貝沙坦異構(gòu)體雜質(zhì)及其中間體，純度較高，能耗和成本均較低。同時(shí)本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好，對(duì)于厄貝沙坦的生產(chǎn)及研究具有重要的價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
-種厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體設(shè)及一種厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方 法。 技術(shù)背景
[0002] 厄貝沙坦是由法國(guó)Sanofi公司開發(fā)的一種血管緊張素 II(ATl)受體競(jìng)爭(zhēng)性括抗 劑，依靠阻滯I型血管緊張素 Π (ΑΤ-ΙΙ)受體而降血壓。厄貝沙坦于1997年首次在英國(guó)上市， 臨床用于高血壓疾病的治療。
[0003]
[0004] 厄貝沙坦的化學(xué)名為：3-((2'-(1Η-四氮挫-5-基)-[1，Γ-聯(lián)苯]-4-基）甲基）-2- 下基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4,4]壬-1-締-4-酬。
[0005] 厄貝沙坦異構(gòu)體的化學(xué)名為：1-((2'-(1護(hù)四氮挫-5-基)-[1，1'-聯(lián)苯]-4-基）甲 基)-2-下基-1,3-二氮雜螺環(huán)[4,4]壬-1-締-4-酬。
[0006]
[0007] 厄貝沙坦縮合物的化學(xué)名為2-氯基-4'-((2-下基-4-酬-1,3-二氮雜螺[4.4]壬- 1-締-3-基）甲基)-1,1聯(lián)苯。
[000引厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的化學(xué)名為2-氯基-4'-( (2-下基-4-酬-1,3-二氮雜螺 [4.4]壬-2-締-1-基）甲基)-1,1'-聯(lián)苯。
[0009]厄貝沙坦異構(gòu)體是厄貝沙坦制備過(guò)程中產(chǎn)生的重要潛在的工藝雜質(zhì)，目前尚未見(jiàn) 文獻(xiàn)報(bào)道厄貝沙坦異構(gòu)體雜質(zhì)及其中間體的的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體 的制備方法，該方法包括W下步驟：
[0011] 1)在厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽與聯(lián)苯漠化物中加入相轉(zhuǎn)移催化劑和有機(jī)溶劑，于0 ~15 °C加入氨氧化鋼溶液;料液升溫至20~50°C攬拌反應(yīng)6~12小時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng) 液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體；
[0012] 2)往厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體中加入Ξ乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼和有機(jī)溶劑A，升溫至 100~130°C反應(yīng)15~25小時(shí)。原料反應(yīng)完全，加入氨氧化鋼溶液和有機(jī)溶劑B，攬拌、靜置、 分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~20 %鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3.5-6.0，室溫?cái)埌?.5~1.5小時(shí)，過(guò)濾， 濾餅經(jīng)有機(jī)溶劑C重結(jié)晶或經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦異構(gòu)體。
[0013] 上述制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下；
[0014]
[0015] 其中步驟1)所用的有機(jī)溶劑選自C2~C6的乙酸醋、C5~C8的鏈狀或環(huán)狀燒控或其 任意兩者組成的混合溶劑;柱層析分離厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的洗脫劑優(yōu)選為乙酸乙醋、 二氯甲燒、甲醇或任意兩者的混合物。
[0016] 所述步驟1)中所用的溶劑優(yōu)選為乙酸異丙醋、乙酸正下醋、乙酸叔下醋、正己燒、 環(huán)己燒、正庚燒或其任意兩者的混合溶劑;所用有機(jī)溶劑的體積與投入環(huán)合物鹽酸鹽質(zhì)量 的比為2.0~20.0:1.0(v/w)，優(yōu)選為4.0~15.0:1.0(v/w)。
[0017] 所述步驟1)中厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽:聯(lián)苯漠化物投料量的摩爾比為1.0:0.85~ 1.20,優(yōu)選為 1.0:0.95 ~1.05。
[0018] 所述步驟1)中所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季錠鹽，優(yōu)選為四下基漠化錠、四下基氯化 錠;所用相轉(zhuǎn)移催化劑量為環(huán)合物鹽酸鹽質(zhì)量的0.3%~10.0%，優(yōu)選為0.5%~3.0%。
[0019] 所述步驟1)中加入的氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 %~45 %，優(yōu)選為25 %~ 35 % ;氨氧化鋼加入的量與環(huán)合物鹽酸鹽的摩爾比為2.0~10.0:1.0,優(yōu)選為3.0~6.0 : 1.0。
[0020] 所述步驟2)中厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體:Ξ乙胺鹽酸鹽:疊氮化鋼的投料量的摩爾 比為1.0:1.20~2.50:1.20~2.50，優(yōu)選為1.0:1.80~2.50:2.0~2.50。
[0021] 所述步驟2)中所用的溶劑A優(yōu)選為N-甲基化咯燒酬、二甲苯;所用有機(jī)溶劑A的體 積與投入厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體質(zhì)量的比為2.0~15.0:1.0(v/w)，優(yōu)選為5.0~10.0:1.0 (v/w)〇
