專利名稱：作為5-HT₄受體激動劑的羥基吲哚衍生物的制作方法
作為5-HT4受體激動劑的羥基丐l味衍生物
背景技術：
本發(fā)明涉及羥基吲哚衍生物。這些化合物具有選擇性5-HT4受體 激動劑活性。本發(fā)明還涉及一種上述衍生物用于治療5-HT4受體活性、 特別是5-HT4受體激動劑活性介導的疾病病癥的藥物組合物、治療方 法及用途。
一般而言，5-HT4受體激動劑已發(fā)現(xiàn)可用于治療各種疾病，如胃 食管返流疾病，胃腸道疾病，胃運動障礙，非潰瘍性消化不良，功能 性消化不良，腸易激綜合征(IBS)，便秘，消化不良，食管炎，胃 食管疾病，嘔吐，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茲海默氏病，認知障礙， 嘔吐，偏頭痛，神經(jīng)性疾病，疼痛，心血管疾病，心力衰竭，心律不 齊，糖尿病及呼吸暫停(apnea )綜合征(參見Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al" Med. Res. Rev.， 1993， 13， 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev, Res.， 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al" TiPS， 1995, 16， 391; Bockaert J. Et al" CNS Drugs, 1， 6; Romanelli M. N. Et al. Arzheim Forsch. / Drug Res.， 1993, 43, 913; Ka腿ann A. Et al" Na呵n-Schmiedeberg，s. 1991， 344， 150;及Romanelli M. N. Et al" Arzheim Forsch. / Drug Res., 1993， 43, 913 )。
US 5399562A公開吲咮酮化合物用作5-HT4激動劑或拮抗劑及/ 或5-HT3拮抗劑。下式所代表的化合物特別公開于實施例5:
仍有提供新穎5-HTV激動劑良好候選藥物的需要。特別是，優(yōu)選 化合物應有效地結合5-HT4受體，而對于其他受體顯示極少親和力并
6顯示激動劑功能活性。它們應由胃腸道充分吸收，在代謝上穩(wěn)定，及 具有良好藥代動力學性質。當靶向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體時，它們 應自由地穿越血腦屏障，并且當選擇性靶向于外周神經(jīng)系統(tǒng)中的受體 時，它們應不會穿越血腦屏障。它們應無毒性并顯示極少副作用。此 外，所述理想候選藥物應以穩(wěn)定、非吸濕性和容易配制的物理形式存 在。
發(fā)明概要
在本發(fā)明中，已發(fā)現(xiàn)用哌啶環(huán)替代奎寧環(huán)可顯著改善5-HTV激動 劑活性。
因此，現(xiàn)在已驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有較現(xiàn)有技術更強的選 擇性5-H!V激動劑活性，因此可用于治療以5-H!V活性介導的疾病病 癥，如胃食管返流疾病，胃腸道疾病，胃運動障礙，非潰瘍性消化不 良，功能性消化不良，腸易激綜合征(IBS)，便秘，消化不良，食 管炎，胃食管疾病，惡心，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茲海默氏病，認 知障礙，嘔吐，偏頭痛，神經(jīng)性疾病，疼痛，心血管疾病，心力衰竭， 心律不齊，糖尿病或呼吸暫停(apnea)綜合征(在下文中這些疾病稱 為"5-HT4疾病")。
本發(fā)明提供下式(I)的化合物
或其可藥用鹽，其中
A為C廠C4亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至4個獨立選自d-C4 烷基，羥基-CrCt烷基和d-C2烷氧基-d-C4烷基的取代基取代，其 中該取代基中的2個任選形成橋以產(chǎn)生未被取代或被羥基或羧基取代 的3至6員環(huán)；
W為氫原子，囟原子或d-C4烷基；RZ和W獨立為曱基或乙基，或W和W可以一起形成CVC4亞烷 基橋以產(chǎn)生3至5員環(huán)；
R"為氫原子，囟原子或羥基；和
RS為羥基，羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-噁二唑-3-基或5-氧代 -1, 2， 4-塞二喳-3-基。
本發(fā)明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽，各如本文中定義，用 于制備治療5-HT4調節(jié)活性、特別是5-HTV激動劑活性介導的病癥的 藥物的用途。
優(yōu)選地，本發(fā)明還提供式(I)化合物或其可藥用鹽，各如本文中 定義，用于制備治療選自5-HT4疾病的藥物的用途。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含一種式(I)化合物或其可藥用 鹽，各如本文中定義，以及用于該化合物的藥學上可接受的載體。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽， 各如本文中定義，以及用于該化合物的藥學上可接受的載體和另一種 藥理學活性劑。
此外，本發(fā)明提供一種治療哺乳動物對象5-HT4調節(jié)活性介導的
病癥的方法，其包含對有需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的式
(I)化合物或其可藥用鹽，各如本文中定義。
5-HT4調節(jié)活性介導的病癥的實施例包括但不限于5-HT4疾病。 本發(fā)明化合物顯示較低的毒性，良好的吸收性，分布性，良好的
溶解度，除酸泵外較低的蛋白親和力，較少的藥物-藥物相互作用以及
良好的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明的詳細描述 在本發(fā)明化合物中
A為d-C4亞烷基，該d-C4亞烷基可為具有1至4個碳原子的 直鏈基團，實例包括但不限于亞甲基，亞乙基，三亞曱基和四亞曱基。 其中優(yōu)選亞甲基或亞乙基；更優(yōu)選亞乙基。
W和Ri形成CrC4亞烷基橋以產(chǎn)生3至5員環(huán)，該3至5員環(huán)可為具有3至5個碳原子的環(huán)烷基，實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基 和環(huán)戊基。其中優(yōu)選環(huán)戊基。
W和I^為鹵原子，其可為氟，氧，溴，或碘原子。其中優(yōu)選氟
原子和氯原子；更優(yōu)選氟原子。
W和A的取代基為d-C4烷基，該d-C4烷基可為具有1至4個 碳原子的直鏈或支鏈基團，實例包括但不限于，甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。其中優(yōu)選甲基或乙基；對 于R1,更優(yōu)選甲基。
A的取代基為羥基-d-C4烷基，其表示該Q-C4烷基被羥基取代， 實例包括但不限于羥基甲基，2-羥基乙基，l-羥基乙基，3-羥基丙基， 2-羥基丙基，2-羥基-l-甲基乙基，4-羥基丁基，3-幾基丁基，2-羥基丁 基，3-羥基-2-甲基丙基和3-羥基-l-曱基丙基。其中優(yōu)選具有1至3個 碳原子的羥基-烷基；更優(yōu)選羥基甲基，2-羥基乙基和2-羥基丙基。
A的取代基為d-C2烷氧基-d-C4烷基，其表示該d-Ct烷基被甲 氧基或乙氧基取代，實例包括但不限于，甲氧基甲基，乙氧基曱基， 2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，1-甲氧基乙基，3-曱氧基丙基，3-乙氧 基丙基，2-曱氧基丙基，2-甲氧基-l-甲基乙基，4-甲氧基丁基，4-乙氧 基丁基，3-曱氧基丁基，2-甲氧基丁基，3-曱氧基-2-曱基丙基和3-甲 氧基-l-甲基丙基。其中優(yōu)選具有2至4個碳原子的烷氧基-烷基；更優(yōu) 選曱氧基甲基，2-甲氧基乙基和3-曱氧基丙基。
A的取代基中的兩個形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)，其可為環(huán)烷基或 *環(huán)基，實例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，環(huán)己基，甲基環(huán)丙基， 乙基環(huán)丙基，曱基環(huán)丁基，甲基環(huán)戊基，曱基環(huán)己基，乙基環(huán)己基， 祭基環(huán)丙基，幾基環(huán)丁基，羥基環(huán)戊基，羥基環(huán)己基，甲氧基環(huán)丙基， 甲氧基環(huán)丁基，甲氧基環(huán)戊基，甲氧基環(huán)己基，四氫呋喃基和四氫吡 喃基，優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，甲氧基環(huán)己基和四氫 吡喃基，最優(yōu)選環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和四氫吡喃基。
本文中所用的術語"治療(treating)"或"治療(treatment)"表示治 愈、緩解和預防性治療，包括逆轉、減輕、抑制該障礙或病癥，或預防這種術語所適用的障礙或病癥，或該障礙或病癥的一或多個癥狀的進>^。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為式(I)化合物或其可藥用鹽，各如本文中
定義，其中
(A ) A為d-Q亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至4個獨立選
自d-C4烷基，羥基-d-C4烷基和Q-C2-烷氧基-d-C4烷基的取代基
取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；R'為 氫原子，卣原子或d-C4烷基；1^2和113為曱基，或112和1^可以一起 形成四亞曱基橋以產(chǎn)生一個5員環(huán)；W為氫原子，卣原子或羥基；并 且RS為羥基，羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-鳴二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-瘞二唑-3-基；
(B ) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至2個獨立選
自C,-C4烷基，羥基-d-C4烷基和C,-C2-烷氧基-Q-C4烷基的取代基
取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；W為 氫原子或卣原子；112和113為甲基，或W和W可以一起形成四亞甲基 橋以產(chǎn)生5員環(huán)；W為氫原子；Rs為羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-嚙二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-瘞二峻-3-基；
(C) A為C，-C2亞烷基，該亞烷基未^皮取代或被2個獨立選自 d-d烷基及羥基-CVC4烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個可 任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；R'為氫原子或氟原子；議2和議3為曱 基，或W和113可以一起形成四亞曱基橋以產(chǎn)生5員環(huán)；R"為氫原子； 并且R5為羧基或四唑基；
(D) A為
W為氫原子或氟原子；W和RS為甲基；W為氫原子；并且R; 為羧基或四唑基；
(E) A為C廣C2亞烷基，該亞烷基未,皮取代或^f皮2個獨立選自
10C,-C2烷基及羥基-C廠C2烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個可 任選形成橋以產(chǎn)生4至6員環(huán)；Ri為氫原子或氟原子；112和113為甲 基，或RZ和I^可以一起形成四亞甲基橋以產(chǎn)生5員環(huán)；W為氫原子； 并且R5為羧基或四唑基； (F) A為
坊 ^k、 幼 >c^X
^c^" "^3" "^^1 "i^^
' '' 、o^ '
、
或
o
W為氫原子或氟原子；W和W為甲基；W為氫原子；W為羧基 或四哇基；
(G) A為d-Q亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至4個獨立選 自d-C4烷基，羥基-C廠C4烷基和d-C2-烷氧基-d-C4烷基的取代基 取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生未被取代或被羥基 或羧基取代的3至6員環(huán)；Ri為氫原子，鹵原子或CVC4烷基；議2和 R"為甲基，或112和113可以一起形成四亞甲基橋以產(chǎn)生5員環(huán)；R"為 氫原子，fi原子或羥基；并且RS為羥基，羧基，四唑基，5-氧代-1, 2， 4-嚙二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-瘞二唑-3-基;
(H ) A為C廣C2亞烷基，該亞烷基未被取代或一皮1至4個獨立選 自d-Q烷基，羥基-d-d烷基和d-C2-烷氧基-d-C4烷基的取代基
取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；R為 氛原子或卣原子；112和113為甲基，或W和W可以一起形成四亞曱基 橋以產(chǎn)生5員環(huán)；W為氫原子，卣原子或羥基；并且RS為羥基，羧 基，四唑基，5-氧代-1, 2， 4--惡二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-噻二唑-3-基；
(I) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未凈皮取代或凈皮1至4個獨立選 負C廣C4烷基，羥基-C廣C4烷基和C,-Cr烷氧基-Q-C4烷基的取代基 取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；W為氫原子或卣原子；112和113為甲基，或W和R"可以一起形成四亞甲基 橋以產(chǎn)生5員環(huán)；W為氫原子，氟原子或羥基；并且RS為羥基，羧 基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-嚙二唑-3-基或5-氧代-1, 2， 4-漆二唑-3-
基；
(J) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至2個獨立選 自d-C4烷基，羥基-d-C4烷基和C廠Cr烷氧基-d-C4烷基的取代基 取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；R，為 氫原子或鹵原子；112和議3為甲基；只4為氫原子；并且RS為羧基，四 唑基，5-氧代-l， 2, 4-噁二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-噢二唑-3-基；
(K) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被2個獨立選自 d-C4烷基和羥基-d-C4烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個可 任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；W為氫原子或氟原子；112和113為甲 基；W為氫原子；并且R5為羧基或四唑基。
本發(fā)明的優(yōu)選種類的化合物為那些式(I)化合物或其可藥用鹽， 各如本文中定義，其中
(a) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或^皮1至4個獨立選 自d-Ct烷基，羥基-d-C4烷基和d-Cr烷氧基-CVC4烷基的取代基 取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；R'為 氫原子，卣原子或d-C4烷基；
(b) A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至2個獨立選 自d-Ct烷基，羥基-d-Ct烷基和d-CV烷氧基-d-C4烷基的取代基 取代，其中該取代基中的2個可任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；
(c) A為C廣C2亞垸基，該亞烷基未被取代或被2個獨立選自
d-C4烷基及羥基-CVC4烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個可
任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；
(d) A為C廣C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被2個獨立選自 d-C2烷基和羥基-d-C2烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個可 任選形成橋以產(chǎn)生4至6員環(huán)；W為氫原子或氟原子；
(e) A為<formula>formula see original document page 13</formula>
(g) Ri為氫原子或卣原子；
(h) R'為氫原子或氟原子；
(i) 議2和ie為甲基，或112和W可以一起形成四亞甲基橋以產(chǎn) 生5員環(huán)；
(j)議2和議3為曱基； (k) R4為氫原子；
(1) R5為羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-噁二唑-3-基或5-氧代 -1， 2, 4-噻二唑-3-基;
(m) Rs為羧基或四唑基。
在這些種類的化合物中，還優(yōu)選(a)至(m)的任何組合。
本發(fā)明的一個實施方案提供選自以下的化合物
1-{[4-({[(3, 3-二曱基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基}曱基)哌啶-1-基曱基}環(huán)丁烷甲酸；
1_{4- ( {[ (6國氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氬國lH國吲味-l-基) 羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷甲酸；
3-[4-({[(6曙氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰
基1氨基}甲基)哌啶-l-基l-2， 2-二曱基丙酸； 及其可藥用鹽。
式(I)化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽及堿鹽(包括二鹽)。適合的酸加成鹽系由形成無毒性鹽的酸所形成。實例包括乙酸鹽， 己二酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，疏 酸氫鹽/硫酸鹽，硼酸鹽，樟腦磺酸鹽，杵檬酸鹽，環(huán)己烷氨基磺酸鹽
(cyclamate)，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，曱酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖 酸鹽(gluc印tate )，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，hibenzate, 益酸鹽/氯化物，氬溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/碘化物，羥乙磺酸鹽， 乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽， 萘酸鹽(naphthylate)， 2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草 酸鹽,棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽，焦谷氨 酸鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，單寧酸鹽，酒石酸鹽，甲苯 磺酸鹽，三氟乙酸鹽和xinofoate。
適合的堿鹽由形成無毒性鹽的堿形成。實例包括鋁，精氨酸，爺 星，鉤，膽堿，二乙胺，二乙醇胺，甘氨酸，賴氨酸，鎂，葡甲胺，
乙醇胺，鉀，鈉，氨基丁三醇及鋅鹽。
對于適合鹽的綜述，請參見"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth ( Wiley-VCH, Weinheim， Germany, 2002 )。式(I)化合物的可藥用鹽可才艮據(jù)需要 容易地由式(I)化合物的溶液與所需酸或堿混合在一起而制備。所述 鹽可由溶液沉淀，并可以過濾收集，或可由溶劑蒸發(fā)而回收。鹽中離 子化的程度可在完全離子化到幾乎未離子化之間變化。
本發(fā)明化合物可以未溶劑化及溶劑化形成存在。本文中所用的術 語"溶劑化物"用來描述包含本發(fā)明化合物和一或多種藥學上可接受的 溶劑分子(例如乙醇)的分子復合物。當所述溶劑為水時，使用術語"水 合物"。
根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的溶劑化物包括水合物及溶劑化物， 其中結晶的溶劑可被同位素取代，例如D20， (16-丙酮，d6-DMSO。
本發(fā)明范圍內包括復合物，如包合物(clathrates),藥物-宿主包 含復合物，與上述溶劑化物相反，其中藥物及宿主系以化學計算量或 非化學計算量存在。還包括藥物含有二種或多種有機及/或無機成份的
14以化學計算量或非化學計算量存在的復合物。生成的復合物可為離子 化的，部分離子化的或非離子化的。對于該復合物的綜述請參見
Haleblian的J Pharm Sci， 64(8) ， 1269-1288 ( August 1975 )。
下文中所有對式(I)化合物的引述包括對其鹽和復合物以及對其 鹽的溶劑化物和復合物的引述。
術語"本發(fā)明化合物"，除非另外說明，是指如上述定義的式(I) 化合物，其多晶型物，前藥和異構體(包括光學、幾何及互變異構體)， 其如下定義,以及同位素標記的式(I)化合物。
式(I)化合物的所謂"前藥"也在本發(fā)明范圍內。因此，式(I) 化合物的某些衍生物本身可能具有極少或無藥理學活性，當施用于身 體內或上時，可轉化為具有所需活性的式(I)化合物，例如通過水解 裂解。這樣的衍生物稱為"前藥"。前藥應用的進一步信息可參見 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14， ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella )及，Bioreversible Carriers in Drug Design，， Pergamon Press, 1987 ( ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association )。
例如，可用本領域技術人員已知的某些基團，如"Design of Prodrugs", H Bundgaard ( Elsevier, 1985)中所述的"前基團，，,替代 式(I)化合物中存在的適當官能基團來制備根據(jù)本發(fā)明的前藥。
根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些實例包括
(i) 式(I)化合物含有一個羧酸官能基團(-COOH)，其酯， 例如以(d-Cs)烷基替代氫；
(ii) 式(I)化合物含有一個醇官能基團(-OH)，其醚，例如 以(d-Cj烷?；趸谆娲鷼洹?br> 根據(jù)上述實例的替代基團的其它實例及其它前藥類型的實例可
發(fā)現(xiàn)于上述參考資料中。
最后，某些式(I)化合物本身可用作其它式(I)化合物的前藥。 含有一或多個不對稱碳原子的式(I)化合物可以二或多個立體
異構體存在。若化合物含有例如酮基或肟基或芳基，可發(fā)生互變異構現(xiàn)象("互變異構現(xiàn)象，，)。其結果是一個化合物可顯示多于一種類型 的異構現(xiàn)象。
本發(fā)明范圍內包括式(I)化合物的所有立體異構體，幾何異構 體和互變異構體形式，包括顯示多于一種異構現(xiàn)象的化合物，及其一 或多種的混合物。還包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子為光學活性
的，例如D-乳酸或L-賴氨酸，或消旋體，例如DL-酒石酸或DL-精氨 酸。
本發(fā)明包括所有藥學上可接受的的同位素標記的式(I)化合物， 其中一或多個原子被具有相同原子數(shù)，但是原子質量或質量數(shù)不同于 通常發(fā)現(xiàn)于自然界中的原子質量或質量數(shù)的原子替代。
適合包含于本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，如 211及311，碳的同位素，如"C， "C及"C，氯的同位素如"C1，氟的 同位素如"F，碘的同位素如1231及1251，氮的同位素如"N及"N，氧 的同位素，如150， 170及180,磷的同位素如32P，和硫的同位素如35S。
某些同位素標記的式(I)化合物，例如那些摻入放射活性同位素 者可用于藥物及/或底物組織分布研究。放射活性同位素氚，即311和 碳-14，即14C由于它們易于摻入和容易檢測特別可用于此目的。
以較重同位素如氘(即2H)取代因較大的代謝穩(wěn)定性所可提供某 些治療優(yōu)點，例如增加活體內半衰期或減少所需劑量，因此在某些情 況是優(yōu)選的。
用正子發(fā)射同位素如"C, 18F, "O及"N取代可用于正電子發(fā)射 斷層掃描(PET)研究以檢驗底物受體占有率。
同位素標記的式(I)化合物一般可以本領域技術人員已知的常
標記的試劑替代先前使用的未標記的試劑來制備。
所有式(I)化合物可按照下列一般方法中所述的程序或按照實
除所用的任何新穎中間體外，本發(fā)明還包括用于制備式(I)化合物的 這些方法中的任一種或多種。
16一般合成
本發(fā)明化合物可以已知用于制備此種化合物的各種方法制備，如
下列方法A至I中所示。
下列方法A及B說明式(I)化合物的制備。方法C至I說明各 種中間物的制備。
除非另外說明，下列方法中R1， R2, R3， R4, RS及A如上述定 義。下文中所用的術語"保護基"意指羥基，羧基或氨基保護基，其選 自T. W. Greene et al.的Protective Groups in Organic Systhesis, (John Wiley & Sons, 1999)中所述的典型羥基，羧基或氨基保護基。 下列 一般合成中所有起始物質可為商業(yè)上可得或由本領域技術人員通 過常規(guī)方法得到，如Howard, Harry R. et al., J.Med. Chem.， 1996, 39， 143; Joe腦on, Netal., Acta Chem. ScaiuL Ser. B， 1974， 28, 225; Robertson, David W et al.， J.Med. Chem., 1986， 29, 1832; Quallich， George J et al.， Synthesis, 1993, 351，其公開并入本文作 為參考。
方法A
此例示式(I)化合物的制備。 反應方案A
在反應A方案中，Rsa為上述定義的R5或式-COORS基團，其中 W為羧基保護基。
本文中所用的術語"羧基保護基，，意為一種可以化學方式如氫解、 水解、電解或光解裂解的保護基，該羧基保護基描述于T. W. Greene 等人編輯的Protective Groups in Organic Systhesis, ( John Wiley & Sons, 1999)。典型的羧基保護基包括但不限于甲基，乙基，叔丁基，甲氧基甲基，2， 2， 2-三氯乙基，節(jié)基，二節(jié)基，三曱基甲硅烷 基，叔丁基二甲基甲硅烷基和烯丙基。其中優(yōu)選叔丁基，乙基或曱基。
步驟Al
在此步驟中，所需的本發(fā)明的式(I)化合物通過用式(III)化 合物羰基化式(II)化合物而制備。式(II)化合物為商業(yè)上可得或 可根據(jù)下述方法C及D制備。式(III)化合物可根據(jù)下述方法E至 G制備。
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至 一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于卣化烴，如二氯曱烷，氯 仿，四氯化碳和1， 2-二氯乙烷；芳族烴，如苯，甲苯和硝基苯；醚 類，如乙醚，二異丙醚，四氫呔喃和二氧六環(huán)；及酰胺類，如N， N-二曱基甲酰胺及N， N-二甲基乙酰胺。在這些溶劑中優(yōu)選二氯甲烷。
