一種長效e-2腎上腺素受體激動劑的新型多晶的制作方法
【專利摘要】一種長效e-2腎上腺素受體激動劑的新型多晶。本發(fā)明提供了一種酒石酸阿福特羅的新型多晶D型，其至少具有以下特征之一：(i)X射線粉末衍射圖譜在20值約為6.8，13.3，13.6，3.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或(ii)DSC熱分析譜圖顯示吸熱峰大致起始于19-120°C，約在129-131°C達到最大值，隨后放熱峰約在137-138°C達到最大值；其中，晶型D的DSC熱分析譜圖在約168-17CTC開始還有一吸熱。本發(fā)明還提供了所述新型多晶的制備方法、其用途和其中間體。
【專利說明】-種長效P-2腎上腺素受體激動劑的新型多晶

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種長效￠-2腎上腺素受體激動劑，酒石酸阿福特羅，的新型多晶。 此外，本發(fā)明還涉及所述新型多晶的中間體、制備方法、組合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 福莫特羅，（+/-)N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[ [2-(4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基] 氨基]乙基]苯基]甲酰胺，是一種吸入后具有長效支氣管擴張的作用的高效02-選擇性 腎上腺素受體激動劑，其具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種酒石酸阿福特羅多晶，稱為晶型D，其特征在于，至少具有以下特征之一： ⑴粉末X射線衍射圖譜在2 0值約為6. 8,13. 3,13. 6,13. 8,14. 1，18. 2,18. 7， 20. 0±0. 2度出峰；或 (ii)DSC熱分析圖顯示一吸熱峰起始于約119-120°C，在約129-131°C達到最大值，隨 后一放熱峰在約137-138°C達到最大值；其中，晶型D的DSC熱分析譜圖在約168-170°C開 始還有一吸熱峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的酒石酸阿福特羅的晶型D，其特征在于，其粉末X射線衍射圖譜 中，還包括一個或多個2 0值約為如下的峰：7. 4,15. 9, 25. 1和25. 8±0. 2度。
3. 酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，至少具有以下特征之一： (i) 粉末X射線衍射圖譜在2 0值約為6. 5,13. 7,17. 9,18. 4, 20. 3, 21. 6, 24. 6和 24. 8±0. 2度出峰；或 (ii) DSC熱分析圖顯示一吸熱峰起始于約124-125°C，在約134-136°C達到最大值，隨 后一放熱峰在約140-141 °C達到最大值；其中，DSC熱分析譜圖在約170-172°C開始還有一 吸熱峰。
4. 如權(quán)利要求3所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，其粉末X射線 衍射圖譜中，還包括一個或多個2 0值約為如下的峰：13. 2,16. 6,19. 2, 23. 3和25. 1±0. 2 度。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物，其特征在于，其含有乙腈 的量為〇? 2?5% (w/w)，優(yōu)選1. 6?4. 1% (w/w)，更優(yōu)選2?4% (w/w)。
6. 如權(quán)利要求3?5任一項所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物作為制備如權(quán)利要 求1或2所述的酒石酸阿福特羅的晶型D的中間體的用途。