[0022] 所述步驟2)中加入氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~35%，優(yōu)選為20%~30%; 氨氧化鋼加入的量與環(huán)合物鹽酸鹽的摩爾比為3.0~10.0:1.0，優(yōu)選為5.0~8.0:1.0。
[0023] 步驟2)所用的溶劑B選自C2~C6的乙酸醋、C6~C8的芳香族化合物;所用的溶劑C選 自C2~C6的乙酸醋、C2~Cs的醇類。
[0024] 所述步驟2)中所用的溶劑B優(yōu)選為乙酸乙醋、甲苯;所用有機(jī)溶劑B的體積與投入 厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的質(zhì)量比為2.0~10.0:1.0(v/w)，優(yōu)選為3.0~8.0:1.0(v/w)。
[0025] 所述步驟2)中所用的溶劑C優(yōu)選為乙酸乙醋、乙酸異丙醋或異丙醇;所用有機(jī)溶劑 C的體積與投入厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的質(zhì)量比為1.0~10.0:1.0(v/w)，優(yōu)選為1.5~5.0: 1.0(v/w)〇
[0026] 應(yīng)用本發(fā)明提供的厄貝沙坦異構(gòu)體雜質(zhì)及其中間體的制備方法制得的厄貝沙坦 異構(gòu)體雜質(zhì)及其中間體，純度較高，能耗和成本均較低。同時(shí)本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、 環(huán)境友好，對(duì)于厄貝沙坦的生產(chǎn)及研究具有重要的價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是運(yùn)些實(shí)例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[002引實(shí)施例1:
[0029] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、82. Og聯(lián)苯漠化物、2. Og四下基 漠化錠和300mL環(huán)己燒，于5°C加入240g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng)10小 時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得40.9g厄貝沙 坦縮合物異構(gòu)體，收率35%，HPLC純度99.1% ;
[0030] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、14.2gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入45g 30 %氨氧化鋼溶液和35mL乙酸乙醋，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~20 %鹽酸 調(diào)節(jié)抑=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)45血乙酸異丙醋重結(jié)晶，得16.7g厄貝沙坦異構(gòu) 體，收率75.5 %，HPLC純度98.9 %。
[0031] 實(shí)施例2:
[0032] 500mLS 口瓶中加入70.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、78.5g聯(lián)苯漠化物、2. Og四下基 漠化錠和300mL環(huán)己燒，于5°C加入180g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng)10小 時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得37.?厄貝沙 坦縮合物異構(gòu)體，收率32%，HPLC純度99.3% ;
[0033] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、14.2gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 6.9g和lOOmL二甲苯，升溫至125°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入45g 30 %氨氧化鋼溶液和35mL乙酸乙醋，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加 10 %~20 %鹽酸 調(diào)節(jié)抑=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)45血乙酸異丙醋重結(jié)晶，得17.Og厄貝沙坦異構(gòu) 體，收率77 %，HPLC純度98.5 %。
[0034] 實(shí)施例3:
[0035] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、82. Og聯(lián)苯漠化物、2. Og四下基 漠化錠、1 OOmL乙酸叔下醋和100血正己燒，于5°C加入135g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至 30°C攬拌反應(yīng)8小時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫 劑），得27.地厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體，收率23.2%，HPLC純度99.4% ;
[0036] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、14.2gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入45g 30 %氨氧化鋼溶液和35mL乙酸乙醋，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~20 %鹽酸 調(diào)節(jié)抑=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)50mL異丙醇重結(jié)晶，得16.7g厄貝沙坦異構(gòu)體， 收率75.5 %，HPLC純度98.9 %。
[0037] 實(shí)施例4:
[0038] 1LS 口瓶中加入70 . Og厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、82. Og聯(lián)苯漠化物、1.5g四下基氯 化錠和500mL正庚燒，于5°C加入240g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng)12小 時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得35. Ig厄貝沙 坦縮合物異構(gòu)體，收率30 %，HPLC純度98.4 % ;