同樣地，對于所用羰基化劑的性質無特別限制，任何常用于此類 型反應中的羰基化劑同樣可用于此。該羰基化劑的實例包括但不限于 咪唑衍生物，如N， N，-羰基二咪唑(CDI);氯代甲酸酯，如氯代曱 酸三氯甲酯及氯代甲酸4-硝基苯酯；脲；及三光氣。其中優(yōu)選氯代甲 醵4-硝基苯酯。
反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明并 不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然而， 一般方便地在約0'C至約100t;的溫度下進行反應。反應所需的時間也 可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質和 溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘至 約24小時的期間足夠。
在RSa為式-COOI^基團的情況下，進行脫保護反應以產(chǎn)生羧基。 該反應詳述于T. W. Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453， ( 1999)，該公開引入本文供參考。下列例示涉 及保護基叔丁基的典型反應。脫保護反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特 別限制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至
少至一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于囟化烴，如二氯甲烷， 氯仿，四氯化碳和1， 2-二氯乙烷；及芳族烴，如苯，曱苯，及硝基 苯。在這些溶劑中優(yōu)選囟化烴。
脫保護反應在一種酸存在下進行。同樣地對于所用酸的性質無特 別限制，任何常用于此類型反應的酸同樣可用于此。該酸的實例包括， 但不限于如鹽酸，乙酸，對-曱苯磺酸，或三氟乙酸。其中優(yōu)選三氟 乙酸。
脫保護反應可在一種自由基清除劑存在下進行。同樣地對于所用 自由基清除劑的性質無特別限制，任何常用于此類型反應的自由基清 除劑同樣可用于此。該自由基清除劑的實施例包括但不限于HBr， 二甲亞砜或(CH3CH2) 3SiH。其中優(yōu)選(CH3CH2) 3SiH。
脫保護反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本 發(fā)明并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。 然而， 一般方便地在約0t:至約IO(TC的溫度進行反應。反應所需的時 間也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物 質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分 鐘至約24小時的期間足夠。
方法B
此例示式(I)化合物的制備。 反應方案B
<formula>formula see original document page 19</formula>在反應方案B中，議53如上述定義；R"為氨基保護基；入3為如上 述定義的A或d-C3亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至4個獨立選 自鹵原子，C廣C4烷基，羥基-d-C4烷基及d-C2烷氧基-d-C4烷基的 取代基取代，其中該取代基中的2個可任選與碳原子一起形成3至6 員環(huán)；并且X為囟原子，如^P典原子，氯原子或溴原子。
本文中所用的術語"氨基保護基"意為一種可以化學方式如氫解、 水解、電解或光解裂解的保護基，該氨基保護基描述于T.W. Greene 等人，Protective Groups in Organic Systhesis (John Wiley & Sons, 1999)。典型的氨基保護基包括但不限于節(jié)基，C2H50(C=0)-， CH3 (c=o)-，叔丁基二甲基曱硅烷基，叔丁基二苯基曱硅烷基，千氧基 羰基和叔丁氧基羰基。在這些基團中優(yōu)選叔丁氧羰基。
步驟Bl
在此步驟中，式(V)化合物系由式(IV)化合物脫保護而制備， 式(IV)化合物可由例如相似于方法A中所述由式(II)化合物制備 式(I)化合物的方法制備。此脫保護方法詳述于T.W.Greene等人， [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, ( 1999)，其公 開引入本文供參考。下列例示涉及保護基團叔丁氧羰基的典型方法。
反應 一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限
一定程度。適合溶劑的實例l^但不限)'卣化烴:如二氫曱烷，氯
仿，四氯化碳和1， 2-二氫乙烷；及醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇和丁醇。在這些溶劑中優(yōu)選醇類。
反應在過量酸存在下進行。同樣地，對于所用酸的性質無特別限 制，任何常用于此類型反應的酸同樣可用于此。該酸的實例包括但不 限于如鹽酸或三氟乙酸，其中優(yōu)選鹽酸。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0-C至約100。C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟B2
在此步驟中，所需的式(I)化合物系由步驟B1中所述制備的式 (V)化合物與式(VI)化合物偶聯(lián)(B2-a)或通過用式(VII)化合 物還原胺化(B2-b)式(V)化合物而制備。
(B2-a )與式(VI)化合物偶聯(lián)
反應 一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至 一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于卣化烴，如二氯曱烷，氯 仿，四氫化碳和1， 2-二氫乙烷；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋 喃和二氧六環(huán)；胺類，如N-曱基嗎啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二 異丙基乙基胺，二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，吡啶，4-吡咯烷并吡啶，N, N-二曱基苯胺和N， N-二乙基苯胺；及酰胺類， 如N， N-二甲基甲酰胺及N， N-二甲基乙酰胺。其中優(yōu)選N， N-二甲 基甲酰胺或N-甲基吡咯烷。
反應在堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限制， 任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括但不限于 胺類，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二異丙基乙基胺， 二環(huán)己基胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷并吡咬，甲基吡啶，4-(N， N-二甲基氨基)吡啶，2， 6-二 (叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N， N-二曱基苯胺，N， N-二乙基苯胺，1, 5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0壬-5-烯(DBN ), 1, 4-二氮雜雙環(huán)[2,2.2辛烷(DABCO)和1, 8-二氮雜雙環(huán)l5.4.0十 一-7-烯(DBU);堿金屬氫化物，如氫化鋰，氫化鈉和氫化鉀；及堿 金屬烷氧化物，如甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀。其中優(yōu)選二異丙基乙 基胺。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然
21而， 一般方便地在約0。C至約120。C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約48小時的期間足夠。
(B2-b)還原胺化
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至 一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于卣化烴，如二氯曱烷，氯 仿，四氯化碳和1， 2-二氯乙烷；醚類，如乙醚，二異丙醚，二曱氧 基乙烷，四氫呋喃和二氧六環(huán)；醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇 和丁醇；乙酸；及水。在這些溶劑中優(yōu)選囟化烴。
反應在還原試劑存在下進行。同樣地，對于所用還原試劑的性質 無特別限制，任何常用于此類型反應的還原試劑同樣可用于此。該還 原試劑的實例包括但不限于硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基 硼氫化鈉。其中優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉。反應所需的還原試劑的量 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度和所用起始物質 及溶劑的性質。然而，若反應在優(yōu)選條件下進行，1至3的還原試劑 對起始物質的化學當量比例 一般足夠。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約-20'C至約6(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
在R5a為式-COORe基團的情況下，進行脫保護反應以產(chǎn)生一個 羧基。此反應可在與方法A步驟Al中所述的相同條件下進行。
方法C此例示式(II)化合物的制備。
反應方案c
在反應方案C中，Rs為d-C4烷基，優(yōu)選為甲基或乙基；并且X 如上述定義。 步驟Cl
在此步驟中，式(X)化合物系由式(VIII)化合物與式(IX) 化合物偶聯(lián)(Cl-a)，然后生成的化合物進行脫羧作用(Cl-b)而制備。 式(VIII)化合物及式(IX)化合物為商業(yè)上可得。
(Cl-a)與式(VIII)化合物偶聯(lián)
反應 一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限
一定程度。適合溶劑的實例包括:醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃 和二氧六環(huán)；酰胺類，如甲酰、胺，N, N-二甲基甲酰胺，N， N-二甲 基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；及亞砜類，如二曱亞砜及環(huán)丁砜 (sulfolane )。在這些溶劑中優(yōu)選N， N-二甲基亞砜。
反應在堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限制， 任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括堿金屬 氯化物，如氫化鋰，氫化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，如曱醇鈉， 乙醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀；及 堿金屬酰胺化物，如氨基鋰，氨基鈉，氨基鉀，二異丙基氨基鋰，二 異丙基氨基鉀，二異丙基氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。其中優(yōu)選氬化鈉。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然
而， 一般方便地在約20。C至約20(TC的溫度進行反應。反應所需的時 間也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物 質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約10 分鐘至約24小時的期間足夠。
(Cl-b)脫羧作用
反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至 一定程度。適合溶劑的實例包括醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋 喃和二氧六環(huán)；酰胺類，如甲酰胺，N， N-二曱基曱酰胺，N， N-二甲 基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；及亞砜類，如二甲亞砜及環(huán)丁砜。在 這些溶劑中優(yōu)選N， N-二甲亞砜。
反應在一種金屬卣化物及水存在下進行。對于所用金屬卣化物的 性質無特別限制，條件中其對于反應無不利影響至少至一定程度。金 屬卣化物的實例包括氯化鋰，氯化鉀，氯化鈉和碘化鈉。其中優(yōu)選 氯化鋰。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約5(TC至約20(TC的溫度進行反應。反應所需的時 間也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物 質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約10 分鐘至約24小時的期間足夠。
步驟C2
在此步驟中，式(XI)化合物通過用式R2-X及R3-X化合物烷 基化式(X)化合物而制備。
24反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。對所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至
一定程度。適合溶劑的實例包括醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋 喃和二氧六環(huán)；酰胺類，如甲酰胺，N， N-二曱基甲酰胺，N, N-二甲 基乙酰胺和六甲基砩酸三酰胺；及亞砜類，如二甲亞砜及環(huán)丁砜。在 這些溶劑中優(yōu)選N， N-二曱基甲酰胺。
反應在堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限制， 任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括堿金屬 氫化物，如氫化鋰，氬化鈉和氫化鉀；堿金屬烷氧化物，如甲醇鈉， 乙醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀；及 堿金屬酰胺化物，如氨基鋰，氨基鈉，氨基鉀，二異丙基氨基鋰，二 異丙基氨基鉀，二異丙基氨基鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和雙 (三甲基甲硅烷基)氨基鉀。以及有機鋰，如正丁基鋰，仲丁基鋰，叔 丁基鋰及苯基鋰。其中優(yōu)選氫化鈉或正丁基鋰。
該反應可在添加劑如16-冠-6, N, N， N，， N，-四甲基乙二胺 (TMEDA)及六甲基磷酸三酰胺(HMPA)存在或不存在下進行。在 這些添加劑中優(yōu)選16-冠-6或TMEDA。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方^f更地在約50""C至約20(TC的溫度進行反應。反應所需的時 間也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物 質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約10 分鐘至約24小時的期間足夠。
步驟C3
在此步驟中，式(II)化合物系由式(XI)化合物在還原條件下 退火而制備。
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至一定程度。適合溶劑的實例包括醇類，如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙 醇和丁醇；及酯類，如乙酸乙酯和乙酸丙酯。在這些溶劑中優(yōu)選曱醇。
反應在一種還原劑存在下進行。同樣地，對于所用還原劑的性質 無特別限制，任何常用于此類型反應的還原劑同樣可用于此。該還原 劑的實例包括氫供體(如氫氣和甲酸銨)與催化劑(如鈀-碳，鉑和 Raney鎳)的組合；以及金屬(如鋅及鐵)和酸(如鹽酸，乙酸和乙酸-氯 化銨復合物)的組合。其中優(yōu)選鐵和乙酸的組合。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而，在使用氫供給者及催化劑的組合作為還原劑的情況下， 一般方便 地在約10。C至約50。C的溫度進行反應，或在使用金屬及酸的組合作為 還原劑的情況下，在約50。C至約200。C的溫度進行反應。反應所需的 時間也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始 物質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約IO 分鐘至約24小時的期間足夠。
方法D
此例示式(II)化合物的制備 反應方案D
在反應方案D中，RS及X如上述定義。 步驟Dl
在此步驟中，式(XII)化合物系由商業(yè)上可得或根據(jù)方法C步 驟C1制備的式(X)化合物退火而制備。反應可在與方法C步驟C3 中所述的相同條件下進行。
步驟D2在此步驟中，式(II)化合物通過用式R2-X及R3-X化合物烷基 化式(XII)化合物而制備。此反應可在與方法C步驟C2中所述的相 同條件下進行。
方法E
此例示式(III)化合物的制備。 反應方案E
步驟E1
<formula>formula see original document page 27</formula>在反應方案E中，X， Aa及R"如上述定義；W為一個氨基保護基。
步驟E1
在此步驟中，式(XIV)化合物系由式(XIH)化合物與式(VI) 化合物偶聯(lián)或通過用式(VII)化合物還原胺化式(XIII)化合物而制 備。式(XIII)化合物可根據(jù)下述方法H及I制備或為商業(yè)上可得。
步驟E2
在此步驟中，式(III)化合物系由步驟E1中所述制備的式(XIV) 化合物脫保護而制備。此反應可在與方法B步驟Bl中所述的相同條 件下進行。
方法F
此例示式(III)中A為Ab的化合物的制備。
27闊
在反應方案F中，R5a, 116及119如上述定義；R"為一個甲硅烷 基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅 烷基或三曱基甲硅烷基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基；R"及RU獨立表示面
原子，d-C4烷基，羥基-d-C4烷基和C,-C2烷氧基-d-C4烷基，其中
R"及R"可任選與相連的碳原子一起形成3至6員環(huán)；Ab為如上述定 義的A，條件是不包括亞甲基和被取代的亞甲基；并且Y為具有1至 4個碳原子的烷氧基，咪唑基或鄰苯二甲酰亞氨基。 步驟Fl
在此步驟中，式(XV)化合物系由式(XIII)化合物與式H-Y 化合物在多聚甲醛存在下縮合而制備。式(XIII)化合物可根據(jù)下述 方法H及I制備或為商業(yè)上可得。
在Y不為烷氧基的情況下，反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。 對所用溶劑的性質無特別限制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不 利影響并可溶解試劑至少至一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于 卣化烴，如二氯曱烷，氯仿，四氯化碳和1， 2-二氯乙烷；及醇類， 如甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇和丁醇。其中優(yōu)選二氯曱烷或乙醇。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0'C至約120。C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約48小時的期間足夠。
步驟F2
在此步驟中，式(IIIa)化合物系由式(XV)化合物與式(XVI) 化合物的Mannich反應而制備。
反應 一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至
一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于囟化烴，如二氯甲烷，氯 仿，四氫化碳和1, 2-二氯乙烷醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫^^ 喃和二氧六環(huán)；腈類，如乙腈及苯甲腈；酰胺類，如曱酰胺，N， N-二甲基甲酰胺，N， N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。在這些溶 劑中優(yōu)選二氯甲烷。
反應在Lewis酸存在下進行。同樣地對于所用Lewis酸的性質無 特別限制，任何常用于此類型反應的Lewis酸同樣可用于此。該Lewis 酸的實例包括但不限于BF3、 A1C13、 FeCl3、 MgCl2、 AgCl、 Fe ( N03) 3、 CF3S03Si(CH3)3、 Yb(CF3S03)3和SnCl4。其中優(yōu)選Yb(CF3S03) 3、 CF3S03Si (CH3) 3或MgCl2。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然
而， 一般方便地在約ox:至約ioo'c的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質
和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約15分鐘 至約24小時的期間足夠。
方法G
此例示其中R"為氫原子且A為Ab的式(III)化合物的制備, 反應方案G
<formula>formula see original document page 29</formula>在反應方案G中，Aa， Ab及RSa。如上述定義；R及R，各自為 d-C4烷基，優(yōu)選甲基，或芳烷基，如節(jié)基或苯乙基，優(yōu)選千基。
步驟Gl
在此步驟中，式(XVI)化合物系由商業(yè)上可得的式(XV)化合
物的氰基還原而制備。
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，條件是其對于涉及的反應或試劑無不利影響并可溶解試劑至少至
一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于醚類，如乙醚，二異丙醚， 四氫呋喃，及二氧六環(huán)；芳族烴，如苯，甲苯和硝基苯；及醇類，如 甲醇，乙醇，丙醇，2-丙醇和丁醇。其中優(yōu)選曱醇。
反應在還原劑存在下進行。同樣地，對于所用還原劑的性質無特 別限制，任何常用于此類型反應的還原劑同樣可用于此。該還原劑的 實例包括但不限于金屬硼氫化物，如硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉；氫 氣及催化劑，如把-碳，柏和Raney鎳的組合；以及氫化物化合物，如 氫化鋁鋰及氬化二異丁基鋁。其中優(yōu)選Raney鎳。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0。C至約IOO'C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟G2
在此步驟中，式(XVIII)化合物系由商業(yè)上可得的式(XVII) 化合物與式(XVI)化合物反應而制備。
反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限
一定程度。適合溶劑的實施例"k括但不;于「 7;「k醇類,"如甲醇， 乙醇，丙醇，2-丙醇和丁醇。其中優(yōu)選水及乙醇的混合物。反應在一種堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限 制，任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括但不
限于堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉和氬氧化鉀；堿金屬 烷氧化物，如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鋰， 碳酸鈉和碳酸鉀。其中優(yōu)選碳酸鉀。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0。C至約120'C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟G3
在此步驟中，式(XIX)化合物系由式(XVIII)化合物的氧基 在對-曱苯磺?；谆惽杌锎嬖谙罗D化為一個氰基而制備。
反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限
一定程度。適合溶劑的實例包括但不限于醚類，如乙醚，二異丙醚， 乙二醇二曱醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)；及醇類，如曱醇，乙醇，丙醇， 2-丙醇和丁醇。其中優(yōu)選乙二醇二甲醚及乙醇的混合物。
反應在堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限制， 任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括但不限于 堿金屬烷氧化物，如曱醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀。其中優(yōu)選叔丁醇鉀。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約O'C至約IO(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟G4在此步驟中，式(nib)化合物系由式(xix)化合物的氰基還
原而制備。反應可在方法G步驟G1中所迷的相同條件下進行。 方法H
此例示式(xin)中W為一個卣原子的化合物的制備。
<formula>formula see original document page 32</formula>
在反應方案H中，R"為一個鹵原子；W如上述定義；及R"為 一個氨基保護基，優(yōu)選為一個苯曱?；?。 步驟Hl
在此步驟中，式(XXI)化合物系由式(XX)化合物的羰基轉化 為環(huán)氧基而制備。
反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限
些程度。適合溶劑的實例包括，但不限于酰胺，如甲酰胺，N， N-二甲基甲酰胺，N， N-二甲基乙酰胺，及六曱基磷三酰胺；及亞砜， 如二甲亞砜及環(huán)丁砜。這些溶劑中二甲亞砜優(yōu)選。
反應在一種堿存在下進行。同樣地，對于所用堿的性質無特別限 制，任何常用于此類型反應的堿同樣可用于此。該堿的實例包括但不 限于堿金屬烷氧化物，如曱醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀；及堿金屬碳 酸鹽，如碳酸鋰，碳酸鈉和碳酸鉀。其中優(yōu)選叔丁醇鉀。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0'C至約IO(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘至約24小時的期間足夠。 步驟H2
在此步驟中，式(XXII)化合物系由卣化氬與式(XXI)化合物 反應而制備。
反應 一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，但是其對于涉及的反應或試劑無不利影響及可溶解試劑至少至一 些程度。適合溶劑的實例包括但不限于醚類，如乙醚，二異丙醚， 四氫呋喃和二氧六環(huán)；酰胺類，如甲酰胺，N， N-二曱基曱酰胺，N， N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺。在這些溶劑中優(yōu)選四氫呋喃。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)逸的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0"C至約IO(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟H3
在此步驟中，式(XXIII)化合物系由式(XXII)化合物與疊氮 化鈉反應(H3-a)然后進行疊氮基還原(H3-b)而制備。 (H3-a)與疊氮化鈉反應