7. 由酒石酸阿福特羅的其他多晶制備如權(quán)利要求3?5任一項所述的酒石酸阿福特羅 的乙腈溶劑化物的方法，其包括以下步驟： a) 在60?70°C下，將酒石酸阿福特羅與溶劑混合形成混合物，所述的溶劑選自醇、水 及其混合物； b) 將步驟（a)得到的混合物冷卻至50?55°C; c) 將乙腈加入步驟（b)得到的混合物中直到得到懸浮液； d) 在攪拌條件下，將步驟（c)得到的懸浮液冷卻至10?30°C，得到固體； e) 收集步驟（d)得到的晶體，并且在溫度為20?45°C、壓強為0.75?40mmHg的減壓 條件下，干燥所述的晶體，或者在輸入空氣壓力下、溫度為20?45°C，干燥所述的晶體，得 到酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物； 其中，當步驟（a)中所用的溶劑為醇和水的混合物時，醇和水的比例為1:1?1:9。
8. -種如權(quán)利要求1或2所述的酒石酸阿福特羅的晶型D的制備方法，其包括：在輸 入空氣壓力條件下，或在壓強為0. 75?40mmHg的減壓條件下、溫度為50?90°C干燥如權(quán) 利要求3?5任一項所述的酒石酸阿福特羅的乙腈溶劑化物的晶體。
9. 由酒石酸阿福特羅的其他多晶或其他多晶的混合物制備如權(quán)利要求1或2所述的酒 石酸阿福特羅晶型D的方法，其特征在于其包括以下步驟： a)在60?70°C下，將酒石酸阿福特羅與溶劑混合形成混合物，所述的溶劑選自醇、水 及其混合物； b) 將步驟（a)得到的混合物冷卻至50?55°C; c) 將乙腈加入步驟（b)得到的混合物中直到得到懸浮液； d) 在攪拌條件下，將步驟（c)得到的懸浮液冷卻至10?30°C，得到固體； e) 收集步驟（d)得到的晶體，并且在溫度為50?90°C、壓強為0.75?40mmHg的減壓 條件下，干燥所述的晶體，得到酒石酸阿福特羅晶型D; 其中，當步驟（a)中所用的溶劑為醇和水的混合物時，醇和水的比例為1:1?1:9。
10. 由阿福特羅堿制備如權(quán)利要求1或2所述的酒石酸阿福特羅晶型D的方法，其特征 在于包括以下步驟： a) 在15?60°C下，將阿福特羅堿，與醇或者與醇和乙腈的混合溶劑混合形成混合物； b) 將L-酒石酸的溶液加入步驟（a)得到的混合物中，所述的L-酒石酸的溶液中的溶 劑選自醇、水及其混合物； c) 冷卻步驟（b)得到的混合物至30?15°C，必要時，攪拌得到固體； d) 進一步冷卻步驟（c)得到的混合物至0?10°C; e) 收集步驟（d)得到的晶體，并且在輸入空氣壓力下、溫度為30?50°C，干燥所述的 晶體，得到酒石酸阿福特羅晶型D。
11. 一種酒石酸阿福特羅晶型D和多晶A的混合物。
12. 如權(quán)利要求11所述的混合物，其特征在于：相對于晶型D和多晶A的總重量，晶型D的重量百分含量至少為30 % (w/w)，優(yōu)選40 %?90 % (w/w)，更優(yōu)選50 %?80 % (w/w)。
13. 由酒石酸阿福特羅的其他多晶制備如權(quán)利要求11或12所述的酒石酸阿福特羅晶 型D和多晶A的混合物的方法，其特征在于包括以下步驟： a) 在60?70°C下，將酒石酸阿福特羅與溶劑混合形成混合物，所述的溶劑為醇和水的 混合物； b) 將步驟（a)得到的混合物冷卻至50?55°C; c) 將乙腈加入步驟（b)得到的混合物中直到得到懸浮液； d) 在攪拌條件下，將步驟（c)得到的懸浮液冷卻至10?30°C，得到固體； e) 收集步驟（d)得到的晶體，并且在溫度為50?90°C、壓強為0.75?40mmHg的減壓 條件下，干燥所述的晶體； 其中，步驟（a)所用的醇和水的混合物中，醇和水的比例為大于1:1且最高至5:1。
14. 一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1、2、11或12任一項所述的酒石酸阿福特羅和 至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體。
15. 如權(quán)利要求1、2、11或12任一項所述的酒石酸阿福特羅在制備支氣管擴張劑中的 用途。
【文檔編號】A61K31/16GK104220420SQ201380014012
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月12日
【發(fā)明者】霍爾迪·貝內(nèi)特·希赫霍爾茨, 霍爾迪·賽龍·貝爾特蘭, 格洛麗亞·弗雷克薩斯·帕斯夸爾, 佩雷·達爾馬賽斯·巴爾霍安, 伊莎貝爾·納瓦羅·穆尼奧斯 申請人:利斯維實驗室有限公司