[0039] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、14.2gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 6.9g和125mL二甲苯，升溫至125°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入45g 30 %氨氧化鋼溶液和35mL乙酸乙醋，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~20 %鹽酸 調(diào)節(jié)抑=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)45血乙酸異丙醋重結(jié)晶，得16.7g厄貝沙坦異構(gòu) 體，收率75.5 %，HPLC純度98.9 %。
[0040] 實(shí)施例5:
[0041 ] SOOmLS 口瓶中加入70.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、82. Og聯(lián)苯漠化物、2. Og四下基 漠化錠和300mL環(huán)己燒，于5°C加入240g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng)10小 時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得40.9g厄貝沙 坦縮合物異構(gòu)體，收率35%，HPLC純度99.1% ;
[0042] 往250血Ξ口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、14.2gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 6.9g和150mL N-甲基化咯燒酬，升溫至115°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中 加入45g 30 %氨氧化鋼溶液和45mL甲苯，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~20 % 鹽酸調(diào)節(jié)抑=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)30mL乙酸乙醋重結(jié)晶，得17.Og厄貝沙坦異 構(gòu)體，收率77 %，HPLC純度98.0 %。
[0043] 實(shí)施例6:
[0044] 500mLS 口瓶中加入70.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、82. Og聯(lián)苯漠化物、2. Og四下基 漠化錠和300mL環(huán)己燒，于5°C加入240g 30%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng)10小 時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得40.9g厄貝沙 坦縮合物異構(gòu)體，收率35%，HPLC純度99.1% ;
[0045] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、12. OgS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 7.5g和150mL二甲苯，升溫至120°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入42g 30%氨氧化鋼溶液和50mL甲苯，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10%~20%鹽酸調(diào)節(jié) pH=5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)50mL異丙醇重結(jié)晶，得15.7g厄貝沙坦異構(gòu)體，收率 71.0%，冊(cè)1(：純度98.3%。
[0046] 實(shí)施例7:
[0047] SOOmLS 口瓶中加入20.0 g厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、24.5g聯(lián)苯漠化物、0.6g四下基 漠化錠和300mL乙酸異丙醋，于0°C加入65g 25%氨氧化鋼溶液。料液升溫至30°C攬拌反應(yīng) 12小時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離二氯甲燒：甲醇= 10:1混合液為 洗脫劑），得13. Og厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體，收率39 %，HPLC純度99.3 % ;
[004引往250mLS 口瓶中加入13.0g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、9.3gS乙胺鹽酸鹽、疊氮化 鋼4.5g和lOOmL N-甲基化咯燒酬，升溫至115°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液 中加入30.0 g 30 %氨氧化鋼溶液和30mL甲苯，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10 %~ 20 %鹽酸調(diào)節(jié)抑=5.5，室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)20血乙酸乙醋重結(jié)晶，得11.1 g厄貝沙 坦異構(gòu)體，收率76.8 %，HPLC純度98.4 %。
[0049] 實(shí)施例8:
[(K)加]500mLS口瓶中加入40.Og厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽、49.Og聯(lián)苯漠化物、1.2g四下基 漠化錠和300mL乙酸正下醋，于0°C加入135g 25%氨氧化鋼溶液。料液升溫至25°C攬拌反應(yīng) 12小時(shí)，原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離乙酸乙醋為洗脫劑），得24.6g厄 貝沙坦縮合物異構(gòu)體，收率37%，HPLC純度98.7% ;