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，但是其對于涉及的反應或試劑無不利影響及可溶解試劑至少至一 些程度。適合溶劑的實例包括但不限于卣化烴，如二氫曱烷，氯仿， ^氫化碳和.1， 2-二氯乙烷；醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃和 二氧六環(huán)；酰胺類，如甲酰胺，N， N-二甲基曱酰胺，N， N-二曱基乙 酰胺和六甲碁磷酸三酰胺；及亞砜類，如二曱亞砜及環(huán)丁砜。在這些 溶劑中優(yōu)選N, N-二曱基曱酰胺。
在加入疊氮化鈉前，通過加入試劑，如三氟甲磺酰氯，甲磺酰氯 和甲苯磺酰氣，而將羥基轉化為離去基團，如甲基磺酰基，三氟甲磺 ?；?-甲基苯基磺?；?。在這些試劑中優(yōu)選甲磺酰氯。該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然
而， 一般方便地在約0'C至約12(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。 (H3-b )還原
此反應可在與方法G步驟Gl中所述的相同條件下進行。 步驟H4
在此步驟中，式(XIIIa)化合物系由引入氨基保護基W至伯氨 基(H4-a)中及選擇性將仲氨基的氨基保護基R"脫保護(H4-b)而 制備。
(H4-a)氨基保護基的引入
jt匕反應詳述于T. W. Greene et al. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653， ( 1999 )，其公開引入本文供參考。下列例示 涉及保護基叔丁氧羰基的典型反應。
反應一般并優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，但是其對于涉及的反應或試劑無不利影響及可溶解試劑至少至一 些程度。適合溶劑的實施例包括但不限于水；醚類，如乙醚，二異 丙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)；及亞砜類，如二曱亞砜及環(huán)丁砜。在這 些溶劑中優(yōu)選四氫呋喃。
反應在試劑存在下進行。同樣地，對于所用試劑的性質無特別限 制，任何常用于此類型反應的試劑同樣可用于此。該試劑的實施例包 括但不限于碳酸二叔丁酯及l(fā)-(叔丁氧羰基)苯并三唑。其中優(yōu)選 碳酸二叔丁酯。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0X:至約12(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。 (H4-b)脫保護
jt匕反應詳述于T. W. Greeneetal.， Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653， ( 1999 )，其公開引入本文供參考。下列例示涉 及苯甲?；Ｗo基在氫氣及催化劑如鈀-碳或鉑的組合存在下的典型 方法。
反應一般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，但是其對于涉及的反應或試劑無不利影響及可溶解試劑至少至一 些程度。適合溶劑的實施例包括但不限于卣化經(jīng)，如二氯甲烷，氧 仿，四氯化碳和l， 2-二氯乙烷；醇類，如曱醇，乙醇，丙醇，2-丙醇 和丁醇；及醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)。在這些 溶劑中優(yōu)選甲醇。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0X:至約12(TC的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
方法I
此例示式(XIII)中R"為一個羥基的化合物的制備。 反應方案I
<formula>formula see original document page 35</formula>在反應方案I中，W及R"如上述定義
步驟II在此步驟中，式(XXIV)化合物系由商業(yè)上可得的式(XX)化
合物的羰基與三甲基甲硅烷基氰化物反應而制備。
反應 一 般及優(yōu)選在溶劑存在下進行。所用溶劑的性質無特別限 制，但是其^t于涉及的反應或試劑無不利影響及可溶解試劑至少至一
些程度。適合溶劑的實施例包括但不限于芳族烴，如苯，甲苯和硝 基苯；卣化烴，如二氫曱烷，氯仿，四氯化碳和1， 2-二氯乙烷；醚 類，如乙醚，二異丙醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃和二氧六環(huán)；腈類， 如乙腈及苯曱腈；及醇類，如曱醇，乙醇，丙醇，2-丙醇和丁醇。其 中優(yōu)選曱苯。
反應在試劑存在下進行。同樣地，對于所用試劑的性質無特別限 制，任何常用于此類型反應的試劑同樣可用于此。該試劑的實施例包 括但不限于Lewis酸，如BF3、 A1C13、 FeCl3、 AgCl、 Znl2、 Fe ( N03) 3、 CF3S03Si (CH3) 3、 Yb (CF3S03) 3和SnCl4;堿類，如CaO;醚 類，如18-冠-6;酸類，如Amberlite XAD-4樹脂。其中優(yōu)選Znl2。
該反應可在寬泛的溫度范圍內進行，精確的反應溫度對于本發(fā)明 并不關鍵。優(yōu)選的反應溫度依溶劑的性質及起始物質等因素而定。然 而， 一般方便地在約0X:至約100。C的溫度進行反應。反應所需的時間 也可寬泛變化，依許多因素而定，重要的是反應溫度及所用起始物質 和溶劑的性質。然而，若反應在上述優(yōu)選條件下進行，通常約5分鐘 至約24小時的期間足夠。
步驟12
在此步驟中，式(XXV)化合物系由式(XXII)化合物的氰基 轉化為一個氨基而制備。此反應可在與方法G步驟Gl中所述的相同 條件下進行。
步驟13
在此步驟中，式(XIIIa)化合物系由式(XXV)化合物的氨基 被保護及脫保護而制備。此反應可在與方法H步驟H4中所述的相同 條件下進行。
式(I)化合物及上述制備方法的中間物可以通過常規(guī)程序如蒸餾，重結晶或層析純化分離及純化。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明化合物可以結晶或無定形產(chǎn)物施用。它們 可通過例如沉淀，結晶，冷凍干燥，噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法以例 如固體填塞物，粉末或薄膜形式獲得。微波或無線電頻率干燥可用于 此目的。
用于制備/分離各對映體的常規(guī)技術包括從適合的純光學前體的
手性合成或^f吏用例如手性高壓液相色i普(HPLC)拆分外消《走物(或 鹽或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或消旋物前體)的光學拆分方法可適當?shù)剡x自 常規(guī)程序，例如式(I)化合物的堿基與適合的光學活性酸如酒石酸之 間的非對映體鹽的選擇結晶或拆分。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明化合物可以結晶或無定形產(chǎn)物施用。它們 可通過例如沉淀，結晶，冷凍干燥，噴霧干燥或蒸發(fā)干燥等方法以例 如固體填塞物，粉末或薄膜形式獲得。微波或無線電頻率干燥可用于 此目的。
它們可單獨或與 一或多種本發(fā)明的其他化合物組合或與 一或多 種其他藥物組合(或以其任何組合)施用。通常，它們以藥物組合物或 與 一或多種藥學上可接受的的載體或賦形劑的制劑施用。術語"栽體" 或"賦形劑，，用于本文中描述除本發(fā)明化合物外的任何成份。載體或賦 形劑的選擇在很大程度上取決于施用的特定方式，賦形劑的作用或溶 解度及穩(wěn)定性以及劑型的性質等因素。
適合本發(fā)明化合物遞送的藥物組合物及其制備方法對為本領域 技術人員顯而易見。該組合物及其制備方法可發(fā)現(xiàn)于例 如，Remington，s Pharmaceutical Sciences' ， 19th Edition ( Mack Publishing Company, 1995)。
口服給藥
本發(fā)明的化合物可以被口服給藥?？诜o藥可能涉及吞咽，從而 使得所述化合物進入胃腸道，或者可以使用頰或舌下給藥，化合物可以經(jīng)由這些給藥直接由口腔進入到血流中。
適用于口服給藥的制劑包括固體制劑如，例如，片劑、包含微粒、
液體、或粉末的膠嚢、錠劑(包括填充液體的錠劑)、咀嚼物(chews)、 多微粒和毫微微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜(包括粘膜粘附性 的)、卵狀小體(ovules)、噴霧和液體制劑。
液體制劑包括例如混懸液、溶液、糖漿和酏劑。該類制劑可以被 用作軟膠嚢或硬膠嚢中的填充劑并且通常包含栽體，例如，水、乙醇、 聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、或適宜的油，和一種或多種乳化劑 和/或混懸劑。液體制劑還可以通過將固體，例如得自小藥嚢的固體重 組來進行制備。
本發(fā)明的化合物還可被用于快速溶解、快速崩解劑型如Expert Opinion in Therapeutic Patents, U(6)， 981-986， Liang 和 Chen (2001)所述的這些劑型中。
對于片劑劑型而言，根據(jù)其劑量，所述藥物可以占該劑型的約1 重量％至約80重量％，更典型地為該劑型的約5重量％至約60重量 %。除藥物外，這些片劑通常還包含崩解劑。崩解劑的實例包括羥乙 酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 文聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、微晶纖維素、低級烷基 取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和藻酸鈉。崩解劑通常占所 述劑型的約1重量％至約25重量％，優(yōu)選地為其約5重量％至約20 重量％。
通常用粘合劑來賦予片劑制劑內聚性。適宜的粘合劑微晶纖維素、 明膠、糖類、聚乙二醇、天然和合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化 淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以包含稀釋劑， 如乳糖(單水合物，噴霧干燥的單水合物，無水物等)、甘露醇、木糖 醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和二堿式磷酸鈣二水 合物。
片劑還可任選地包含表面活性劑，如月桂基硫酸鈉和多乙氧基醚， 和助流劑如二氧化硅和滑石粉。當存在時，表面活性劑可以為片劑的約0. 2重量％至約5重量％ ，并且助流劑可以為片劑的約0. 2重量％ 至約1重量％。
片劑通常還包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸鋅、硬脂 酰富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常為 片劑的約0. 25重量％至約10重量％，優(yōu)選地為片劑的約0. 5重量％ 至約3重量％。
其它可能的成分包括抗氧劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和掩味劑。
實例性片劑包含高至約80%的藥物、約10重量％至約90重量％ 的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10 重量％的崩解劑、和約0. 25重量％至約10重量％的潤滑劑。
可以直接對片劑混合物進行壓縮或者可以用輥軸機(roller)對其 進行壓縮來形成片劑?；蛘?，在壓片前，可以用濕法制粒、干法制粒 或熔融制粒、熔融凍凝(melt congealed)、或擠出對片劑摻合物或者 摻合物的 一部分進行制粒。最終的制劑可以包含一層或多層并且可以 對其進行包衣或不進行包衣；甚至可以用膠嚢對其進行包封。
在"藥物齊'〗型片劑，第 1巻(戶/ ar則ce"〃ca7 "osage 尸or釘.'ra67e", ko/.乃，，,H. Lieberman和L. Lachman， Marcel Dekker: N. Y. ， N. Y. ， 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中對片劑制劑進行了討論。
用于口服給藥的固體制劑可以被制備為立即釋放和/或釋放被改 變的形式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、 控釋、靶向釋放和按程序設計釋放。
在US專利6， 106， 864中對用于本發(fā)明目的的進行了改變的適宜制 劑進行了描述。在Verma爭入，Pharmaceutical Technology On—1 ine， 25(2)， 1-14 (2001)中可以找到其它適宜釋放技術如高能分散(high energy dispersion)和滲透及包衣顆粒的詳述。在WO00/35298中描 述了用口香糖來獲得控制。
胃腸外給藥
本發(fā)明的化合物還可以被直接給藥于血流、肌肉、或內部器官中。
39用于胃腸外給藥的適宜方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心 室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下給藥。用于胃腸外給藥的 適宜裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸液技術。
胃腸外制劑典型地是可包含賦形劑如鹽類、碳水化合物和緩沖劑
(優(yōu)選地緩沖至約3至約9的pH)的水溶液，但是，對于一些應用而言， 其可更適宜地被制備為無菌的非水溶液或者用于與適宜的基質，如無 菌無熱源的水聯(lián)合進行使用的干燥形式。
在無菌條件下例如通過例如冷凍干燥進行的胃腸外制劑的制備可 以容易地用本領域技術人員眾所周知的標準藥用技術來完成。
可以通過使用適宜的制劑技術，如混入增加溶解度的物質來增加 所用式(I)化合物在胃腸外制劑中的溶解度。
用于胃腸外給藥的制劑可以被制備為立即釋放或釋放被改變的形 式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、 耙向釋放和按程序設計釋放。因此，本發(fā)明的化合物可以被制備為固 體、半固體、或用于以提供活性化合物被改變的釋放的植入儲庫形式 進行給藥的觸變性液體。該類制劑的實例包括藥物涂布的移植片固定 模和PGLA微球。
局部給藥
本發(fā)明的化合物還可以被局部給藥于皮膚或粘膜，即，被皮膚或 經(jīng)皮給藥。用于這種目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、 霜、軟膏、樸粉、敷料(dressings)、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、糯米紙 嚢劑、植入物、海棉狀物、纖維制品、繃帶和微乳。還可以使用脂質 體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、 聚乙二醇和丙二醇?？梢曰烊霛B透增強劑-見，例如，/尸力ar邁S"， 8J(10)， 955-958， Finnin和Morgan(1999年10月)。
其它局部給藥手段包括通過電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療 法、超聲促滲和顯微針或無針(辨如Powder ject , Bioje"TM等)注射
進行的傳遞。用于局部給藥的制劑可以被制備為立即釋放或釋放被改變的形 式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控釋、 靶向釋放和按程序設計釋放。
吸入/鼻內給藥
本發(fā)明的化合物還可以通過吸入被鼻內給藥，典型地以得自干粉 吸入器的干粉(以混合物例如具有乳糖的干摻合物形式單獨或者以混 合組分顆粒，如混有磷脂，如磷脂酰膽堿的混合組分顆粒的形式)形式
或者得自使用或不使用推進劑，如1,1,1，2-四氟乙垸或 1，1,1，2，3，3，3-七氟丙烷的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選用于 產(chǎn)生一種細霧的使用electrohydrodynamics的霧化器)、或噴霧器的 氣霧劑噴霧形式進行給藥。對于鼻內應用而言，所述粉末可以包含生 物粘附劑，例如，殼聚糖或環(huán)糊精。
所述加壓容器、泵、噴霧器、霧化器、或噴霧器包含本發(fā)明化合 物的溶液或混懸液，所述溶液或混懸液包含例如乙醇、含水乙醇、或 適宜的用于進行分散、溶解、或延長活性劑釋放的其它物質、作為溶 劑的推進劑和任選的表面活性劑，如脫水山梨醇三油酸酯、油酸、或 低聚乳酸(oligolactic acid)。
在用于干粉或混懸液制劑中之前，將所述藥品微粉化成適于通過 吸入進行傳遞的尺寸(通常低于5微米)。所述微粉化可以用任何適宜 的粉碎方法如螺旋汽流粉碎(spiral jet milling)、流化床汽流粉碎 (jet milling)、用于形成毫微粒的超臨界流體處理、高壓勻化、或噴 霧干燥來完成。
用于吸入器或吹入器中的膠嚢(例如由明膠或HPMC制得的)、泡狀 物(blisters)和藥筒可以被制備為包含本發(fā)明化合物、適宜的粉末基 質如乳糖或淀粉和改性劑如/-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸鎂的粉末混 合物。所述乳糖可以是無水的或者為單水合物形式，優(yōu)選地為單水合 物形式。其它適宜的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、 木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于產(chǎn)生一種細霧的使用電流體力學(electrohydrodynamics)的 霧化器中的適宜溶液制劑在每次開動時可以包含約lug至約20mg本 發(fā)明的化合物并且其開動體積可以在約1 iu 1至約100 m 1之間進行變 化。典型的制劑可包含式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化 鈉?？捎糜诖姹嫉墓┻x擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。
可以向本發(fā)明用于吸入/鼻內給藥的這些制劑中加入適宜的矯味 劑如薄荷腦和左薄荷腦、或甜味劑，如糖精或糖精鈉?？梢杂美缇?(DL-乳酸-共乙醇酸(PGLA)將用于吸入/鼻內給藥的制劑制備為立即釋 放或釋放被改變的形式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、 脈沖釋放、控釋、靶向釋放和按程序設計釋放。
在干粉吸入器和氣霧劑的情況中，可以用傳遞計量數(shù)量的閥來測 定劑量單位。本發(fā)明的單位典型地被安排成給予包含約1至約100 u g式(I)化合物的計量劑量或"一噴(puff)"?？側談┝客ǔ榧s50 m g至約20mg，其可以以單劑量形式進行給藥，或者通常在一天中被分 成多個劑量進行給藥。
直腸/陰道內給藥
本發(fā)明的化合物可以被直腸或陰道內給藥，例如以栓劑、陰道栓、 或灌腸劑的形式進行給藥?？煽啥怪莻鹘y(tǒng)的栓劑基質，但是根據(jù)情 況，也可以使用各種其它選擇。
用于直腸/陰道給藥的制劑可以被制備為立即釋放或釋放被改變 的形式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控 釋、耙向釋放和按程序設計釋放。
眼睛/耳朵給藥
本發(fā)明的化合物還可以被直接給藥于眼睛或耳朵，通常以位于pH 進行了調節(jié)的等滲的無菌鹽水中被微粉化的混懸液或溶液的小滴的形 式進行給藥。適用于眼睛和耳朵給藥的其它制劑包括軟骨、可生物降 解(辨如可吸附的膠狀海棉狀物、膠原)和不可生物降解的(辨如珪酮)植入物、糯米紙嚢劑、鏡片和^:粒或嚢狀系統(tǒng)，如niosomes或脂質體。 可以與防腐劑如苯扎氯銨一起混入聚合物如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、 透明質酸、纖維素性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、 或甲基纖維素、或雜多糖聚合物例如gelan gum。該類制劑還可以用 離子電滲療法來進行傳遞。
用于眼睛/耳朵給藥的制劑可以被制備為立即釋放或釋放被改變 的形式。釋放被改變的制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控 釋、靼向釋放和按程序設計釋放。
其它技術
可以將本發(fā)明的化合物與可溶的大分子實體，如環(huán)糊精以及其適 宜的衍生物或包含聚乙二醇的聚合物聯(lián)合，以對于在上述任何給藥方 式中的應用而言，改善其溶解度、溶出速率、掩味、改善其生物利用 度和/或穩(wěn)定性。
例如，發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精絡合物通常可用于大多數(shù)劑型和給藥途 徑。可以使用包合和未包合絡合物。作為直接與藥物絡合的一種供替 代的選擇，可以用環(huán)糊精作為輔助添加劑，即栽體、稀釋劑、或增溶 劑。對于這些目的而言，最常用的是oc-、 p-和Y-環(huán)糊精，在 W091/11172、 WO94/02518和W098/55148中可以找到其實例。
各部分的試劑盒(KIT-OF-PARTS)
因為希望使用活性化合物的聯(lián)合，例如為了治療特定疾病或情況 而使用化合物的聯(lián)合，在本發(fā)明的范圍內，可以方便地將兩種或多種 藥物組合物(其中至少 一種包含本發(fā)明的化合物)以適用于將所述組合 物共同給藥的試劑盒的形式進行聯(lián)合。
因此，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或多種獨立的藥物組合物(其中至 少一種包含本發(fā)明式(I)的化合物)和用于獨立保留所述組合物的手 段，例如容器、分開的瓶、或分開的箔包裝(divided foil packet)。 該類試劑盒的一個實例是用于對片劑、膠嚢等進行包裝的常見泡狀物包裝。
本發(fā)明的試劑盒特別適用于將不同的劑型，例如口服和胃腸外劑 型進行給藥、用于將所述獨立組合物以不同的時間間隔進行給藥、或
者用于將獨立組合物彼此逐步增高劑量(titrating)。為了有助于患者 的順從性，該試劑盒通常包含用于給藥的指導并且其可以與所謂的記 憶輔助物(memory aid)—起凈皮提供。
劑量
對于給人類患者進行的給藥而言，本發(fā)明化合物的總日劑量通常 為約0.05 mg至約100 mg，當然，其將取決于給藥方式，其優(yōu)選地為 約0. 1 mg至約50 mg并且更優(yōu)選地為約0. 5 mg至約20 mg。例如， 口服給藥可能需要約lmg至約20fflg的總日劑量，而靜脈內給藥僅需 要約0.5 mg至約10 mg。該總日劑量可以以單劑量或分割劑量的形式 進行給藥。
這些劑量是以體重為約65 kg至約70 kg的人類個體平均體重為 基礎的。主治醫(yī)師能容易地確定對于體重在該范圍之外的個體，如嬰 兒和老年人而言的劑量。
如上面所討論的那樣，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出5-HT4激動劑活性。 本發(fā)明的5-HT4激動劑可用于與至少 一種其它藥理學活性劑或化合物 進行聯(lián)合，特別是聯(lián)合用于治療胃食管返流疾病。例如，可以將上面 所定義的5-HTV激動劑，特別是式(I)的化合物或其可藥用鹽同時、相 繼或分別地與一種或多種選自下面物質的活性劑一起進行給藥
(i) 組胺H2受體拮抗劑，例如雷尼替丁、拉夫替丁、尼扎替丁、
西米替丁、法莫替丁和羅沙替?。?br> (ii) 質子泵抑制劑，例如奧美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝 拉峻、替那拉峻、ilaprazole和蘭索拉峻；
(iii) 酸泵拮抗劑，例如索拉帕占(soraprazan)，里法帕占 (revaprazan) (YH-1885 ) ， AZD畫0865， CS-526, AU-2064及YJ A畫20379畫8;(iv) 口服抗酸劑混合物，例如Maalox⑧、Aludrox⑧和Gaviscon ;
(v) 粘膜保護劑，例如聚普瑞鋅、依卡倍特鈉(ecabet sodium)、 雷巴米特、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖鋁、chloropylline-copper和 普勞諾托；
(vi) GABAB激動劑,例如巴氯芬和AZD-3355;
(vii) ot2激動劑，例如可樂定、美托咪定、洛非西定、莫索尼 定、替扎尼定、胍法辛、胍那千、他利克索和右旋美托咪定；
(viii) 黃噪呤衍生物，例如茶堿，氨茶堿及多索茶堿；
(ix) 鍋通道阻滯劑，例如阿雷地平、扭西地平、falodipine、 阿折地平、克林地平、洛美利溱、地爾硫萆、加洛帕米、依福地平、 尼索地平、氨氯地平、樂卡地平、貝凡洛爾、尼卡地平、依拉地平、 貝尼地平、維拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普羅帕酮、馬尼地平、 千普地爾、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地爾；
(x) 苯二氮雜萆激動劑，例如地西泮，扎來普隆，唑吡坦，鹵沙 唑侖，氯硝西泮，普拉西泮，四氟硫安定，氟他唑侖，三唑侖，氯硝 西泮，咪達唑侖，托非索泮，氯巴占，氟硝西泮，及氟托西泮；
(xi) 前列腺素類似物，例如前列腺素，米索前列醇，treprostinil， 伊索普斯坦諾(esoprostenol)，拉坦前列素，伊洛前列素，貝前列素， 恩前列素，異丁司特和奧扎格雷；
(xii) 組織胺H3激動劑，例如R-a-甲基組胺及BP-"4;
(xiii) 抗胃酸劑，例如抗胃泌素疫苗，伊曲谷胺及Z-360;
(xiv) 5-HT3拮抗劑，例如多拉司瓊、帕諾洛司瓊、阿洛司瓊、 阿扎司瓊、雷莫司瓊、米氮平、格拉司瓊、托烷司瓊、E-3620、昂丹 司瓊和p引地司瓊；
(xv) 三環(huán)抗抑郁劑，例如丙咪嗪，阿米替林，氯丙咪嗪，阿莫 沙平，及洛非帕明；
(xvi) GABA激動劑，例如加巴噴汀，托吡酯，西諾西泮，氯硝 西泮，氟柳雙胺，溴替唑侖，佐吡克隆，普加巴林及伊唑吡隆 (eszopiclone );(xvii) 類鴉片止痛劑，例如嗎啡，海洛因，氫嗎啡酮，羥嗎啡酮，
左啡諾，左洛啡烷，美沙酮，哌替啶，芬太尼，可卡因，可待因，二 氫可待因，羥考酮，二氫可待因酮，右丙氧芬，納美芬，烯丙嗎啡，
納洛酮，納曲酮，丁丙諾非，布托非諾，納布啡及噴他佐辛；
(xviii) 生長抑素類似物，例如奧曲肽，AN-238及PTR-3173; (xix ) Cl通道活4匕劑，例:i口 lubiprostone;
(xx) 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如舍曲林，依他普侖， 氟西汀，萘法喳酮，福佛沙明(fhivoxamine)，西酞普蘭，米那普侖， 帕羅西汀，文拉法新，曲馬多，西布曲明，度洛西汀，待凡拉法新 (desvenlafaxine )及達泊西;??；
(xxi) 抗膽堿能藥物，例如雙環(huán)胺及策菪堿；
(xxii) 緩瀉藥，例如Trifyba⑧，F(xiàn)ybogel , Konsyl , Isogel , Regulan , Celevac⑧及Normacol ;
(xxiii) 纖維產(chǎn)物，例如Metamuc鵬；
(xxiv) 抗痙攣藥，例如美貝維林；
(xxv) 多巴胺拮抗劑，例如甲氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利；
(xxvi) 膽堿能藥物，例如新斯的明；
(xxvii) AChE抑制劑，例如加蘭他敏，美曲磷脂，利凡斯的明， 伊托必利，及多萘哌齊；
(xxviii) 速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、 NK-2和NK-1拮抗劑， 例如奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(ocR，9R)-7-[3，5-二(三氟曱基) 千基]-8，9，10，11-四氫-9- 甲基-5-(4- 曱基苯 基)-7H-[l，4]diazocino[2，1-g][1，7]naphthridine-6-13- 二 酮
(TAK-637) 、 5- [ [ (2R， 3S) -2- [ (1R) -l- [3， 5-二 (三氟甲基)苯基]乙氧 基-3-(4-氟,苯基)-4-嗎啉基]甲基]-l， 2-二氫-3H-l， 2， 4-三唑-3-酮
(MK-869)、拉奈匹坦、達匹坦和3- [ [2-甲氧基-5- (tr i氟甲氧基)苯基]
甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S， 3S);
評估生物學活性的方法通過以下列程序測定本發(fā)明化合物的5-HT4受體結合親和力。 人5-HT4結合(1)
制備人5-HT4(d)轉染的HEK293細胞并生長于實驗室內 (in-house)。將所收集的細胞懸浮于補充有蛋白酶抑制劑混合物 (Boehringer, 1:1000稀釋液)的50 mM HEPES ( pH7.4,在4。C )中， 使用一個手持PoIytron PT 1200破壞器設定于全動力在冰上均質化30 秒。均質物在40，000xg于4。C離心30分鐘。然后將沉淀塊(pellet)再懸 浮于50mMHEPES (pH7.4，在4。C )中，以相同方式再離心一次。 將最終的沉淀塊再懸浮于適當體積的50 mM HEPES( pH7.4，在25°C ) 中，均質化，等分，并貯存于-8(TC至使用時。等分的膜部份用于蛋白 質濃度測定，使用BCA蛋白質分析試劑盒(PIERCE)及ARVOsx 板讀取器(Wallac)。
對于結合實驗，將25^1受試化合物與25|al[3H-GR113808 (Amersham，最終0.2nM )及膜均質物及WGA-SPA珠粒 (Amersham)懸浮溶液(10網(wǎng)蛋白質及l(fā)mgSPA珠粒/孔)在室溫孵 育60分鐘。用l|iM GR 113808 ( Tocris )在最終濃度測定非特異性結 合。用1000rpm離心而中止孵育。
用Micro Beta板計數(shù)器(Wallac )計數(shù)定量受體結合放射活性。
所有實施例化合物顯示5-HT4受體親和力。
人類5-HT4結合(2)
制備人類5-HT4 (d)轉染的HEK293細胞并生長于實驗室內。 所收集的細胞懸浮于補充有蛋白酶抑制劑混合物(Boehringer， 1:1000 稀釋液)的50 mM Tris緩沖液(pH7.4，在4。C )中，使用 一個手持 Polytron PT 1200破壞器設定于全動力在冰上均質化30秒。均質物在 40，000xg于4。C離心10分鐘。然后沉積塊再懸浮于50 mM Tris緩沖 液(pH7.4,在4。C)中，以相同方式再離心一次。將最終的沉積塊再 懸浮于適當體積的含有10 mMMgCl2的50 mMTris緩沖液(pH7.4， 在25。C)中，均質化，等分，貯存于-80。C至使用時。等分的膜部分用于蛋白質濃度測定，使用BCA蛋白質分析試劑盒(PIERCE)及 ARVOsx板讀取器(Wallac)。
對于結合實驗，使50pl試驗化合物與5(HiI3H-5-HT( Amersham， 最終8.0nM)及400)^1膜均質物(300ng蛋白質/試管)在室溫孵育60 分鐘。用50 ixMGRI 13808 ( Tocris )在最終濃度測定非特異性結合。 使用BRANDEL收獲器，在0.2%PEI浸漬的玻璃纖維濾紙上迅速真空 過濾而中止所有孵育，然后以50mMTris緩沖液(pH7.4，在25°C ) 洗滌三次。用使用Packard LS計數(shù)器計數(shù)液體閃爍定量受體結合放 射活性。
所有實施例化合物顯示5-HT4受體親和力。
在人5-HT4(d)轉染的HEK293細胞中激動劑誘發(fā)cAMP升高
人類5-HT4(a)轉染的HEK293細胞確立于實驗室內。該細胞生 長于37。C及5。/oC02下的補充有10%FCS， 20 mM HEPES ( pH 7.4 )， 200(ag/ml潮霉素(hygromycin ) B ( Gibco ) ， 100單位/ml青霉素， 及100|Ag/ml鏈霉素的DMEM中。
細胞生長至60-80%融合(confluence)。在用化合物處理前一天， 用透析的FCS (Gibco)取代正常者，并使細胞孵育過夜。
化合物制備于96孔板中(12.5)!l/孔)。以PBS/1 mM EDTA收 獲細胞，離心，用PBS洗滌。在分析開始時，將細胞沉淀塊再懸浮于 補充有20 mM HEPES， lOpM帕吉林(Sigma )和1 mM 3-異丁基陽1-甲基黃嘌呤(Sigma)的DMEM中，濃度為1.6x10s個細胞/ml,置于 室溫15分鐘。向孔板中加入細胞(12.5pl/孔)引發(fā)反應。在室溫孵育 15分鐘后，加入1% TritonX-lOO以停止反應(25jil/孑L )，將板置于 室溫30分鐘。根據(jù)制造商的指示進行基于均質時間-分辨的螢光的 cAMP (Schering)檢測。使用ARVOsx多標示計數(shù)器(Wallac )測 定HTRF (激發(fā)320nm，發(fā)射665nm/620nm，延遲時間50微秒，窗 時間400微秒)。然后基于各孔在620nm及665nm的螢光強度的比 例，使用cAMP標準曲線定量cAMP分析數(shù)據(jù)。對于1000nM5-羥色
48胺(Sigma)所產(chǎn)生的cAMP的量標準化各化合物引發(fā)cAMP的產(chǎn)生 增力口。
所有實施例化合物顯示5-HT4受體激動劑活性。 TMM功能分析
5-HT4受體存在于鼠食管中及證明在TMM制品中的部分激動現(xiàn) 象的能力報告于文獻(參見 G. S. Baxter et al.， Naunyn-Schmiedeberg，s Arch Pharmacol ( 1991 ) 343: 439-446; M. Yukikoetal.， JPET ( 1997 ) 283: 1000-1008;及J.J. Reeves et al.， Br. J. Pharmacol. ( 1991 ) 103: 1067-1072 )中。更具體地，部分激動 活性可根據(jù)下列程序測定。
使重量為250-350g的SD雄鼠(CharlesRiver )暈倒，然后以頸 部脫位處死。由緊鄰胃部(包括一片胃以標示遠端)上至氣管的水平 解剖食管，然后置于新鮮的Krebs，溶液中。
使用鉗子(胃至氣管方向)由下層平滑肌層剝離除去外部骨骼肌 層。剩余的胃平滑肌內管稱為TMM。由原來的"胃端"修剪至2公分，
其余丟棄。
TMM以全"開"管以縱向包埋于5ml裝有溫熱(32°C)充氣的 Krebs溶液的器官浴中。將組織置于初張力750mg下，使之平衡60 分鐘。在平衡期間以15分鐘間隔再次將組織拉緊二次。在此期間泵流 速i殳定于2ml/分鐘。
在平衡后，關閉泵。將組織暴露于l(iM卡巴膽堿(carbachol)， 收縮，在15分鐘內達到一個穩(wěn)定收縮坪(plateau)。然后使組織接受 lpM5-HT (用于起動( prime)組織)。在1分鐘內組織相當迅速地 對5-HT起反應而松弛。 一旦發(fā)生最大松弛及取得測量值，以最大速 率(66ml/分鐘)洗滌組織至少1分鐘，直到回到原基線(前卡巴膽堿 及5-HT)(—般在最初平衡后基線下降低于原基線)。泵流速減至 2ml/分鐘，并將組織放置60分鐘。
對于5-HT的累積濃度-效果曲線(CEC)構成于O.lnM至1jiM范圍內，以半對數(shù)單位增加(5-HT曲線1用于數(shù)據(jù)分析)。劑量的接 觸時間為3分鐘或直到?jīng)_確立為止。當浴中5-HT的濃度增加時組織 反應較迅速。在曲線的末端，洗滌組織(以最大速率)以盡可能避免 受體去敏。泵速率減至2ml/分鐘，并將組織放置60分鐘。
對于5-HT (用于時間對照組織)、另一種5-HT4激動劑(標準) 或受試化合物(曲線2用于數(shù)據(jù)分析)進行第二個CEC。對于其他 5-HT4激動劑及受試化合物的接觸時間變化，根據(jù)組織對于各特定試 劑的反應定制。在暴露于受試化合物的組織中，在受試化合物的終濃 度后向浴中加入高濃度(l|uM)的5畫HT4拮抗劑(SB203, 186: 1H國 吲味-3-羧酸2- (l-哌啶基)乙酯，Tocris)。其目的是觀察任何激動 劑誘導的松弛(若存在)是否可逆轉。SB203, 186可逆轉5-HT所誘 導的松弛，逆轉組織原有的卡巴膽堿緊張性程度。
通過組織與100nM標準5-HT4拮抗劑如SB203, 186預先孵育確 認受試化合物的激動活性。在曲線2前，于卡巴膽堿加入前5分鐘將 SB203， 186加入浴中。組織必須"成對"用于數(shù)據(jù)分析，即將不存在 SB203, 186下在一個組織中的受試化合物與有SB203, 186存在下于 另 一個組織中的受試化合物進行比較。不可能進行一個曲線3，即5-HT 曲線l，然后受試化合物曲線2 (-SB203, 186),然后受試化合物曲 線3 (+SB203, 186)。
所有實施例化合物顯示5-HT4受體激動劑活性。
人多非利特結合
制備人HERG轉染的HEK293S細胞并使其生長于實驗室內。將所 收集的細胞懸浮于50 mM Tris-HCl (pH7.4，在4°C )中，并使用一 個手持Polytron PT 1200破壞器設定于全動力在冰上均質化20秒。均 質物在48，000xg于4°C離心20分鐘。然后沉積粒子以相同方式再懸浮， 均質化并離心一次。最終沉積粒子再懸浮于適當體積的50 mM Tris-HCl、 10 mM KC1、 1 mM MgCl2 ( pH7.4,在4。C )中，均質化， 等分，貯存于-80。C至使用時。等分的膜部份用于蛋白質濃度測定，使用BCA蛋白質分析試劑盒(PIERCE )及ARVOsx板讀取器(Wallac )。 以總體積20(^1于96孔板中進行結合分析。20|il受試化合物與 20iLil[3Hl-多非利特(Amersham,最終5nM)及膜均質物(25^g 蛋白質)在室溫孵育60分鐘。以10nM多非利特在最終濃度測定非特 異性結合。使用帶有50 mM Tris-HCl、 10 mM KC1、 1 mM MgCl2、 pH 7.4的Skatron細胞收獲器，在4。C下在0.5%預先濡濕的GF/B Betaplate濾器上通過迅速真空過濾而中止孵育。干燥濾器，放入樣品 袋中，并裝入Betaplate Scint。用Wallac Betaplate計數(shù)器計數(shù)結合于 濾器的放射活性。
Caco-2滲透性
Caco-2滲透'l"生是才艮據(jù)Shiyin Yee, 戶力ai7Hacei/〃ca/ Aesearc力， 763 (1997)所述的方法來進行測量的。
使Caco-2細胞在濾器支撐物(Falcon HTS多孔插入系統(tǒng))上生長 14天。從頂端(apical)和底外側(basolateral)隔室中除去培養(yǎng)基并 將該單層用預熱的0. 3 ml頂端緩沖液和1. 0 ml底外側緩沖液在3丌C 下在振動器水浴中以50圏/分鐘的頻率預培養(yǎng)0. 5小時。所述頂端緩 沖劑由Hanks平衡鹽溶液、25 mM D-葡萄糖單水合物、20 mM 2-嗎啉 代乙磺酸(morpholinoethanesulphonic acid) (MES)生物學緩沖液 (Biological Buffer) 、 1.25 mM CaCl2和0.5 mM MgCl2(pH 6.5)所組 成。所述底外側緩沖劑由Hanks平衡鹽溶液、25 mM D-葡萄糖單水合 物、20mMHEPES生物學緩沖液、1.25mMCaCh和0. 5 mMMgCh (pH 7. 4) 所組成。在該預培養(yǎng)結束時，除去培養(yǎng)基并向頂端隔室中加入位于緩 沖液中的試驗化合物溶液(IO jtM)。在1小時時，將這些內插物移動 到包含新鮮的底外側緩沖液的孔中。通過LC/MS分析來測量所述緩沖 液中的藥物濃度。
通量率(F，質量/時間)是由接收器側上底物的累積表觀斜率來進 行計算的，表觀滲透系數(shù)(P，)是由下面的方程來進行計算的。 Papp (cm/sec) = (F * VD) / (SA * MD)
51其中SA是運輸工具(transport)的表面積(O. 3 cm2) ， VD是供體體 積(0.3 ml)，MD是在t=0時供體側藥物的總量。所有的數(shù)據(jù)都表示2 個內插物的均值。通過熒光黃轉運(Lucifer Yellow transport)來測 定單層完整性。
人肝微粒體中的半衰期(HLM)
將實驗化合物(l pM)與3.3 mM MgCL和0.78 rag/mL藍(HLIOI) 在100raM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中一起在37。C下在96-深孔板中進4亍 培養(yǎng)。將這些反應混合物分成兩組——非-P450和P450組。僅向P450 組的反應混合物中加入MDPH。在第0、 10、 30和60分鐘的時間點收 集P450組樣品的等分試樣，其中O分鐘的時間點表示當向P450組的 反應混合物中加入MDPH時的時間。在-10和60分鐘的時間點收集非 -P450組樣品的等分試樣。將所收集的等分試樣用包含內標的乙腈溶 液進行萃取。在離心下(200Q rpm, 15分鐘)使沉淀出來的蛋白下旋。 用LC/MS/MS系統(tǒng)來測量上清液中的化合物濃度。
通過用化合物/內標峰面積比的自然對數(shù)對時間作圖來獲得半衰 期值。通過這點進行的最佳擬合線的斜率得到了代謝速率(k)。用下面 的方程將其轉化成半衰期值
半衰期=In 2/k
實施例
本發(fā)明以下列非限制性實施例例示，除非另外說明，其中所有 操作在室溫或環(huán)境溫度，即在18-25°〇的范圍內進行；溶劑的蒸發(fā)系 使用旋轉蒸發(fā)器在減壓下以上至60。C的浴溫進行；反應系以薄層層析 (TLC)監(jiān)測，反應時間僅用于例示；所示熔點(mp)未校正(多晶 形可導致不同熔點)；所有分離化合物的結構及純度系由至少一種下 列技術確認TLC( Merck硅膠6(^254預先涂覆的TLC板或Merck NH2
凝膠(一種胺涂覆的硅膠)F254s預先涂覆的TLC板)，質譜，核磁共
振光語(NMR)，紅外線吸收光譜(IR)或微分析。產(chǎn)量僅用于例示目的。用陽離子交換柱處理系使用SCX筒(Varian BondElute )進行， 其預先用甲醇處理?？焖僦鶎游鱿凳褂肕erck硅膠60( 63-200微米)， Wako硅膠300HG ( 40-60微米)，F(xiàn)uji Silysia NH凝膠( 一種胺涂覆 的硅膠)(30-50微米)，Biotage KP-SIL (32-63微米)或Biotage AMINOSILICA (—種胺涂覆的珪膠)(40-75微米)進行。制備性 TLC系使用Merck硅膠60 F^4預先涂覆的TLC板(0.5或1.0毫米 厚度)進行。低分辨質i瞽數(shù)據(jù)(EI)系在Integrity (Waters)質謙儀 上得到。低分辨質譜數(shù)據(jù)(ESI)系在ZMDTM或ZQtm (Waters)質 鐠儀上得到。NMR數(shù)據(jù)系在270 MHz ( JEOL JNM-LA270光鐠儀)， 300MHz ( JEOL JNM-LA300光諳儀)或600 MHz ( Bruker AVANCE 600光鐠儀)使用氘代氧仿(99.8%D)或二甲亞砜(99.9%D)作為 溶劑(除非另外說明)相對于四甲基硅烷(TMS)作為內標準(每百萬 份的份數(shù)，ppm)測定；所用的常規(guī)簡寫為8=單峰，d-雙峰，1=三 重峰，q-四重峰，quint-五重峰，m-多重峰，br.-寬峰等。IR光譜系 以傅立葉(Fourier)轉換紅外分光光度儀(Shimazu FTIR-8300 )測 量。粉末X射線繞射(PXRD )圖系使用裝配自動樣品改變器的Rigaku RINT-TTR粉末X射線衍射儀，20-6測角計(goniometer )，光束發(fā) 散狹縫，二級單色器(chromator)和閃爍計數(shù)器測定。通過將粉末填 充于鋁樣品座上制備用于分析的樣品。樣本以60.00rpm旋轉，并在 室溫以Cu-ka放射線以4。/分鐘掃描?；瘜W符號具有一般意義；bp(沸 點)，mp (熔點)，L (升)，mL (毫升)，g (克)，mg (毫克)， mol (摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq.(當量)，quant.(定量產(chǎn)率)。實施例1:4-{4- ({[ (2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲咮1-1， (2，H)-基)羰基
氨基}曱基)哌啶-1-基甲基}四氫_211-吡喃-4-甲酸步驟1. 4-氰基四氫-2H-吡喃-4-曱酸叔丁酯在0。C于N2下，在NaH (17.7g， 0.443mol)于N， N-二甲基甲 酰胺(200ml)中的攪拌懸浮液內逐滴加入氰基乙酸叔丁酯(25.0g， t).177mo1)于N， N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液?；旌衔餃責嶂?環(huán)境溫度，攪拌l小時。然后，將雙(2-溴乙基)醚(49.3g， 0.177mol) 加入混合物中，生成的混合物在90。C攪拌24小時。冷卻至0。C后，混 合物用水(100ml)洗滌。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)成份，殘余物以乙酸乙 酯-甲苯(1:2， 500ml )及水(500ml )的混合物沉淀。有機相用水(500ml) 洗滌三次，Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)。固體用己烷洗涂，通過過濾收 集，在真空中干燥，得到19.0g (57%)標題化合物，呈白色結晶。1H-NMR (CDCI3) S: 3.96 (2 H, dt, J=3.9 Hz, 12.3 Hz), 3.73 (2 H, dt, J=2.6 Hz， 12.3 Hz), 2.20-1.94 (4 H, m), 1.52(9H,s). '步驟2. 4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯(18.95g， 0.0897mol，實施例 1的步驟1)及Raney Ni (l.OOg)于甲醇(200ml)中的混合物在室 溫氫化(3 atm) 12小時。然后，混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，濾液在真 空中濃縮，得到16.01g (83%)標題化合物，呈黃色漿液。1H-MMR (CDCI3) S: 3.86 (2 H, dt, J-4.1 Hz, 11.4 Hz), 3.48 (2 H, dt, J=2.5 Hz， 11.5 Hz)， 2.75 (2 H, s), 2.03 (2H'brd, J=10.7 Hz), 1.55-1.35(13 H， m, 包括 9 H， s, 1.49 ppm).步驟3. 4-[ (4-氧代哌啶-l-基)甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯向4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯(8.00g， 0.0372mol， 實施例1的步驟2)及K2C03 (0.51g， 0.0372mol)于乙醇-1120 (2:1， 240ml)中的回流混合物內逐滴加入l-乙基-l-曱基-4-氧代哌啶鏘碘化 物(12.0g， 0.0445mol， J. Org. Chem. 1995， 60， 4324)于乙醇國1120(2:1, 150ml)中，生成的混合物在相同溫度攪拌1小時。冷卻至室溫 后，在真空中除去溶劑。殘余物倒人飽和NaHC03水溶液(200ml) 中，混合物以CH2C12 ( 200mlx3)萃取。萃取物用Na2S04干燥，過 濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(3:l至2:1)洗脫層對斤， 得到10.77g (98%)標題化合物，呈無色漿液。MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.1H NMR (CDCI3) S 3.84 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 3.50 ( 2 H, dt, J=2.0 Hz， 11.7 Hz), 2.85 (4 H, t, J=5.9 Hz)， 2.61 (2 H, s), 2.39 (4 H, t, J-6.1 Hz), 2.05 (2 H, d, J-11.5 Hz), 1.75-1,45 (11 H， m,包括9 H, s, 1.49 叩m).步驟4. 4-[ (4-氰基哌啶-l-基)甲基四氫-2H-吡喃-4-曱酸諫又丁酯0。C下，向4-[ ( 4-氧代哌啶-l-基)甲基l四氫-2H-吡喃-4-曱酸叔 丁酯(8.77g， 0.0295mol，實施例1的步驟3)于1， 2-二甲氧基乙烷 (250ml)中的攪拌溶液內加入對-甲苯磺?；鶗趸惽杌?11.51g， 0.0590mol)，乙醇(3.9畫6ml， 0.0678mol )和^又丁醇鉀(11.58g， 0.1032mol)。生成的混合物在50。C攪拌16小時。冷卻后，反應混合 物傾入飽和NaHC03水溶液(200ml)中，混合物以CH2C12( 200mlx3 ) 萃取。萃取物用Na2S04干燥，過濾并濃縮。殘余物在硅膠柱上以己 烷/乙酸乙酯(2:1)洗脫層析，得到5/76g (63%)標題化合物，呈黃 色漿液。MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.1H-NMR (CDCI3) S: 3.81 (2 H, dt, J=3.1 Hz' 11.0 Hz)， 3.48 (2 H, dt, J=2.1 Hz, 11.7 Hz), 2.76-2.64 (2 H, m), 2.64-2.52 (1 H， m), 2.50-2.35 (4 H, m，包括 2 H, s, 2.46 ppm), 1.98 (2 H, br d, J=11.9 Hz), 1.92-1.70 (4 H， m), 1.65-1.40 (11 H, m,包括 9 H, s, 1.47 ppm).步驟5. 4-{[4-(氨基甲基)哌啶-l-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-曱酸4又丁酯將4-[ (4-氰基哌啶-l-基)曱基四氫-2H-吡喃4-甲酸叔丁酯 (5.76g， 0.0187mol，實施例1的步驟4 )及Raney Ni ( 3.00g )于甲醇 (100ml)中的混合物在室溫氫化(3 atm) 12小時。然后，混合物被 硅藻土墊過濾，濾液在真空中濃縮，得到5.72g (98%)標題化合物，呈黃色漿液。 MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.1H-NMR (CDCI3) 8: 3.80 ( 2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.5 Hz), 3.49 (2 H, dt, J-2.1 Hz, 12.2 Hz), 2.80 (2 H, brd, J= 11.5 Hz), 2.58-2.40 (4 H, m, 包括 2 H, s, 2.43 ppm), 2.15 (2 H, brt, J-7.3 Hz), 1.98 (2 H, br d, J-13.7 Hz), 1.70-1.40(16 H，m,包括9 H, s， 1.47 ppm), 1.30-1.10 (2 H, m).步驟6. 4-{4- ( {[ ( 2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3'-吲咮卜l' ( 2'， H )-基)羰基]氨基}甲基)哌啶-l-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯室溫下，向螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚1-2，( 1，H)-酮(600mg， 3.2mmo1, Howard, Harry R. et al.， J. Med. Chem.， 1996， 39， 143 )及三乙 胺(972mg， 9.6mmol)于CH2C12 (20ml)中的攪拌溶液內加入4-硝 基氯代曱酸酯(677mg， 3.4mmol),在環(huán)境溫度攪拌3小時。然后， 于室溫下加入4-{[4-(氨基曱基)哌啶-1-基1曱基}四氫-211-吡喃-4-曱 酸#又丁酯(l.Og, 3.2mmol，實施例1的步驟5)于CH2C12 (5ml)中 的溶液，攪拌18小時。然后加入飽和NaHC03水溶液(20ml)，用 CH2C12 (30mlx3)萃取，用MgS04干燥，過濾并濃縮，得到黃褐色 油。殘余物在氨基丙基-硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(11:1)洗脫層析， 得到1.3g (75%)標題化合物，呈清亮的黃色油。MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.1H-NMR (CDCl3) S: 8.70 (1 H, br s), 8.23 (1H， d, J=8.1 Hz), 7.41-7.10 (3 H, m), 3.83-3.75 (2 H, m)， 3.52-3.47 (2 H, m)， 3.29-3.20 (2 H, m), 2.83-2.75 (2 H， m), 2.44 (2 H, s), 2.25-1.20 (28 H, m).步驟7. 4-{[4- ({[ (2，-氧代螺[環(huán)戊烷-l， 3'-吲哚卜l' (2，H)-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-i-基甲基)四氧-:m-吡喃-4-甲酸室溫下，向4-{[4- ({(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-l， 3'-吲哚-l' (2，H) -基)羰基1氨基}曱基)哌啶-l-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-曱酸叔丁酯 (2.3g， 4.38mmo1,實施例1的步驟6)于CH2CI2 (14ml)中的溶液 內加入三氟乙酸(18ml)，混合物在室溫攪拌過夜。濃縮混合物，得 到黃色油，加入CH2C12 ( 200ml)，用飽和NaHC03水溶液(80ml) 洗滌，用MgS04干燥，過濾濃縮，得到漿液，其在硅膠柱上用CH2CI2/ 甲醇(15:1)洗脫層析，得到2.1g (定量)標題化合物，呈白色固體。用乙酸乙酯/正庚烷中重結晶，得到白色粉末。MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+. m.p.: 146.3 °CIR (KBr) v: 2943， 2864， 1733, 1558, 1465,1352, "51, 1109, 759 cm.11H-NMR (CDCI3) S: 8.85 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.30-7.15 (3 H， m)， 3.95-3.72 (4 H， m), 3.40-3.25 (2 H, m)， 3.20-3.06 (2 H, m)， 2.65-2.45 (4 H, m), 2.25-1.85 (13 H, m), 1.60-1.40 (4 H, m). 沒有觀察到C02H產(chǎn)生的信號元素分析 C2SH35N3Os.0.25H2O: C， 65.87; H, 7.55; N， 8.86.實測值C， 65.58; H, 7.39: N， 8.86.實施例2:2， 2-二曱基-3-[4- ( {(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚H，(2，H) -基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基丙酸步驟l. 4- ({[ (2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-舊1誦1， (2，H)-基) 羰基1氨基}甲基)哌啶-l-曱酸叔丁酯根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序，由4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制備標題化合物。Rf=0.2 (己烷/乙酸乙酯(8/1))1H-NMR (GDCIa) S: 8.78 (1 H, brs)， 8.23 (1 H， d， J=9 Hz), 7.31-7.10 (3 H, m), 4.20-4.05 (2 H， m), 3.35-3.25 (2 H, m), 2.80-2.60 (2 H, m), 2.25-1.80 (9 H， m), 1.80-1.65 (2 H, m), 1.46 (9 H, s)， 1.30-1.10 (2 H, m).步驟2. 2，-氧代-N- (哌啶-4-基甲基)螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲咪l-l， (2，H)-甲酰胺4- ( {[ (2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚卜1， (2，H)-基)羰基1氨基} 曱基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(750mg， 1.8mmo1，實施例2的步驟1)溶 于10°/。HC1的甲醇溶液(20ml)，混合物在室溫攪拌7小時。濃縮得 到無色油，其在硅膠柱上用CH2Cl2/曱醇/NH40H ( 12/1/0.1 )洗脫層析，得到570mg (定量)標題化合物，呈無色油。
MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
，H德R (CDCI3) S: 8.76 (1 H, brs), 8.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.31-7,10 (3 H, m), 3.32-3.25 (2 H, m), 3.15-3.09 (2 H, m), 2.67-2.60 (2 H， m)， 2.30-1.60 (12 H, m)， 1.32-1.10 (2 H, m).