[0051 ] 往250血Ξ 口瓶中加入20g厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體、12. OgS乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼 7.5g和150mL二甲苯，升溫至120°C反應(yīng)20~25小時(shí)，原料反應(yīng)完全。往反應(yīng)液中加入42g 30%氨氧化鋼溶液和50mL甲苯，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加10%~20%鹽酸調(diào)節(jié) pH = 5.5,室溫?cái)埌?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅經(jīng)柱層析分離二氯甲燒與甲醇的混合液為洗脫 劑），得16.知厄貝沙坦異構(gòu)體，收率74.0 %，HPLC純度98.8 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的制備方法，其特征在于該 方法包括W下步驟： 1) 在厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽與聯(lián)苯漠化物中加入相轉(zhuǎn)移催化劑和有機(jī)溶劑，加入氨氧 化鋼溶液，原料反應(yīng)完全后過(guò)濾反應(yīng)液，濾餅經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體;所 用的有機(jī)溶劑選自C2~C6的乙酸醋、C5~C8的鏈狀或環(huán)狀燒控或其任意兩者組成的混合溶 劑;所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為季錠鹽，優(yōu)選為四下基漠化錠或四下基氯化錠； 2) 往厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體中加入Ξ乙胺鹽酸鹽、疊氮化鋼和有機(jī)溶劑A，升溫至100 ~130°C反應(yīng)后加入氨氧化鋼溶液和有機(jī)溶劑B，攬拌、靜置、分除有機(jī)層，水層溶液加鹽酸 調(diào)節(jié)抑至3.5-6.0,攬拌，過(guò)濾，濾餅經(jīng)有機(jī)溶劑C重結(jié)晶或經(jīng)柱層析分離，得厄貝沙坦異構(gòu) 體;所用的溶劑A為N-甲基化咯燒酬、二甲苯;所用的溶劑B選自C2~C6的乙酸醋、C6~C8的芳 香族化合物，所用的溶劑C選自C2~C6的乙酸醋、C2~C5的醇類，反應(yīng)式如下：2. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟1) 中厄貝沙坦環(huán)合物鹽酸鹽：聯(lián)苯漠化物投料量的摩爾比為1.0:0.85~1.20,優(yōu)選為1.0: 0.95 ~1.05。3. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟1) 中所用相轉(zhuǎn)移催化劑量為環(huán)合物鹽酸鹽質(zhì)量的0.3%~10.0%，優(yōu)選為0.5%~3.0%。4. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟1) 中所用的溶劑為乙酸異丙醋、乙酸正下醋、乙酸叔下醋、正己燒、環(huán)己燒、正庚燒或其任意兩 者的混合溶劑;所用有機(jī)溶劑的體積與投入環(huán)合物鹽酸鹽質(zhì)量的比為2.0~20.0:1.0(v/ W)，優(yōu)選為4.0~15.0:1.0(v/w);步驟1)所述柱層析分離厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體的洗脫劑 優(yōu)選為乙酸乙醋、二氯甲燒、甲醇或任意兩者的混合物。5. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟1) 中加入的氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~45%，優(yōu)選為25%~35% ;氨氧化鋼加入的量 與環(huán)合物鹽酸鹽的摩爾比為2.0~10.0:1.0，優(yōu)選為3.0~6.0:1.0;加入氨氧化鋼溶液的溫 度為0~15°C。6. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟2) 中厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體:Ξ乙胺鹽酸鹽:疊氮化鋼的投料量的摩爾比為1.0:1.20~2.50: 1.20~2.50，優(yōu)選為1.0:1.80~2.50:2.0~2.50。7. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟2) 中所用有機(jī)溶劑A的體積與投入厄貝沙坦縮合物異構(gòu)體質(zhì)量的比為2.0~15.0:1.0(v/w)， 優(yōu)選為 5.0 ~10.0:1.0( v/w)。8. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟2) 中加入氨氧化鋼溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~35%，優(yōu)選為20%~30%;氨氧化鋼加入的量與 環(huán)合物鹽酸鹽的摩爾比為3.0~10.0:1.0,優(yōu)選為5.0~8.0:1.0。9. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟2) 中所用的溶劑B優(yōu)選為乙酸乙醋、甲苯;所用有機(jī)溶劑B的體積與投入厄貝沙坦縮合物異構(gòu) 體的質(zhì)量比為2.0~10.0:1.0(￥/^)，優(yōu)選為3.0~8.0:1.0(￥/巧)。10. 如權(quán)利要求1中所述的厄貝沙坦異構(gòu)體及其中間體的制備方法，其特征在于步驟2) 中所用的溶劑C優(yōu)選為乙酸乙醋、乙酸異丙醋或異丙醇;所用有機(jī)溶劑C的體積與投入厄貝 沙坦縮合物異構(gòu)體的質(zhì)量比為1.0~10.0:1. 〇(v/w)，優(yōu)選為1.5~5.0:1.0(v/w)。
【文檔編號(hào)】C07D403/10GK106083826SQ201610471864
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】王松青, 陳旺煒, 董鵬, 包有超, 黃風(fēng)菱
【申請(qǐng)人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司