步驟3. 2， 2-二甲基-3-[4-({[(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1, 3，-吲咮]-1， (2，H)-基)羰基氨基}曱基)哌啶-l-基丙酸曱酯
室溫下，向2，-氧代-N-(哌啶-4-基曱基)螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚1-1， (2， H)-曱酰胺(480mg， 1.5毫mol,實施例2的步驟2)及2， 2-二曱基-3-氧代丙酸甲酯(248mg, 1.7mmo1， Kim， Hwa-Ok et al.， Synth. Commun.， 1997， 27， 2505)于CH2C12 (40ml)中的攪拌溶液內一 次性加入三乙酰氧基硼氫化鈉(623mg, 2.9mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫 度攪拌20小時。向混合物中加入飽和NaHC03水溶液(10ml),用 CH2C12 (30mlx2)萃取，用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到黃色油。 殘余物在氨基丙基-硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(9:1)洗脫層析，得到 150mg (23%)標題化合物，呈清亮無色油。
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.72 (1 H， br s), 8.24 (1 H， d， J=8.1 Hz), 7.31-7.10 (3 H， m)， 3.65 (3H, s)， 3.27-3.20 (2 H, m). 2.85-2.75 (2 H, m), 2.46 (2 H, s)， 2.23-1.90 (11 H, m)， 1.70-1.60 (2 H, m), 1.35-1.28 (2 H， m), 1.15 (6 H， s).
步驟4. 2， 2-二曱基-3-[4-( {[(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3'-吲哚l-l' (2，H)-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基丙酸
向2， 2-二甲基-3-[4-( {[(2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚-l，(2，H) -基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基I丙酸甲酯(170mg， 0.38mmo1,實 施例2的步驟3)于乙酸(2ml)中的攪拌溶液內加入H2S04(113mg) 的水(2ml)溶液，混合物回流36小時。混合物冷卻至室溫，緩慢加 入固體NaHC03 (500mg)。濃縮生成的混合物，得到白色固體。在 此固體中加入CH2Ch (40ml)，攪拌10分鐘，用MgS04干燥。溶液 過濾，濃縮，生成黃色油。所述油在硅膠柱上用CH2Cl2/曱醇(14:1)'灃脫層析，得到130mg (80%)標題化合物，呈白色固體。用乙酸乙 酯/乙醚中重結晶，得到白色粉末。
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+. m.p.: 189.1 °C
IR (KBr) v: 2950,1732， 1600, 1537, 1475， 1348, 1321， 1280,1153, 964， 873, 758 cm-1 1H-NMR (CDCI3) S: 8.80 (1 H, brs), 8.21 (1H, d, J-8.1 Hz), 7.35-7.10 (3 H， m), 3.36-3.20 (2 H， m),3.20-3.10 (2 H, m), 2.56 (2 H, s)， 2.54-2.40 (2 H, m), 2.30-1.60 (11 H, m)， 1.58-1.35 (2 H, m), 1.24 (6 H, s).沒有觀察到C02lL產(chǎn)生的信號
元素分析 C24H33N3O4.0.3H2O: C, 66.58; H', 7.82; N, 9.71.實測值C, 66.33; H, 7.72; N， 9.51. 實施例3:
1陽{4- ({[ (2，-氧代螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚卜1， (2，H)-基)羰基
氨基}甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丙烷甲酸
步驟l. 1-(碘曱基)環(huán)丙烷甲酸叔丁酯
在-70。C下，向二異丙基胺(7.7ml， 0.055mol)于四氫呋喃(80ml) 中的攪拌溶液內緩慢加入正丁基鋰(1.59M于環(huán)己烷中，34ml， 0.055mol),混合物在0。C攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-78。C，滴加 環(huán)丙烷曱酸+又丁酯(6.5g， 0.046mol， Kohlrausch et al.， Z. Elektrochem. Angew. Phys. Chem.， 1937， 70， 392)的四氬呋喃(10ml)溶液，混 合物攪拌3小時。然后，逐滴加入二碘甲烷(4.0ml， 0.050mol)的四 氬呋喃(10ml)溶液，混合物加熱至室溫過夜。向溶液中加入飽和 NH4C1水溶液(80ml)，用乙醚(50ml)萃取，用鹽水(20ml)洗滌， 以MgS04干燥，過濾并濃縮，得到褐色油。該油在硅膠柱上以己烷/ 乙醚(40:1)洗脫層析，得到1.9g標題化合物，呈粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物無 需進一步純化可使用。
Rf: 0.3 (己烷/乙醚(40:1))
步驟2. l-[ (4-{[(叔丁氧基羰基)氨基曱基}哌啶-1-基)甲基
環(huán)丙烷曱酸叔丁酯l匿(碘甲基)環(huán)丙烷曱酸叔丁酯(1.9g， 6.7mmol，實施例3的 步驟l)，(哌啶-4-基曱基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g， 14mmol) ， N， N-二異丙基乙基胺(5.8ml， 34mmol)于N， N-二甲基甲酰胺(25ml) 中的混合物在120。C加熱20小時。在冷卻至室溫后，加入水(50ml)， 以乙酸乙酯/曱苯(1:2， 60mlx2)萃取，用7jC ( 50mlx2 ),鹽水(50ml) 洗涂，以MgS04干燥，過濾并濃縮，得到褐色油。該油在珪膠柱上以 (:11202/曱醇(10:1)洗脫層析，得到560mg (11%)標題化合物，呈 清亮褐色油。
MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 4.60 (1 H, br), 3.08-2.82 (4 H， m)， 2.59 (2 H， s)， 2.10-1.90 (2 H, m)， 1.75-1.55 (4 H, m), 1.50-1.05 (23 H, m).
步驟3. l-{4-(氨基曱基)哌啶-1-基1曱基}環(huán)丙烷甲酸 l-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基曱基}哌啶-1-基)曱基]環(huán)丙烷甲 酸叔丁酯(211mg, 0.57mmol，實施例3的步驟2 )溶于10%HC1的 二氧六環(huán)溶液(5ml)，混合物在室溫攪拌4小時。濃縮生成的褐色 懸浮液，得到150mg (定量)標題化合物，呈淡褐色固體。其無需進 一步純化可使用。
MS (ESI) m/z: 211 ( M畫H )。
步驟4. 1畫{[4畫({(2，畫氧代螺[環(huán)戊烷曙1， 3，陽吲咮I-1， (2，H)畫 基)羰基氨基}曱基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丙烷曱酸
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由1-{4-(氨基甲基)哌啶 -1-基1甲基}環(huán)丙烷羧酸(實施例3的步驟3)制備標題化合物。在硅 膠柱上以CH2Ch/甲醇(18:1 10:1)洗滌脫進行純化，得到130mg (53%)標題化合物，呈白色固體。固體用己烷/乙醚研制。通過過濾 收集，得到標題化合物，呈白色固體。
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+. m.p.: 186.5 °C.
IR (KBr) v: 3300， 2960, 2908,1743,1697,1542, 1463,1348, 1267,1161, 1143， 1105, 779 crrT1
1H-NMR (CDCI3) 8: 8.81 (1 H, brs), 8.21 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.32-7.14 (3 H， m), 3.43-3.15 (4 H, m)， 2.59 (2H, s), 2.30-1.60 (17 H, m), 0.65-0.56 (2 H， m).沒有觀察到C02^L產(chǎn)生的信號
元素分析 C24H31N304: C, 67.74: H, 7.34; N， 9.88.實測值C, 67.45; H, 7.36; N, 9.80. 實施例4:
1誦{[4- ({[ (2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3，-吲咮國1， (2，H)畫基)羰基I 氨基}曱基)哌啶-1-基甲基}環(huán)戊烷曱酸
步驟l. 1-(碘曱基)環(huán)戊烷甲酸甲酯
根據(jù)實施例3步驟1中所述的程序由環(huán)戊烷甲酸曱酯制備標題化合物。
1H-NMR (CDCI3) 5 3.73 (3 H, s), 3.42 (2 H, s)， 2.30-2.15 (2 H, m), 1.80-1.55 (6 H, m).
步驟2. l-[ (4-{(叔丁氧基羰基)氛基1甲基}哌啶-1-基)曱基
環(huán)戊烷曱酸甲酯
根據(jù)實施例3步驟2中所述的程序由l-(碘甲基)環(huán)戊烷甲酸甲 酯制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 355(M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S 4.58 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s)， 2.97 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.77 (2 H, br d, J=11.5 Hz)， 2.55 (2H, s)， 1.70-1.50 (9-H， m), 1.44 (9 H, s), 1.25-1.08 (2 H， m).
步驟3.l-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)戊烷曱酸甲酯 將l-[ ( 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)曱基l環(huán)戊烷
甲酸甲酯(1.16g， 3.27mmol，實施例4的步驟2 )于CH2C12 ( 25ml) 及三氟乙酸(5ml)中的溶液在室溫攪拌1.5小時。然后濃縮反應混合 物，用飽和NaHCC)3水溶液(100ml)堿化，用CHC13 ( 100ml)萃取 五次。以MgS04干燥合并的萃取物，過濾并濃縮，得到0.831g(100%) 標題化合物，呈黃色漿液。
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S 3.66 (3 H, s), 2.78 (2 H, d, J=11.5 Hz)， 2.62-2.50 (4 H， m), 2.15-1.98 (4 H， m)， 1.80-1.40 (9 H， m)， 1.30-1,05 (2 H'm).步驟4. 1-{[4- ({[ (2'畫氧代螺[環(huán)戊烷誦1， 3，國吲哚卜1， (2，H)畫 基)羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)戊烷甲酸甲酯
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由1-{[4-(氨基甲基)哌啶 -1-基1甲基}環(huán)戊烷甲酸曱酯(實施例4的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) 5: 8.71 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz)， 7.34-7.10 (3 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.28-3.20 (2 H, m), 2.82-2.75 (2 H， m), 2.56 (2 H, s)， 2.25-1.40 (21 H, m)， 1.38-1.12 (2 H， m).
步驟5. l-{4- ({(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚-1， (2，H)-基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)戊烷甲酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由1-{4- ( {[ (2，-氧代螺環(huán)戊 烷-1， 3，-吲咪卜1， (2，H)-基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)戊 烷曱酸甲酯(實施例4的步驟4)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 454 (M+H廣 m.p.: 188.1 °C.
IFI (KBr》v: 3301, 2935, 2869, 1730' 1602, 1531, 1469, 1278, 1147, 758 cm'1
1H-NMR (CDCI3) S: 8.80 (1 H， br s)， 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.14 (3 H, m), 3.31 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.23-3.12 (2 H, m), 2.67 (2 H, s), 2.50-2.32 (2 H, m)， 2.31-1.56 (17 H, m), 1.55-1.32 (4 H， m). 沒有觀察到0)2]]_產(chǎn)生的信號
元素分析C26H35N3O4.0.5H2O: C， 67.51; H, 7.84; N, 9.08.實測值:C, 67.17; H, 7.83; N， 8.85.
實施例5:
1畫{[4- ({[ (2，-氧代螺環(huán)戊烷-1, 3，-吲哚-r (2，H)誦基)羰基l 氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷甲酸<formula>formula see original document page 62</formula>
步驟l l-[ (4-{[ (，k丁氧基羰基)氨基1甲基}哌啶-1-基)曱基l 環(huán)丁烷甲酸曱酯在環(huán)境溫度下，向(哌啶-4-基甲基)氨基曱酸叔丁酯(12.8g， 60mmol)及1-甲酰基環(huán)丁烷甲酸曱酯(2.13g， 15mmol， Davis, Charles R.; Swenson， Dale C，； Burton, Donald J.， J. Org. Chem.， 1993， 58, 6843)于四氫呋喃(50ml)中的攪拌混合物內加入乙酸(8.6ml， 150mmol )。在30分鐘后，向混合物中加入三乙酰氧基硼氬化鈉(12.7g， 60mmol)。然后，混合物加熱至60。C共2小時。冷卻后，反應混合 物傾入飽和NaHC03 7jC溶液中。水層以CH2Cl2萃取3次。合并的有 機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并濃縮。殘余物在珪膠柱上以 己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫層析，得到4.25g (83%)標題化合物，呈 白色固體。
MS (ESI) m/z: 341 (M+H廣
1H-NMR (CDCI3) S: 3.69 (3 H， s)' 2.96 (2 H, t, J=6.2 Hz)， 2.75 (2 H, d, J=11.4 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.37-2.46 (2 H, m), 1.78-2.05 (6 H, m), 1.45-1.65 (2 H, m)， 1.43 (9 H， s), 1.09-1.21 (2 H， m),
步驟2,l-{[4-(氨基曱基)哌啶-1-基1曱基}環(huán)丁烷甲酸曱酯 根據(jù)實施例4步驟3中所述的程序由l-[ (4-U (叔丁氧基羰基)
氨基1甲基}哌啶-1-基)甲基I環(huán)丁烷曱酸甲酯(實施例5的步驟1)制
備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 3.67 (3 H, s), 2.72-2.78 (2 H, m), 2.66 (2 H, s), 2.54 (2 H, d, J=6.2 Hz), 2.34 -2.47 (2 H, m)， 1.79-2.04 (8 H, m), 1.54-1.64 (2 H， m), 1.05-1.35 (3 H, m).
步驟3. l-{[4- ({[ (2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚卜1， (2，H)-基)羰基氨基}曱基)哌啶-1-基曱基}環(huán)丁烷甲酸曱酯
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由1-{[4-(氨基曱基)哌啶 -1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸曱酯(實施例5的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.71 (1 H, br s), 8.23 (1 H， d, J=8.1 Hz), 7.35-7.10 (3 H, m), 3.70 (3 H， s), 3.27-3.21 (2
H, m)， 2.88-2.70 (2 H, m)， 2.68 (2 H, s), 2.49-2.35 (2 H， m), 2.28-2.15 (2 H, m), 2.14-1.75 (13 H, m)，
I. 70-1.62 (2 H, m)， 1.34-1.15 (2 H, m).
步驟4. l-{[4- ({(2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3'-吲哚H， (2，H)-基)羰基氨基}曱基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷甲酸根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由1-{[4- ( {(2，-氧代螺[環(huán)戊 烷-1， 3，-吲哚1-1， (2，H)-基)羰基氨基}曱基)哌啶-l-基j甲基)環(huán)丁 烷甲酸曱酯(實施例5的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+. m.p.: 171.0 °C.
IR (KBr) v: 3303， 2937, 2868, 1728, 1537, 1461,1280， 1226,114、5, 765, 750 cnf1
1H-NMR (CDCl3) S: 8.80 (1 H' br s), 8.20 (1 H， d, J-8.0 Hz), 7.32-7.12 (3 H, m), 3.30 (2H， t, J=6.1 Hz),
3.14-3.00 (2 H, m), 2.77 (2 H, s), 2.60-2.46 (2 H, m)， 2.45-1.70 (17 H, m)， 1.54-1.35 (2 H, m).
沒有觀察到C02l產(chǎn)生的信號
元素分析 C25H33N3CV0.5H2O: C, 66.94; H, 7.64; N, 9.37.實測值:C， 66.95; H, 7.75; N, 9.32. 實施例6:
2-乙基-2-{4- ({[ (2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲咮-l， (2，H)-基) 羰基氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}丁酸
步驟1. 2-[( 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基I甲基}哌啶-1-基)甲基1-2-乙基丁酸甲酯
以實施例5步驟1中所示的相似方法，使用2-乙基-2-甲?；?酸曱酉旨(Okano， K.; Morimoto， T.; Sekiya， M. Journal of the Chemical Communications, 1985， 3,119)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 357 ,H廣.
1H-NMR (GDCI3) S: 4.62-4.48 (1 H, br), 3.65 (3 H, s), 3.01-2.93 (2 H, m)， 2.73-2.65 (2 H, m), 2.46 (2 H, s): 2.13-2.02 (2 H, m), 1.73-1.50 (6 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.28-1.10 (3 H, m), 0.76 (6 H， t, J=7.5 Hz).
步驟2. 2-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基1甲基}-2-乙基丁酸甲酯 根據(jù)實施例4步驟3中所述的程序由2-(4-{[(叔丁氧基羰基)
氨基甲基}哌啶-1-基)甲基]-2-乙基丁酸曱酯(實施例6的步驟1)制
備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+.
1,R (CDCI3) S: 8.92-8.86 (1 H, m), 8.28-8.23 (1 H， m), 7.20-7.12 (3 H, m), 4.77-4.61 (1 H, m), 3.65 (3
H, s), 3.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.75-2.66 (2 H, m), 2.47 (2 H, s), 2.16-2.05 (2 H, m), 1.72-1.49 (10 H, m),
I. 38-1.21 (5 H, m)， 0.76 (6 H， d， J=7.5 Hz). ',
64步驟3. 2畫乙基-2-{[4畫({[( 2，-氧代螺環(huán)戊烷-1, 3，-吲哚-1，( 2，H ) -基)羰基]氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}丁酸曱酯
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由2-{[4-(氨基甲基)哌啶 -1-基曱基}-2-乙基丁酸曱酯(實施例6的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
1H-NMR (CDGI3) 5: 8.72 (1 H, br s)， 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.30-7.13 (3 H, m)' 3.65 (3 H， s), 3.24 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.75-2.69 (2 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.30-1.50 (20 H, m), 1.35-1.20 (2 H， m), 0.76 (3 H, t, J=6.0 Hz).
步驟4. 2畫乙基畫2-{[4畫({[( 2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1, 3，-吲哚1-1，( 2，H ) -基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}丁酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由2-乙基-2-{[4- ({[ (2，-氧代
螺環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚-1， (2，H)-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基曱 基}丁酸曱酯(實施例6的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
IR (KBr) v: 3323, 2937, 1732， 1596, 1539, 1463, 1348, 1147， 746 cnf1
1H-NMR (CDCI3) d: 8.80 (1 H, br s)， 8.22 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.15 (3 H， m)' 3.31 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.18-3.05 (2 H， m), 2.61 (2 H, s), 2.57-2.40 (2 H, m), 2.30-1.25 (17 H, m), 0.88 (6 H, t， J=9.0 Hz). 沒有觀察到CO逸產(chǎn)生的信號
元素分析C26H37N3O4.0.4H2O: C, 67.48; H, 8.23; N, 9.08.實測值C, 67.87; H, 8.13; N, 8.95.
實施例7
1陽{4- ({(6，-氟-2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲咮-1， (2，H)-基) 羰基1氨基}曱基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷曱酸
步驟l. l-[ (4-{[(叔丁氧基羰基)氨基1曱基}哌啶-1-基)甲基)環(huán)丁烷甲酸乙酯
根據(jù)實施例8步驟3中所述的程序由亞環(huán)丁基(乙氧基)甲氧 基(三甲基)硅烷(Kuo. Y.-N.etal.， J. Chem. Soc. D.， 1971， 136)
制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) 5: 4.55 (1 H, br), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz), 2.96 (2 H, t， J=6.3 Hz), 2.76 (2 H, d, J=11:4 Hz), 2.48-2.33 (2 H, m)， 2.05-1.80 (6 H, m), 1.43 (9 H, s)， 1.25 (3 H, q, J=7.1 Hz), 1,40-1,05 (7 H, m).
步驟2. l-[ (4-{(叔丁氧基羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)曱基
環(huán)丁烷甲酸
l-[ (4-U (叔丁氧基羰基)氨基1曱基}哌啶-1-基)甲基環(huán)丁烷甲 酸乙酯(4.2g， 11.9mmol，實施例7的步驟1) , 2N NaOH ( 18ml)， 及乙醇(12ml)的混合物在50。C加熱4小時。生成的溶液在冰浴中冷 卻，加入2NHC1(約19ml)直到混合物的pH約為5-6為止。全部以 CH2Cl2/異丙醇(3:1, 30mlx3)萃取。干燥合并的有機層(Na2S04 ), 過濾。濃縮濾液，得到3.8g (98%)標題化合物，呈黃色固體。
1H NMR (CDCI3) S: 4.08 (1 H, m), 3.20-3.10 (2 H, m), 3.08-2.99 (2 H, m)， 2.91(2 H, s), 2.60-2.38 (4 H, m), 2.35-2.16 (2 H, m)' 2.05-1.76 (6 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.44 (9 H, s)
步驟3. 1-{4-(氨基甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸4-甲基苯
磺酸酯
在一個500ml 3頸圓底燒瓶中于N2下，將l-[ ( 4_{[(叔丁氧基 羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)甲基l環(huán)丁烷甲酸(30g， 92mmo1，實施 例7的步驟2)于四氫呋喃(150ml)中的混合物在室溫攪拌IO分鐘。 在室溫下，向此懸浮液中加入對-曱苯磺酸一水合物(52.化，276mmol) 于四氫呋喃(150ml)中的溶液。在該溫度攪拌10分鐘后，生成的溶 液在回流條件下加熱3小時。冷卻至室溫后，在l小時期間以引晶形 式(seeding)極緩慢地加入三乙胺(28.1ml， 202mmo1)。在三乙胺 加入期間形成白色沉淀。生成的白色懸浮液在室溫攪拌6小時，將其 過濾，所得到的固體以四氫呋喃(100mlx2)洗滌，在5(TC干燥5小時，得到35g (96%)標題化合物，呈白色粉末。 熔點210'C
，H-NMR (D20) 8: 7.40 (2 H， d, J = 7.2 Hz), 7.07 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 3.28-3.00 (4 H, m)， 2.80-2.57 (4 H, m) 2.09 (3 H, s), 2.18-1.97 (2 H， m), 1,85-1.58 (8 H, m), 1.36-1.12 (2 H'm)
步驟4, l-{4-( {[( 6，-氟-2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3'-吲哚I-l' ( 2，H ) -基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷曱酸
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由6，-氟螺[環(huán)戊烷-1， 3，--引 哚卜2，( l，H)-酮(Joe腦on， Netal., Acta Chem. Scand. Ser. B， 1974， 28， 22S)及1-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷甲酸4-曱基苯 磺酸酯(實施例7的步驟3 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+. m.p.: 150.3 °C
IR (KBr) v: 3305, 2935, 1735, 1602, 1492， 1440, 1357, 1296,1228, 1157, 1095， 869 cm-1
1H-NMR (CDCI3) S: 8.73 (1 H， brs)， 8.01 (1 H, dd， J=5.4, 8.1 Hz)， 6.92-6.83 (1 H, m), 3.30 (2 H, t, J=5.4
Hz), 3.15-3.03 (2 H,.m)，.2.78 (3 H, s), 2.64-2.50 (2 H, m), 2.45-1.70 (16 H, m), 1.55-1,36 (2 H， m).
沒有觀察到C02lL產(chǎn)生的信號
元素分析 C25H32FN3O4.0.4H2O: C, 64.61; H, 7.11; N, 9.01.實測值C， 64.31; H, 7.11; N, 9.05.
實施例8:
4-{[4誦({(6，-氟國2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，-吲哚卜1， (2，H)-基) 羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基曱基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸
步驟1. {1-(乙氧基甲基)哌啶-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯 在環(huán)境溫度下，向(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g， 33mmo1 )于乙醇(19ml )中的攪拌溶液內加入多聚甲醛(1.2g， 39mmo1) 及K2C03(5.4g， 39mmo1)。混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。過濾混 合物，濾餅以乙醇(50ml)洗滌。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)成份，得到8，9g
67(定量)標題化合物，呈白色粉末。
1H-NMR (CDCI3) S: 4.60 (1 H, br s), 4.07 (2 H， s), 3.49 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.08-2.83 (4 H, m), 2.50-2.36 (2 H, m), 1.75-1.60 (2 H, m), 1.44 (9 H, s)' 1.52-1.35 (1 H, m), 1.19 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.31-1.12 (2 H， m).
步驟2,[甲氧基(四氫4H-吡喃4-亞基)甲氧基(三甲基)硅
坑
在0。C于氮下，向二異丙基胺(1.6g， 0.016mol)于四氫呋喃Uml) 中的攪拌溶液內逐滴加入正丁基鋰(1.59M于己烷中，9.2ml， 0.014mol)，攪拌20分鐘。然后，反應混合物冷卻至-40。C，加入四 氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(1.9g, 0.013mol)和三甲基曱硅烷基氯化物 (2.0ml， 0.015mol)于四氫呋喃(lml)的溶液，生成的混合物逐洋斤溫 熱至室溫共3小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)成份，殘余物經(jīng)硅藻土墊過濾， 用己烷洗滌。濾液在真空中干燥，得到2.9g (定量)標題化合物，呈 清亮黃色油。
1H-NMR (CDCI3) 5: 3.64-3.59 (4 H'm), 3.52 (3 H, s), 2.24 (2 H, t, J= 5.2 Hz)， 2.15 (2 H, t, J- 5.3 Hz)， 0.22 (9 H, s).
步驟3. 4-[ ( 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)甲基
四氫-211-吡喃-4-甲酸甲酯
在0。C，向(l-(乙氧基甲基)哌啶-4-基1曱基}氨基甲酸叔丁酯(4& 14mmol，實施例8的步驟1)及曱氧基(四氫-4H-吡喃-4-亞基)甲 氧基l (三甲基)硅烷(2.9g， 13mmo1，實施例8的步驟2 )于CH2C12 (:30ml)中的攪拌溶液內逐滴加入三曱基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 (0.24ml， 1.3mmol)，生成的混合物在室溫攪拌12小時。反應混合物 用飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)淬滅，以CH2C12 (30mlx2)萃取， 合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾。除去溶劑得到殘余物，其在硅膠 柱上以乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脫層析，得到6.3g (64%)標題化合 物，呈清亮無色油。MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 4.57 (1 H, br s), 3.84-3.78 (2 H, m), 3.70 (3 H, s)， 3.49-3.41 (2 H'm), 2.99-2.95 (2 H， m)， 2.73-2.68 (2 H, m), 2.47 (2 H, s), 2.19-2.11 (2 H， m), 2.06-2.01 (2 H, m), 1.61-1.51 (5 H， m), 1.44 (9 H, s), 1.24-1.11 (2 H, m). '
步驟4. 4-[(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)甲基) 四氫-2H-吡喃-4-甲酸
室溫下，向4-(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基1甲基}哌啶-1-基)曱 基四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(6.47g, 17.5mmo1，實施例8的步驟3) 于甲醇(32ml)中的溶液內加入5NNaOH水溶液(10ml)(放熱)。 生成的溶液在60。C攪拌7小時，然后在冰浴中冷卻至5 10°C。向此溶 液中加入5NHC1水溶液(10ml)，濃縮生成的溶液(pH值約6)。 在此殘余物中加入2-丙醇(80ml)。濃縮此溶液。在此殘余物中加入 2-丙醇(80ml)，再次濃縮。殘余物以乙醇(80ml)稀釋，混合物在 室溫攪拌2小時。其經(jīng)硅藻土墊(5.0g)過濾以除去NaCl。硅藻土墊 以乙醇(20ml)洗滌，濃縮合并的濾液。向此殘余物中加入CH3CN (40ml)，濃縮。在此程序期間，可見白色沉淀形成。在殘余物中加 入CH3CN (40ml)，生成的懸浮液在室溫攪拌2小時。此混合物過 濾，所得到的固體以CH3CN (10ml)洗滌，然后在減壓下干燥，得 到4.1g ( 65% )標題化合物，呈白色粉末。
熔點129°C
1H NMR (CDCI3) S: 4.66 (1H， m), 3.93-3.82 (3 H, m), 3.15-2.99 (4 H, m), 2.58 (2 H, s)， 2.58-2.45 (2 H, m), 1.98-1.76 (4 H, m), 1.55-1.35 (6 H, m), 1.44 (9 H, s).
步驟4-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基甲基}四氧_211-吡喃-4-甲 酸4-甲基苯磺酸酯
在一個300ml3頸圓底燒瓶中，于N2下加入4-(4-{[(叔丁氧基 羰基)氨基曱基}哌啶-1-基)曱基四氫-211-吡喃-4-甲酸(10g, 28mmol， 實施例8的步驟4)，室溫下傾入對-甲苯磺酸一水合物(16g， 84mmol) 于異丙醇(150ml)中的溶液。生成的混合物在6(TC于N2下攪拌7小時，在2小時期間以引晶方式緩慢地逐滴加入三乙胺(8.6ml， 62mmol )。 在三乙胺加入期間白色沉淀形成。生成的白色懸浮液在60。C攪拌3小 時，在5(TC攪拌5小時，在室溫攪拌10小時。過濾懸浮液，所得到 的固體以異丙醇(100ml)洗滌，在50。C干燥5小時，得到10.5g(87%) 卡示題化合物，呈白色粉末。 熔點247°C
1H-NMR (D2。) 5: 7.54 (2 H， d, J = 7.4 Hz)， 7.22 (2 H, J = 7.4 Hz), 3.80-3.65 (2 H, m), 3.55-3.40 (4 H, m), 3.20-2.75 (6 H, m)， 2.24 (3 H, s), 1.90-1.80 (6 H, m), 1.55-1.35 (4 H, m)
步驟6. 4-{4-( {(6，-氟-2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1 ， 3，J引哚卜l， ( 2，H ) -基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基l甲基〉四氫-2H-吡喃-4-甲酸
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由6，-氟螺環(huán)戊烷-1, 3，-吲 味-2， ( l，H)-酉同(Joensson， N et al., Acta Chem. Scand. Ser. B， 1974， 28， 225 )及4-{[4-(氨基曱基)哌啶-l-基l曱基)四氫-2H-吡喃 _4-曱酸4-曱基苯磺酸酯(實施例8的步驟5)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+. m.p.: 161.3°C
IR (KBr) v: 3315, 2943, 2869， 1733, 1604， 1541,1473' 1359, 1298, 1228, 1157,化99, 867 cnf1 1H-NMR (CDCI3) 5: 7.16-7.11 (1 H, m), 6.90-6.84 (1 H， m), 3.90-3.75 (4 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.18-3.06 (2 H， m), 2.65-2.45 (4 H, m), 2.25-1.75 (13 H, m)， 1.58-1.40 (4 H, m). 沒有觀察到C02H產(chǎn)生的信號
元素分析 C26H34FN3O5.0.4H2O: C, 63.12; H, 7.09; N， 8.49-實測值:C, 62.83; H, 7.09; N, 8.45.
實施例9
1誦{[4-({(3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基I 氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)丁烷甲酸
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由3， 3-二甲基-1 ， 3-二氫-2H-
70p引味國2-酉同(Robertson, David W et al.， J. Med. Chem., 1986， 29， 1832)及l(fā)-{[4-(氨基甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷曱酸4-曱基笨磺 酸酯(實施例7的步驟3 )制備標題化合物。
MS (ESI)m/z: 414(M+H)+. m.p.: 170.9 °C
IR (KBr) v: 3440, 3296, 2933, 1735, 1705, 1608, 1541,1382, 1346, 1271,1159, 966, 773 cm-1 1H-NMR (CDCI3) S: 8.78 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d， J=8.1 Hz), 7.35-7.18 (2 H, m), 3.31 (2 H， t， J=5.4 Hz), 3.12-3.01 (2 H, m), 2.78 (2 H, s), 2.61-2.48 (2 H, m), 2.45-2.25 (3 H, m), 2.00-1.75 (6 H, m), 1.44 (3 H, s), 1.55-1.40 (6 H， m).沒有觀察到0)23_產(chǎn)生的信號
元素分析 C23H31N3O4.0.4H2O: C, 65.66; H, 7.62; N, 9,99.實測值C, 65.82; H, 7.64; N, 9.89.
實施例10:
3-14- ({[ (3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基}甲基)哌啶-l-基l丙酸
步驟1. 3- (4-{[(叔丁氧基羰基)氨基甲基}哌啶-1-基)丙酸
乙酯
將(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g, 14mmo1)及丙烯 酸乙酯(1.7g， 17mmo1)于乙醇(30ml)中的混合物回流l小時。在 冷卻至室溫后，溶液濃縮，得到清亮無色油。殘余物在硅膠柱上以 CH2Cl2/甲醇(14:1)洗脫層析，得到4.0g (91%)標題化合物，呈清 亮無色油。
MS(ESI)m/z:315(M+H廣
1H-NMR (CDCl3) S: 4.61 (1 H, br s), 4.13 (2 H, q， J=8.1 Hz), 3.01 (2 H, t, J=5.4 Hz)， 2.98-2.80 (2 H, m), 2.05-1.90 (2 H, m), 1.70-1.60 (2 H, m), 1.44 (9 H， s), 1.25 (3 H, t, J=8.1 H), 1.55-1.20 (4 H, m).
步驟2， 3-[4- ({[ (3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基l丙酸乙酯
向3-( 4-{[(叔丁氧基羰基)氨基1甲基}哌啶-1-基)丙酸乙酯(500mg，1.6mmol，實施例10的步驟1)于CH2C12 (5ml)中的攪拌溶液內力口入 三氟乙酸(1.2ml, 16mmol),在室溫攪拌過夜。濃縮混合物，殘余油 溶于CH2Cl2 (60ml)中，加入固體K2C03 (5g)，攪拌10分鐘。過濾 混合物，濃縮濾液，得到3-[4-(氨基甲基)哌啶-l-基丙酸乙酯，呈淡黃 色油。然后根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由3， 3-二甲基-1, 3-二氬 -2H-P引咪-2-酮(Robertson, David Wetal.， J.Med. Chem.， 1986， 29, 1832)及3-[4-(氨基曱基)p底咬-l-基l丙酸乙酯進行偶聯(lián)反應。
MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) S: 8.73 (1 H, br s)， 8.25 (1 H'd, J-8.1 Hz), 7,34-7.10 (2 H,m)， 4.13 (2 H, q， J=8.1 Hz), 3.29 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.98-2.85 (2 H, m), 2,69 (2 H, t， J-8.1 Hz), 2.49 (2 H, t, J=8.1 Hz), 2.05-1.95 (2 H m), 1.81-1.70 (2 H， m), 1.50-1.20 (13 H, m).
步驟3. 3畫[4-({(3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基I丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-4- ( {[ (3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氬-lH-吲哚-l-基)羰基]氨基}甲基)哌啶-l-基I丙酸乙酯 (實施例10步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 374 (M十H廣
舊(KBr) v: 3315， 1733, 1606,1541, 1460, 1379, 1344, 1269， 1163, 958, 769 cnV1
1H-NMR (CDCI3) 5: 8.79 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.15 (3 H, m)， 3.40-3.24 (2 H, m), 3.20-3.18 (2 H, m), 2.85-2.73 (2 H, m), 2.39-2.21 (2 H， m), 2.00-1.75 (3 H, m), 1.55-1.30 (10 H， m).
沒有觀察到C02H產(chǎn)生的信號
元素分析C20H27N3O4- 1.0H2O,0.5MeOH.0.2CH2CI2: C， 58.57; H, 7.46; N, 9.90.實測值C, 58.94; H,
7.16; N, 9.81.
實施例11:
3畫4-({(3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基I 氨基}甲基)哌啶-l-基-2， 2-二甲基丙酸
72步驟l. 4- ({[(3， 3-二曱基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲咮-l-基) 羰基1氨基}甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由3， 3-二甲基-1 ， 3-二氫-2H-巧|咪-2-酮(Robertson, David W et al.， J. Med. Chem.， 1986， 29， 1832)及4-(氨基甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.76 (1 H, br s), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.15 (3 H, m), 4.25-4.03 (2 H, m)' 3.36-3.23 (2 H， m), 2.79-2.60 (2 H, m)， 1.85-1.69 (2 H, m), 1.55-1.36 (16 H, m), 1.30-1.10 (2 H, m).
步驟2. 3， 3-二甲基-2-氧代-N- (哌啶-4-基甲基)二氫吲咪畫l-甲酰胺
根據(jù)實施例2步驟2中所述的程序由4- ( {[ (3， 3-二甲基-2-氧 代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(實 施例11的步驟1 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.74 (1 H, br s), 8.25 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.15 (3 H， m)， 3.29 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.15-3.05 (2 H， m), 2.67-2.55 (2 H, m)， 1.80-1.74 (2 H, m), 1.43 (6 H, s), 1.28-1.18 (2 H, m). 沒有觀察到呵(哌啶)產(chǎn)生的信號
步驟3. 3-4- ({(3， 3-二曱基-2-氧代誦2， 3畫二氫-lH-吲咮畫l-基)羰基]氨基}甲基)哌啶-1-基-2, 2-二甲基丙酸甲酯
根據(jù)實施例2步驟3中所述的程序由3， 3-二甲基-2-氧代-N-(哌 咬-4-基曱基)吲哚啉-l-曱酰胺(實施例11步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 416(M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.70 (1 H, br s), 8.25 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.33-7.15 (3 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.84-2.72 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.23-2.10 (3 H, m), 1.73-1.54 (2 H, m), 1.43 (6 H, m), 1.38-1.24 (2 H, m), 1.15 (6 H, s).
步驟4. 3-[4-({[(3, 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲咪-l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基-2， 2-二曱基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-[4- ( {[ (3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基-2， 2-二 甲基丙酸甲酯(實施例11的步驟3)制備標題化合物。MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+. m.p.: 164.5 °C
IR (KBr) v: 3402, 3317, 2943, 2858, 1616, 1596,1541, 1498,1307, 1263， 1105, 985 cm-1 1ri-NMR (CDCl3) S: 8.78 (1 H, br s), 8.24 (1 H， d, J-8.1 Hz)， 7.34-7.18 (3 H， m), 3.32 (2 H, t, J=6-0 Hz>, 3.24-3.06 (2 H, m), 2.60-2.38 (4 H, m)， 1.97-1.65 (3 H, m), 1.60-1.28 (8 H, m), 1.24 (6 H, s). 沒有觀察到CO逸產(chǎn)生的信號
元素分4斤C22H31N304: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47.實測值C, 65.56; H, 7.83; N, 10.36.
實施例12:
3畫[4-({[(3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基I 氨基}曱基)-4-羥基哌啶-1-基卜2, 2-二曱基丙酸
步驟l. N-[ (l-爺基-4-羥基哌啶-4-基)甲基卜3， 3-二甲基-2-氧 代二氫吲哚-l-甲酰胺
#^據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由3， 3-二曱基-1 ， 3-二氫-2H-p引味■2-酉同 (Robertson, David Wetal.， J. Med. Chem., 1986， 29, 1832 )及4隱(氨基曱基)-l-千基哌啶4-醇(Somanathan, R.et al synth.Commun, 1994,24,1483)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) 5: 8.93 (1 H, brs), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.16 (8 H, m), 5.30 (2 H, s)， 3.54 (2 H， s), 3.45 (2 H, d, J=5.4 Hz), 2.70-2.56 (2 H, m), 2.46-2.33 (2 H, m)， 2.27 (1 H， s), 1.80-1.67 (2 H, m), 1.43 (6 H, m).
步驟2. N-[ (4-羥基哌啶-4-基)甲基-3， 3-二曱基-2-氧代二氫 。引咮-l-甲酰胺
N-[ ( l-千基-4-羥基哌啶-4-基)甲基-3， 3-二甲基-2-氧代二氫吲 咮-l-甲酰胺(280mg， 0.68mmo1，實施例12的步驟1)及氫氧化把 (80mg， 20重量。/。Pd/C)于10%HC1的甲醇溶液的混合物在H2氣下 攪拌20小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾，以曱醇洗滌，濃縮濾液，得到淡黃色油。殘余物在珪膠柱上以CH2Ch/甲醇/NH40H ( 10:1:0.2)洗 脫層析，得到73mg (34%)標題化合物，呈清亮黃色油。
MS(ESI)m/z:318(M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.95 (1 H, br s)， 8.25-8.16 (1 H, m), 7.35-7.12 (3 H, m), 3.51-3,40 (4 H, m)， 3.05-2.80 (4 H, m), 1.75-1.55 (2 H' m)， 1.44 (6 H, s).
步驟3. 3畫[4畫({[ (3， 3畫二甲基誦2-氧代-2， 3誦二氫-lH-吲咪-l畫 基)羰基氨基}曱基)-4-羥基哌啶-1-基卜2, 2-二甲基丙酸甲酯
根據(jù)實施例2步驟3中所述的程序由N-[ ( 4-羥基哌啶-4-基)曱 基卜3， 3-二曱基-2-氧代二氫吲哚-l-甲酰胺(實施例12步驟2)制備 標題化合物。
Rf: 0.25 (氨基丙基-硅膠；己烷/乙酸乙酯(2/1)) MS ( ESI) m/z: 432 ( M+H ) +。
步驟4. 3畫[4- ({[ (3， 3-二甲基-2畫氧代畫2， 3-二氫國lH-吲哚國l-基)羰基1氨基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基1-2， 2-二甲基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-[4- ({[ (3， 3-二甲基_2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}曱基)哌啶-l-基l-2， 2-二 曱基丙酸甲酯(實施例12的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 418 (M+H廣
1H-NMR (CDCI3) S: 9.01 (1 H, brs)， 8.20 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.33-7.15 (3 H, m), 3.50-3.45 (2 H, m), 3.00-2.85 (4 H， m), 2.65-2.55 (2'H, m)， 1.81-1.45 (4 H, m), 1.45 (6 H, s)， 1.25 (6 H, s). 沒有觀察到0逸和C0近產(chǎn)生的信號
HRMS (FAB) (M+H)+ i淋5直C22H3205N3 418.2342,實測^*418.2356
實施例13:
1-U4- ({(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1, 3，-吲哚-1， (2，H)-基)羰基]氨 基}曱基)哌啶-1-基甲基}環(huán)己烷曱酸步驟l. l-[ (4-{[(叔丁氧基羰基)氨基曱基}哌啶-1-基)曱基l環(huán)己烷甲酸甲酯
以實施例8步驟3中所示的相似方法由使用亞環(huán)己基(曱氧基)曱氧基l(三甲基)硅烷(Hannaby， Malcolm et al.， J. Chem. Soc. PerldnTrans. 1， 1989， 303 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) 8: 4.56 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=6.1 Hz), 2.71 (2 H, b.r d, J=11.7 Hz)， 2.43(2 H， s), 2.11 (2 H， brt, J=11.5 Hz), 2.03 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 1.65-1.10 (22 H, m).
步驟2. l-{4- ({[ (2，-氧代螺環(huán)戊烷-1， 3'-吲味-l' (2，H)-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基曱基}環(huán)己烷曱酸甲酯
以實施例10的步驟2中所示的相似方法由l-[ (4-{(叔丁氧基羰基)氨基1曱基}哌啶-1-基)甲基l環(huán)己烷甲酸曱酯(實施例13的步驟l)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
1H-NMR (CDCIg) S: 8.71 (1 H, br s)， 8.23 (1 H, d， J=9.0 Hz), 7.34-7.15 (3 H, m), 3.66 (3 H， s), 3.24 (2 H, t，.J=6.0 Hz), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.44 (2 H, s), 2.25-1.15 (25 H, m).
步驟3. l-{[4- ({(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1， 3，畫舊1-1， (2，H)-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基甲基}環(huán)己烷曱酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由l-{[4- ( {(2，-氧代螺[環(huán)戊烷-1, 3，-吲味卜1， (2，H)-基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)己烷曱酸曱酯(實施例13的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.m.p.: 160.4 。C.
IR (KBr) v: 3300, 2923, 2862,1728， 1600， 1552,1469, 1346,1265, 1222, 1143, 752 cm-1
1H-NMR (CDCI3) S: 8.80 (1 H， br s), 8.21 (1 H, d, J=9.0 Hz)， 7.32-7.13 <3 H， m), 3.30 (2 H, t, J=6.0 Hz),
3.16-3.03 (2 H, m), 2.60 (2 H， s), 2.55-2.40 (2 H， m), 2.27-1.26 (23 H, m)，沒有觀察到CO近產(chǎn)生的信號
元素分析C27H37N3O4.0.8H2O: C, 67.28; H, 8.07; N， 8.72.實測值C, 67.46; H, 8.05; N, 8.66.實施例14:
2，-氧代-N-(1-{1- ( 1H-四唑-5-基)環(huán)戊基1甲基}哌啶-4-基)甲基螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚卜r (2，H)-甲酰胺步驟1. a-環(huán)戊基四唑-5-乙酸乙酯
在周圍溫度下，向l-氰基-l-環(huán)戊烷甲酸乙酯(6.19g， 37.0mmo1,Bioorg, Med. Chem. Lett. 1999， 9， 369-374 )于1, 4國二氧六環(huán)(100ml)中的攪拌溶液內加入(CU3CH2CH2CH2) 3SnN3 ( 12.3g， 37.0mmol)。生成的混合物回流15小時，在減壓下濃縮。向生成的殘余物中加入4MHC1的1， 4-二氧六環(huán)溶液(50ml)，在減壓下濃縮。生成的油用己烷洗滌二次，得到標題化合物的粗產(chǎn)物，呈黃色油，其無需進一步純化可用于下一步驟。
步驟2. 2-爺基-a-環(huán)戊基-2H-四唑-5-乙酸乙酯
在周圍溫度下，向a-環(huán)戊基四唑-5-乙酸乙酯(實施例14的步驟1)及K2C03 (12.3g， 89.0mmol)于丙酮(200ml)中的攪拌混合物內加入千基溴(4.84ml, 40.7mmol)。生成的混合物在50。C攪拌14小時，在減壓下濃縮。生成的殘余物在硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫層析，得到2.95g (27%,于2個步驟中)標題化合物。
MS (ES1) m/z: 301 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) S 7.45-7.23 (5 H， m), 5.73 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz)， 2.55-2.35 (4 H, m), 1.88-1.56(4 H, m), 1.12 (3 H, t, J = 7.1 Hz).
步驟3. 2-千基-a-環(huán)戊基-2H-四唑-5-乙醛
在-78。C下，向在2-節(jié)基-a-環(huán)戊基-2H-四唑-5-乙酸乙酯(2.92g，9.72mmol，實施例14的步驟2)于CH2C12 (50ml)中的攪拌混合物內加入氫化二異丁基鋁(l.OM于曱苯中，22.5毫/升，22.5mmol)。生成的混合物在-78。C攪拌5小時。向混合物中加入2M HC1水溶液(50ml)及飽和NH4C1水溶液(10ml)。有機層分離，用硫酸鎂千燥，在減壓下濃縮。生成的殘余物在硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脫層析，得到862mg (35%)標題化合物。
77MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) S 9.71 (1 H, s)， 7:50-7.30 (5 H, m), 5.74 (2 H, s), 2.45-2.18 (4 H, m)' 1.85-1.66 (4 H, m).
步驟4.{1- ( 2- ( 2-芐基四唑)-2-環(huán)戊基甲基)哌啶-4-基}甲基I氨基甲酸叔丁酯
向2-節(jié)基-a-環(huán)戊基-2H-四唑-5-乙醛(850mg， 3.32mmol，實施例14的步驟3 )及(哌啶-4-基曱基)氨基曱酸叔丁酯(7.1 lg， 33.2mmo1)于四氫呋喃(500ml)中的攪拌溶液內加入NaBH (O (CO) CH3 ) 3(3.52g， 16.6mmo1)及乙酸(1.03g， 16.9mmo1)。生成的混合物在60。C攪拌13小時，在減壓下濃縮。向攪拌的殘余物中加入飽和NaHC03水溶液及CH2C12。有機層分離，以硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。生成的殘余物在硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫層析，得到1.19g (79%)標題化合物。
MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) S 7.43-7.23 (5 H, m), 5.72 (2 H, s), 4.67 (1 H, br t), 2.88 (2 H, m), 2.66 (2 H, br s), 2.48 (2H, m)， 2.24 (2 H, m)， 1.93 (2 H, m), 1.83 (2 H, m), 1.78-1.48 (4 H, m), 1.43 (9 H， s), 1.37 (2 H, m), 1.23 (1 H,m), 0.94 (2 H， m).
步驟5. ( 2-千基-2H-四唑-5-基)環(huán)戊基哌啶-4_基}甲基)
胺
將[{1- (2- (2-千基四唑)-2-環(huán)戊基乙基)哌啶-4-基}甲基1氨基曱酸叔丁酯(150ipg， 0.34mmo1，實施例14的步驟4)及10% HC1于甲醇中(10ml)的混合物在60。C攪拌3小時，濃縮混合物，得到黃色油。殘余物在硅膠柱上以CH2Cl2/甲醇/NH40H ( 12:1:0.1)洗脫層析，得到115mg (定量)標題化合物，呈清亮黃色固體。
1H NMR (GDCI3) 5 7.50-7.25 (5 H, m), 5.73 (2 H， s)， 2.67 (2 H, s), 2.60-2.40 (4 H, m), 2.35-2.16 (2 H, tn),2.05-1.78 (4 H， m)， 1.75-1.34 (6 H, m), 1.20-0.85 (3H, m).
步驟6. N-[ (1-{1- (2-千基-2H-四唑-5-基)環(huán)戊基甲基〉哌啶-4-基)甲基-2，-氧代螺環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚卜1， (2，H)-甲酰胺
根據(jù)實施例1的步驟6中所述的程序由((l-l-(2-節(jié)基-2H-四唑-5-基)環(huán)戊基哌啶-4-基}曱基)胺(實施例14的步驟5 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) S 8.66 (1 H, brs), 8.23 (1 H, d, J-9.0 Hz), 7.40-7.15 (3 H, m), 5.73 (2 H, s>, 3.15 (2 H, t,J=6.0 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.54-2.44 (2 H, m), 2.26-2.11 (4 H'm), 2.1Q-1.76 (10 H, m), 1.70-0.90 (14 H, m).
步驟7. 2，-氧代-N-[ (1-{[1- (2H-四唑-5-基)環(huán)戊基l甲基r底啶-4-基)甲基l螺環(huán)戊烷-l， 3，-吲咮-l， (2，H)-曱酰胺
N-(l曙([l- (2-節(jié)基-2H-四唑-5-基)環(huán)戊基甲基}哌啶-4-基)甲基卜2，-氧代螺[環(huán)戊烷-l， 3，-吲哚-1，( 2，H )-曱酰胺(120mg， 0.21mmo1，實施例14的步驟6 )及氫氧化把(20mg，20重量％鈀/碳)于甲醇(10ml)中的混合物在H2氣下攪拌8小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾，以甲醇洗
滌，濃縮濾液，得到清亮無色油。殘余物在硅膠柱上以CH2Cl2/甲醇
(16:1)洗脫層析，得到80mg (80%)標題化合物，呈白色固體。固體以乙酸乙酯/己烷研制，通過過濾收集，得到72mg(72y。)標題化合物，呈白色固體。
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
IR (KBr)v:3417, 2958; 1732, 1703, 1548' 1465, 1282, "61, 769 cm-1
1H NMR (CDCI3) S 8.81 (1 H, br s), 8.22 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.12 (3 H, m), 3.40-3.27 (2 H, m),3.16-3.05 (2 H, m), 2.45-2.31 (2 H, m), 3.00-1.65 (21 H， m)， 1.58-1.41 (2 H, m).沒有觀察-四唑-H產(chǎn)生的信號
元素分析C26H3SN7O2.1.0 H2Q: C， 63.01; H, 7.52; N, 19.78.實測值:C, 62.90; H, 7.35; N, 19.40.
實施例15:
1-U4- ({(6畫氟-3， 3誦二曱基-2曙氧代-2， 3畫二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基曱基}環(huán)丁烷曱酸
步驟1. 2- (4-氟-2-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯
在0。C下，用NaH(1.28g， 0.032mol，于礦油中的60%分散液)分份處理(4-氟-2-硝基苯基)乙酸曱酯(3.0g， 0.014mol' Quallich，George Jet al.， Synthesis, 1993， 351)，碘甲烷(2ml， 0.032mol)及18-冠-6 (925mg, 3.5mmol)于N， N-二甲基甲酰胺(75ml)中的攪拌混合物。然后反應混合物在室溫攪拌2小時。通過加入水淬滅。水層用乙醚(25mlx3)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，以疏酸鈉干燥，在真空中濃縮。殘余物在硅膠柱上以乙酸乙酯/己烷(1:20至1:4)洗脫層析，得到2.52g (75%)標題化合物，呈油狀。
1H-NMR (CDCI3) S: 7.67 (1 H, dd， J=8.3， 2.9 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.9， 5.4 Hz), 7.39-7.29 (1 H, m), 3.66 (3H, s), 1說(6H's).
步驟2. 6畫氟誦3， 3-二甲基隱l， 3-二氫畫2H畫P引咮畫2國酮2- (4-氟-2-硝基苯基)-2-曱基丙酸曱酯(2.53g， O.OlOmol，實施例15的步驟1)及鐵粉(2.34g， O.OCmol)于乙酸(30ml)中的混合物在100。C攪拌5.5小時。反應混合物以甲醇沖洗滌，經(jīng)硅藻土墊過濾。濃縮濾液。加入水，水層以乙酸乙酯(20mlx3)萃取。有機層以鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥，濃縮。殘余物在硅膠柱上以乙酸乙S旨/己烷(1:6至1:4)洗脫層析，得到1.67g (89%)標題化合物，呈白色固體。
MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+, 178 (M-H)扁.
1H-NMR (CDCl3) S: 7.84 (1 H, br s), 7.12 (1 H, dd, J-8.1, 5.3 Hz), 6.73 (1 H, ddd， J=9.2, 8.1, 2.4 Hz), 6.65(1 H, dd, J=8.8， 2.4 Hz)， 1.39 (6 H, s).
步驟3. 1-{[4畫({(6-氟誦3， 3誦二甲基-2攀氧代畫2， 3隱二氫畫1H畫吲哚-l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基曱基}環(huán)丁烷曱酸
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3， 3-二曱基-l， 3-二氫-2H-P引咮-2-酮(實施例15的步驟2)及1誦{[4-(氨基甲基)哌啶國l國基甲基}環(huán)丁烷甲酸4-曱基苯磺酸酯(實施例7的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.m.p.: 193 °C.
IR (KBr) v: 3300, 2934, 1740, 1605, 1547, 1477， 1385， 1352, 1304, 1236, 1151 cm-1.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.71 (1 H, t， J=5.9 Hz)， 8.03 (1 H, dd， J=10.2, 2.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.2, 5.4 Hz),6.94-6.84 (1 H, m)， 3.31 (2 H, t, J=5.9 Hz)' 3.13-3.00 (2 H， m), 2.78 (2 H, s)， 2.61-2.44 (2 H, m), 2.44-2.24(3 H, m), 2.01-1.80 (5 H, m)' 1.82-1.65 (1 H， m), 1.54-1.42 (2 H, m), 1.42 (6 H, s).沒有觀察到C02JL產(chǎn)生的信號
元素分析CaaHaoNaC^F ' 0.7 H20: C, 62.20; H, 7.13; N, 9.46.實測值:C, 61.85; H, 7.14; N, 9.34.
實施例16:
3-[4-( {[ (6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基]氨基}甲基)哌啶-l-基丙酸
步驟1. 3-[4- ( {[ ( 6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲咮-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基l丙酸乙酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3, 3-二甲基-1， 3-二氫畫2H-吲哚-2畫酮(實施例15的步驟2)及3_[4-(氨基甲基)派。定畫1畫基l丙酸乙酯(實施例10的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+,
1H-NMR (CDCI3) S: 8.67 (1 H, br s), 8.05 (1 H， dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.14 (1 H, dd， J=7.7, 5.4 Hz), 6.93-6.84(1 H, m), 4.14 (2 H, dd, J=14.3, 7.2 Hz)， 3.29 (2 H, t, J-6.2 Hz), 2.96-2.86 (2 H, m), 2.70 (2 H， t, J=7.5 Hz),2.50 (2 H, t, J-7.5 Hz), 2.06-1.93 (2 H, m), 1.82-1.65 (2 H, m), 1.43-1.28 (2 H, m)， 1.42 (6 H, s), 1.27 (3 H,t， J=14.3 Hz).沒有觀察到CU產(chǎn)生的信號
步驟2. 3國4- ( {[ ( 6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚
-l-基)羰基1氨基〉甲基)哌啶-l-基l丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所迷的程序由3-[4-({(6-氟-3， S-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基I丙酸乙酯(實施例16的步驟1)制備標題化合物。
MS (ESI) nyz: 392 (M+H)+.
IR (KBr) v: 3317, 2972, 2937, 1728, 1603, 1545, 1493, 1385， 1354, 1304, 1273, 1155, 11"， 1072 cm-1.H-NMR (CDCI3) S: 8.72 (1 H, brs), 8.03 (1 H, dd, J-10.5,2.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.5, 5.4 Hz), 8.89 (1 H,dt, J=8.5， 2.5 Hz), 3.23 (2 H, t, J-6.3 Hz), 3.25-3.12 (2 H, m), 2.79 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.53 (2 H, t， J=6.3 Hz):2.38-2.24 (2 H, m)， 1.99-1.86 (2 H'm), 1.90-1.70 (1 H， m)， 1.56-1.35 (2 H, m), 1.43 (6 H, s).沒有觀察到CO晃產(chǎn)生的信號HRMS (ESI) /7 /2計材.值C2。H27FN304 ([M+H〗+) 392.1986,實測值392.1993. 實施例17:
3-4-( {[ (6畫氟-3, 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰 基氨基}甲基)哌啶-1-基-2, 2-二甲基丙酸
步驟1. 4- ( {[ ( 6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-111-11引咮-1-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-甲酸叔丁酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3， 3-二曱基-l， 3-二 氫-2H-吲味-2-酮(實施例15的步驟2)及4-(氨基曱基)哌啶-l-甲 酸叔丁酯制備標題化合物。
'H-NMR (CDCb).S: 8.69 (1 H， t, J=5.5 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=10.2, 2.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.92-6.84 (1 H, m), 4.24-4.03 (2 H, m), 3.34-3.24 (2 H， m), 2.78-2.60 (2 H, m)， 1.80-1.64 |s H, m)， 1.46 (9 H, s), 1.42 (6 H， s), 1.29-1.10 (2 H, m). '
步驟2. 6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-]\-(哌啶-4-基曱基)二氫吲
味-l-曱酰胺
根據(jù)實施例2的步驟2中所述的程序由4- ({[ (6-氟-3， 3-二甲 基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲咮-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-甲酸叔 丁酯(實施例17的步驟1)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.68 (1 H, br s), 8.05 (1 H， dd, J=10.3, 2.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.93-6.83 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.0 Hz)， 3.25-3.08 (2 H, m), 2.65 (2 H,dt, J=12.2, 2.3 Hz), 1.89-1.65 (3 H, m) 1.42 (6 H, s), 1.40-1.15 (2 H, m).
步驟3. 3畫[4- ( {(6畫氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲味 -l-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基l-2， 2-二甲基丙酸甲酯
根據(jù)實施例2步驟3中所述的程序由6-氟-3，3-二曱基-2-氧代-]\-(哌啶-4-基甲基)二氫吲哚-l-曱酰胺(實施例17的步驟2)制備標題
82化合物。
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
1H-NMR (CDGI3) 5: 8.63 (1 H, br s), 8.05 (1 H, dd, J=10.4， 2.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.92-6.83 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.83-2.73 (2 H, m)' 2.47 (2 H， s) 2.16 (2 H， dt, J=11.6, 2.0 Hz)， 1.71-1.56 (2 H, m) 1.56-1.44 (1 H, m)， 1.42 (6 H, s)， 1.36-1.22 (2 H, m), 1.15 (6 H, s).
步驟4. 3-[4誦({[ (6-氟國3， 3-二甲基-2-氧代畫2， 3誦二氫-lH-丐l咮 -l-基)羰基]氨基}曱基)哌啶-l-基-2， 2-二甲基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-4- ( {[ (6-氟-3， 3-二甲 基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基卜2， 2-二甲基丙酸曱酯(實施例17的步驟3)制備標題化合物。
熔點134°C
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
IR (KBr) v: 3319, 2974, 2930, 1736, 1605， 1545,1497, 1439, 1350, 1302， 1275, 1231， 1153 cm-1. 1H-NMR (DMSO) S: 8.55 (1 H, t, J-6.1 Hz), 7.83 (1 H, dd, J-10.6' 2.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.3, 5.8 Hz) 7.03 (1 H, ddd, J=9.4, 8.3, 2.6 Hz), 3.18 (2 H， t, J-6.1 Hz), 2.91-2.80 (2 H, m), 2.45 (2 H's), 2.24-2.12 (2 H m), 1.67-1.56 (2 H， m) 1.60-1.45 (1 H, m), 1.36 (6 H， s), 1.28-1.10 (2 H, s), 1.06 (6 H, s). 沒有觀察到C02]L產(chǎn)生的信號 、 元素分析C22H30FN3O4: C, 62.99; H, 7.21; N, 10.02.實測值:C, 62.66; H, 7.27; N, 9.90.
實施例18:+) 378.1829,實測働78.1816.
實施例19:
2-14- ( {[ ( 6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲咮-l-基)羰 基氨基}曱基)哌啶-l-基-2-甲基丙酸步驟1. 2-甲基-2- ( 4-氧代哌啶-l-基)丙酸叔丁酯 根據(jù)實施例1的步驟3中所述的程序由2-甲基丙氨酸叔丁酯制備 標題化合物。
'H-NMR (CDCI3) 5: 2.95-2.85 (4 H， m), 2.48-2.40 (4 H, m), 1.47 (9 H, s)， 1.35 (6 H， s). 步驟2. 2- (4-氰基哌啶-l-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
根據(jù)實施例1的步驟4中所述的程序由2-甲基-2-(4-氧代哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(實施例19的步驟1)制備標題化合物。
1H-NMR (CDCI3) S: 2.93-2.76 (2 H, m)， 2.68-2.45 (3 H, m), 2.00-1.75 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.27 (6 H, s).
步驟3. 2-[4-(氨基曱基)哌啶-l-基卜2-甲基丙酸叔丁酯 根據(jù)實施例1的步驟5中所述的程序由2-(4-氰基哌啶-1-基)-2-甲基丙酸叔丁酯(實施例19的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 3.07-2.96 (2 H, m), 2.56 (2 H, d, J-5.9 Hz), 2.25-2.13 (2 H, m), 1.80-1.65 (3 H， m)' 1.46 (9 H, s), 1.27 (6 H, s), 1.30-1.10 (2 H， m).沒有觀察到N^產(chǎn)生的信號
步驟4. 2-4- ( {(6-氟-3, 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲咪 -l-基)羰基l氨基)曱基)哌啶-l-基l-2-甲基丙酸叔丁酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3， 3-二甲基-l， 3-二 氬-2H-吲咮-2-酮(實施例15的步驟2)及2-[4-(氨基甲基)哌啶國l誦 基-2-曱基丙酸叔丁酯(實施例19的步驟3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.65 (1 H, br s)， 8.05 (1 H, dd, J-10.5, 2.5 Hz)， 7.14 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.88 (1 H, dt, J=8.6, 2.5 Hz), 3.28 (2 H, t, J-6.2 Hz), 3.10-2.98 (2 H, m), 2.28-2.13 (2 H, m), 1,83-1.64 (3 H, m), 1.46 (9 H's), 1.42 (6 H, s), 1.45-1.25 (2 H, m), 1.27 (6 H, s).
步驟5. 2-4- ( {[ ( 6國氟訓3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚 -l-基)羰基1氨基}曱基)哌啶-l-基-2-曱基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由2-[4- ( {[ (6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}曱基)哌啶-1-基-2-甲基丙酸叔丁酯(實施例19的步驟)制備標題化合物。 熔點213°C
IR (KBr) v: 3271, 2934, 1736,1632, 1560, 1495, 1441, 1346， 1302, 1231, 1151 cm: MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO) S: 8.59 (1 H, t, J=6.0 Hz)， 7.83 (1 H， dd, J=10.7, 2.5 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.3, 5.8 Hz)' 7.04 (1 H, ddd， J=9.4, 8.3, 2.5 Hz), 3.23-3.53 (4 H'm), 2.70-2.56 (2 H, m), 1.85-1.65 (3 H, m), 1.63-1.40 (2 H, m), 1.55-1.42 (1 H, m), 1.37 (6 H, s), 1.23 (6 H, s). 沒有觀察到0)21產(chǎn)生的信號
元素分析C21H28FN3O4.0.2H2O: C， 61.66; H, 7.00; N, 10.27.實測值C, 61.26; H' 6.90; N, 10.14.
實施例20:
3_[4-氟-4- ( {[ (6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-111-11引哚畫1-基)羰基氨基}甲基)哌啶-l-基l-2， 2-二甲基丙酸
步驟1. N-苯甲?；?4-叔丁氧基羰基氨基曱基-4-氟哌啶 將N-苯曱?；?4-氨基甲基-4-氟哌啶(J.Med. Chem. 1999， 42， 1648-1660) (3.54g, 15.0mmo1)及二碳酸二叔丁酉旨(4.91g, 22.5mmo1) 于甲醇(80ml)中的混合物在室溫攪拌15小時，在真空中濃縮。生 成的殘余物在硅膠柱上以己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脫層析，得到4.52g (89。/。)標題化合物，呈無色油。
MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) S 7.55-7.25 (5 H, m), 5.16 (1 H, brt， J= 6.3 Hz), 4.51 (1 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.55-3.00 (4 H, m), 2.10-1.25 (4 H, m), 1.43 (9 H, s).
步驟2. 4-叔丁氧基羰基氨基甲基-4-氟哌啶 將N-苯甲酰基-4-叔丁氧基羰基氨基曱基-4-氟哌啶(實施例15 的步驟3) (4.42g， 13.1mmol) ， NaOH (2.62g, 65.5mmol) ， H20(9.00ml)，及乙醇(90.0ml)的混合物回流15小時，在真空中濃縮。 在生成的殘余物中加入水及氧仿。分離有機層，以硫酸鎂干燥，在減 壓下濃縮。生成的固體用己烷-CH2C12重結晶，得到1.77g(58%) 無色固體標題化合物。
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
1H NMR (CDCI3) 5 4.93 (1 H, m), 3.30 (2 H, dd， J = 21.5, 6.3 Hz), 2.91 (4 H, m)， 1.88-1.34 (4 H, m), 1.45 (9 H, s).沒有觀察到N]L產(chǎn)生的信號
步驟3. 3-(4- ( {[(叔丁氧基羰基)氨基1甲基}-4-氟哌啶-1-基) -2， 2-二曱基丙酸曱酯
根據(jù)實施例2步驟3中所述的程序由4-叔丁氧基羰基氨基甲基-4-氟哌啶 (實施例20的步驟2 )制備標題化合物。
1H-NMR (CDCI3) S: 4.78 (1 H, br s)， 3.66 (3 H, s), 3.27 (2 H, dd, J=22.1, 6.3 Hz), 2.50 (2 H， s), 2.64-2.35 (4 H， m), 1.77-1.50 (4 H， m), 1.44 (9 H， s), 1.15 (6 H, s).沒有觀察到N^產(chǎn)生的信號
步驟4. 3-4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基-2， 2-二曱基丙酸曱
酯
根據(jù)實施例2步驟2中所述的程序由3- ( 4- ( {[(叔丁氧基羰基) 氨基甲基}-4-氟哌啶-1-基)-2, 2-二甲基丙酸甲酯(實施例20的步驟 3)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 3.66 (3 H's), 2.74(2 H, d, J=20.4 Hz), 2.65-2.41 (4 H, m), 2.51 (2 H, s), 1.87-1.20 (4 H， m)， 1.16 (6 H， s).沒有觀察到N^產(chǎn)生的信號
步驟5. 3-[4-氟-4- ( {(6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲咮-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基j-2， 2-二甲基丙酸曱酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3, 3-二甲基-1, 3-二 氫-2H-吲咪-2-酮(實施例15的步驟2)及3-[4-(氨基曱基)-4-氟哌 咬-l-基-2， 2-二曱基丙酸曱酯(實施例20的步驟4)制備標題化合物。
87步驟6. 3-4-氟-4-({[(6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲咪-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基卜2， 2-二曱基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-4_氟_4_ ({(6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2,3-二氫-111-吲哚-1-基)羰基氨基}甲基)哌啶-1-基〗-2， 2-二曱基丙酸曱酯(實施例20的步驟5)制備標題化合物。
熔點176。C
舊(KBr) v: 3319， 2974, 2937,1734,1607, 1543, 1497， 1352, 1304, 1273,1232, 1153,1092 cm-. MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
，H-NMR (CDCI3) S: 8.87 <1 H, t， J=6.3 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=10.2, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz)， 6.90 (1 H, dt, J=8.4, 2.5 Hz), 3.63 (2 H， dd, J=20.7, 6.3 Hz), 3.04-2.94 (2 H'm), 2.86-2.72 (2 H, m)， 2.59 (2 H, s), 2.05-1.74 (4 H, m), 1.44 (6 H, s), 1.24 (6 H, s). 沒有觀察到CO:JL產(chǎn)生的信號
元素分析C22H29F2N3CV0.1H2O: C, 60.15; H, 6.70; N， 9.57.實測值:C, 59.95; H, 6.67; N, 9.37.
實施例21:
3-[4-({[(3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基}甲基)-4-氟哌啶-1-基-2， 2-二甲基丙酸
步驟l. 3-[4-({(3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基) 羰基1氨基}甲基)-4-氟哌啶-1-基1-2， 2-二甲基丙酸曱酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由3， 3-二甲基-1, 3-二氫-211-吲咮-2國酮(Robertson ， David W et al" J. Med. Chem" 1986, 29 ， 1832 ) 及3-[4-(氨基曱基)-4-氟哌啶-1-基卜2， 2-二甲基丙酸甲酯(實施例 20的步驟4)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.88 (1 H， t， J=5.9 Hz), 8.24 (1 H, d, J-7.9 Hz), 7,34-7.14 (3 H， m)' 3.66 (3 H, s), 3.57 (2 H, dd, J=21.1， 5.9 Hz), 2.67-2.45 (4 H, m)' 2.51 (2 H, s), 1.90-1.53 (4 H, m), 1.44 (6 H, s) 1.15 (6 H, s).
步驟2. 3-[4- ({[ (3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l國基)羰基氨基}甲基)-4-氟哌啶-1-基卜2， 2-二甲基丙酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由3-4-({[ (3, 3-二甲基-2-氧 代國2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}曱基)-4-氟哌啶-1-基-2， 2-二曱基丙酸曱酯(實施例21的步驟1)制備標題化合物。 熔點156 。C;
IR (KBr) v: 3306, 2972,1736， 1543, 1460, 1344, 1271， 1229,1159, 770 cnf1. MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) 5: 8.94 (1 H, t， J=4.9 Hz), 8.23 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.36-7.15 (3 H, m), 3.64 (2 H, dd J=21.1, 5.9 Hz), 3.04-2.92 (2 H, m), 2.86-2.69 (2 H, m)' 2.59 (2 H, s), 2.15-1.65 (4 H， m), 1.45 (6 H， s): 1.24 (6 H， s). 沒有觀察到C0^產(chǎn)生的信號
元素分析C22H30FN3O4.0.1H2O: C, 62.72; H, 7.23; N, 9.97.實測值:C, 62.32; H, 7.22; N, 9.74.
實施例22:
1-{4畫({(6-氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-IH-吲哚-l-基) 羰基1氨基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基]甲基}環(huán)丁烷甲酸
步驟1. 4-氰基-4-羥基哌啶-l-曱酸叔丁酯
室溫下，向4-氧代旅咬-l-曱酸叔丁酯(2.0g， lOmmol)于乙醚 (40ml)中的懸浮液內緩慢加入NaCN (0.54g， llmmol)及NaHC03 (1.7g， 20mmo1)于水(25ml)中的溶液并劇烈攪拌?；旌衔飻嚢柽^ 夜，以Et20 (30mlx2)萃取。有機相用7jC ( 50ml)、鹽7jC ( 50ml) 洗滌，以MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)，得到2.1g標題化合物，呈清亮 無色油。
1H-NMR (CDCI3) S: 3.81-3.72 (2 H, m)， 3.42-3.32 (2 H, m), 2.18-2.00 (2 H, m), 1.88-1.77 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
"C-NMR (CDCI3) S: 154.67, 121.13, 80.57, 67.15, 36.57， 28.23.
步驟2. 4-(氨基甲基)-4-羥基哌啶-1-曱酸叔丁酯
在0。C下，向氬化鋁鋰(84mg， 2.2mmo1)于THF ( 5ml)中的懸浮液內逐滴加入4-氰基-4-羥基哌啶-l-曱酸叔丁酯(200mg， 0.88mmo1，實施例22的步驟1)于THF (lml)中的溶液?；旌衔镌?該溫度攪拌1小時，緩慢加入Na2S04 . 10H2O (400mg),混合物在 室溫攪拌5小時?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾，以CH2Cl2(20mlx2)洗涂， 濃縮濾液，得到清亮無色油。殘余物在硅膠柱上以 CH2Cl2/MeOH/NH4OH ( 14:1:0.1)洗脫層析，得到120mg ( 59% )標 題化合物，呈白色固體。
1H-NMR (CDGl3) S: 3.98-3.75 (2 H, m), 3.17 (2 H, t, J=10.8 Hz), 2.56 (2 H， s)， 1.46 (9 H, s), 1.60-1.25 (4 H, m). 沒有觀察到OU和N^產(chǎn)生的信號
步驟3. 4- ( {[ ( 6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-P引咮-l-基)羰基1氨基}曱基)-4-羥基哌啶-1-曱酸叔丁酯
根據(jù)實施例1步驟6中所述的程序由6-氟-3, 3-二甲基-1, 3-二 氫-2H-巧l哚-2-酮(實施例15的步驟2)及4-(氨基甲基)-4-羥基哌 咬-l-甲酸叔丁酯(實施例22的步驟2)制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+. -BOC
1H-NMR (CDCI3) S: 8.91 (1 H, t, J=6.1 Hz), 8.01 (1 H， dd， J=10.2, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz)， 6.90 (1 H, dt, J-8.4, 2.5 Hz), 3.95-3.74 (2 H, m), 3.44 (2 H, d, J=6.1 H2), 3.28-3.12 (2 H, m)， 1.71-1.45 (4 H， m). 1.46 (9 H， s)， 1.43 (6 H, s).沒有觀察到0&產(chǎn)生的信號
步驟4. 6-氟-N-[ (4-羥基哌啶-4-基)曱基-3， 3-二甲基-2-氧代
二氫吲咮-l-曱酰胺
根據(jù)實施例2步驟2中所述的程序由4-( {(6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2, 3-二氬-lH-吲咮-l-基)羰基I氨基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(實施例22的步驟3 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.88 (1 H, t, J=5.8 H2), 8.02 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.4， 5.6 Hz)' 6.89 (1 H， dt, J=8.4, 2.3 Hz), 3.45 (2 H， d， J=5.8 Hz)， 3.04-2.82 (4 H， m), 1.69-1 (4 H， m) 1.43 (6 H, s).' 沒有觀察到0￡產(chǎn)生的信號 '
步驟5. l-{4- ({[ (6-氟-3, 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲 哚-l-基)羰基氨基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸甲酯根據(jù)實施例2步驟3中所述的程序由6-氟-N-[( 4-羥基哌咬-4-基) 曱基-3， 3-二甲基-2-氧代二氫吲哚-1-甲酰胺(實施例22的步驟4) 及1-甲?；h(huán)丁烷甲酸甲酯(Davis Charles R.etal.， J. Org. Chem.， 1993, 58， 6843 )制備標題化合物。
MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.85 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=10.4, 2.6 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 6.88 (1 H， dt, J=8.6, 2.6 Hz), 3.70 (3 H, s)， 3.40 (2 H, d, J=5.8 Hz)， 2.73 (2 H， s), 2.61-2.30 (6 H, m〉， 2.10-1.78 (6 H, m), 1.65-1.56 (2 H, m) 1.42 (6 H, s),沒有觀察到0{|_產(chǎn)生的信號
步驟6. l-{[4- ({[ (6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH畫吲 味-l-基)羰基I氨基)曱基)-4-羥基哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸
根據(jù)實施例2步驟4中所述的程序由1-{4- ( {[ (6-氟-3， 3-二甲 基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基氨基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基1曱基}環(huán)丁烷甲酸甲酯(實施例22的步驟5)制備標題化合物。
熔點159°C
舊(KBr) v: 3300, 2939, 1738, 1535， 1495,1481, 1350, 1302， 1231, 1155 cnf1. MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
1H-NMR (CDCI3) S: 8.94 (1 H, t， J=5.9 Hz), 7.99 (1 H, dd， J=10.2, 2.3 Hz), 7.16 (1 H, dd' J=8.5, 5.6 Hz), 6.90 (1 H, dt, J-8.5, 2.3 Hz), 3.46 (2 H， d, J=5.9 Hz), 2,95-2.74 (4 H. br), 2.84 (2 H, s)， 2.61-2.48 (2 H, m), 2.41 -2.24 (1 H， m〉, 2.04-1.86 (3 H, m), 1.83-1鄰(4 H, m), 1.43 (6 H, s). 沒有觀察到OH和CO必 產(chǎn)生的信號
元素分析C23H3。FN305.1H2Q: C, 59.34; H, 6.93; N, 9.03.實測值:C, 59.02; H， 6.57; N， 8.95.
實施例23:
l-{[4-({[(3， 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基I 氨基}甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸鹽酸鹽
1-{4-({[(3, 3-二曱基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基》曱基)哌啶-l-基l甲基)環(huán)丁烷甲酸(41.0g, 99.2mmo1，實施例9) 以四氫呋喃(820ml)溶解?；旌衔镞^濾，以四氫吹喃(410ml)洗涂， 生成的溶液加熱至45°C。在45。C下，于20分鐘內向溶液中加入濃氯 化氫水溶液(12N， 8.27ml, 99.2mmol)，在此溫度攪拌1小時。懸浮液冷卻至2(TC共1分鐘，攪拌2小時。在過濾后，生成的固體以四 氫呋喃(205ml)洗滌，在真空中于40。C干燥。得到標題化合物，呈 白色固體(38.6g， 86.6%)。
PXRD ( 20 (+/-0.1 ) : 9.2, 11.0， 16.5， 22.0)
實施例24:
1-{[4-({[(3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基l 氨基}曱基)哌啶-1-基1曱基}環(huán)丁烷曱酸半富馬酸鹽
1-{[4畫({[(3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基》甲基)哌啶-l-基I甲基)環(huán)丁烷甲酸(2.09g， 5.04mmo1，實施例9) 在60。C以THF (25ml)溶解。將富馬酸(293mg， 2.52mmo1)加入 溶液中。混合物濃縮至12.5ml。冷卻至室溫，攪拌1小時。在過濾后， 所得到的固體以THF (3ml)洗滌，在真空中干燥。得到所需化合物， 呈白色固體(2.02g， 85%)。
1H NMR (DMSO, S)'8.59 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7:44 (dd, 1H， J = 1.5, 7.3 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.5, 8.1 ， 8.1 Hz), 7.19 (dd, 1H = 8.1 ， 7.3 Hz), 6.62 (s' 1 H)， 3.19 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.89 (br-d， 2H, J = 11.8 Hz)， 2.75 (s， 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.20 (br-t, 2H, J = ".8 Hz)， 2.00-1.75(m, 4H), 1.75-1.50(m, 3H), 1.37 (s, 6H)， 1.30-1.10 (m, 2H). ' mp181。G
PXRD卿+/-0.1): 5.7, 10.8,11.4, 12.4' 16.6) 制備
3， 3-二甲基-l， 3-二氫-2H-吲咮-2-酮 步驟1. l-溴-l-曱基-丙烷苯胺
在氮氣下，將2-溴異丁?；?150g， 652mmo1)于乙酸乙酯 (200ml)中的溶液加入苯胺(66.8g, 717mmo1)及Et3N ( 72.6g， 717mmo1)于乙酸乙酯(400ml)中在冰浴上充分攪拌的溶液內，反應 溫度維持在30。C下?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。加入冷水(600ml)， 在室溫攪拌20分鐘。分離混合物，水層以乙酸乙酯(600ml)萃取。 合并的有機層以2N HC1 (180ml)、水(180ml)洗滌，以石克酸鈉干 燥。在過濾后，濃縮濾液。得到所需化合物，呈淡黃色固體(153g，
9297%)。
Rf0.77 (庚烷/乙酸乙酯=60/40)
1H NMR (CDCI3, 。) 8.46 (br-s, 1H)' 7.55 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (dd， 2H, J =7.3， 8.1 Hz)， 7.16 (t, 1H， J = 7.3 Hz), 2.06 (s, 6H)
步驟2. 3， 3-二甲基-l， 3-二氫-2H^引咮-2-酮 A1C13 (16.5g, 75.0mmo1)及l(fā)-溴-l-甲基-丙烷苯胺(10.0g， 41.3mmo1，步驟1)的混合物緩慢加熱至約卯。C 。混合物維持在 90-120。C共30分鐘?；旌衔镌?0-40。C下冷卻，然后將甲苯(100ml) 加入充分攪拌的混合物中。將生成的漿液加入充分攪拌的水水(100g) 中。分離混合物，水層以乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機層以1N HCl(30ml)、 10重量％碳酸鈉水溶液(30ml)洗滌，以石克酸鈉干燥， 過濾。蒸發(fā)濾液，得到黃色固體(6.94g)。所得到的固體以乙酸乙酯 (14ml)在回流下溶解。將溶液緩慢冷卻至室溫，在室溫攪拌l小時。 將庚烷(56ml)緩慢加入生成的漿液中。漿液在20-30。C攪拌1小時， 冷卻至0-5。C。在攪拌1小時后，過濾，所得到的固體以小量的乙酸 乙酉旨/庚烷(1/4)洗滌。得到所需化合物，呈白色固體(5.4g， 81%)。 產(chǎn)物Rf 0.37 (庚烷/乙酸乙酯=60/40)
1H NMR (CDCI3, 6) 7.60 (br-s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.05 (t， 1H, J = 7.3 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 1.5, 7.3 Hz)'1.40(s，6H)
本申請中所引證的所有出版物，包括但不限于，頒布的專利，專 利申請和期刊論文全文引入本文供參考。
雖然本發(fā)明已由上述描述的具體實施例說明，但是本領域技術人 員應容易理解具體的實驗僅用于例示本發(fā)明。應該理解的是可以進行 各種修飾而不偏離本發(fā)明的精神。因此，本發(fā)明僅由下列權利要求限 制。
權利要求
1. 下式(1)的化合物其中A為C1-C4亞烷基，該亞烷基為被取代或被1至4個獨立選自C1-C4烷基，羥基-C1-C4烷基和C1-C2烷氧基-C1-C4烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個任選形成橋以產(chǎn)生未被取代或被羥基或羧基取代的3至6員環(huán)；R1為氫原子，鹵原子或C1-C4烷基；R2和R3獨立為甲基或乙基，或R2和R3可以一起形成C2-C4亞烷基橋以產(chǎn)生3至5員環(huán)；R4為氫原子，鹵原子或羥基；和R5為羥基，羧基，四唑基，5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基或5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基；或其可藥用鹽。
2.權利要求1的化合物或可藥用鹽，其中A為CVC2亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至4個獨立選自 d-C4烷基，羥基-d-C4烷基和d-C2烷氧基-d-Cj烷基的取代基取代， 其中該取代基中的2—個任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；W為氫原子，鹵原子或d-C4烷基；RZ和RS為甲基，或112和W可以一起形成四亞甲基橋以產(chǎn)生5員環(huán)；R"為氫原子，面原子或羥基；和Rs為羥基，羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-鳴二唑-3-基或5-氧 代-1， 2， 4-噻二唑-3-基。
3. 如權利要求2的化合物或可藥用鹽，其中A為Q-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被1至2個獨立選自d誦C4烷基，羥基-d-C4烷基和d-C2烷氧基-d-C4烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個任選形成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)； Ri為氫原子或囟原子；W和R"為曱基，或W和R"可以一起形成一個四亞甲基橋以產(chǎn) 生5員環(huán)；R"為氫原子；和RS為羧基，四唑基，5-氧代-l， 2， 4-鳴二唑-3-基或5-氧代-l， 2， 4-漆二唑-3-基。
4. 如權利要求3的化合物或可藥用鹽，其中A為d-C2亞烷基，該亞烷基未被取代或被2個獨立選自Q-C4 烷基和羥基-CVQ烷基的取代基取代，其中該取代基中的2個任選形 成橋以產(chǎn)生3至6員環(huán)；W為氫原子或氟原子；W和W為曱基，或R"和！^可以一起形成一個四亞甲基橋以產(chǎn) 生5員環(huán)；R"為氫原子；和 R5為羧基或四唑基。
5. 如權利要求4的化合物或可藥用鹽，其中A為<formula>formula see original document page 3</formula>W為氫原子或氟原子； 尺2和1^3為甲基； R"為氫原子；和 Rs為羧基或四唑基。
6. 如權利要求1的化合物，其選自1-{4-({[(3, 3-二甲基-2-氧代-2， 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基
氨基)甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸；1畫{4- ( {[ (6-氟-3， 3-二曱基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基) 羰基1氨基}甲基)哌啶-1-基1甲基}環(huán)丁烷甲酸；3-[4- ( {[ (6畫氟-3， 3-二甲基-2-氧代-2, 3-二氫-lH-吲哚-l-基)羰基1氨基}甲基)哌啶-l-基卜2， 2-二甲基丙酸； 及其可藥用鹽。
7. 藥物組合物，包括如權利要求1至6中任一項的化合物或可 藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
8. 如權利要求1至6中任一項的化合物或可藥用鹽，用作藥物。
9. 如權利要求1至6中任一項的化合物或可藥用鹽用于制備治 療以5-HTV激動劑為適應癥的疾病的藥物的用途。
10. 如權利要求1至6中任一項的化合物或可藥用鹽用于制備治 療胃食管返流疾病，胃腸道疾病，胃運動障礙，非潰瘍性消化不良， 功能性消化不良，腸易激綜合征(IBS)，便秘，消化不良，食管炎， 胃食管疾病，惡心，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茲海默氏病，認知障礙, 嘔吐，偏頭痛，神經(jīng)疾病，疼痛，心血管疾病，心力衰竭，心律不齊， 糖尿病或呼吸暫停綜合征的藥物的用途。
11. 處理哺乳動物，包括人用以治療以5-HTV激動劑為適應癥的 疾病的方法，包括用有效量的權利要求1-6任一項的化合物或可藥用 鹽處理所述的哺乳動物。
12. 處理哺乳動物，包括人用以治療下列疾病的方法胃食管返 流疾病，胃腸道疾病，胃運動障礙，非潰瘍性消化不良，功能性消化 不良，腸易激綜合征(IBS)，便秘，消化不良，食管炎，胃食管疾 病，惡心，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茲海默氏病，認知障礙，嘔吐， 偏頭痛，神經(jīng)疾病，疼痛，心血管疾病，心力衰竭，心律不齊，糖尿 病或呼吸暫停綜合征，包括用有效量的權利要求1-6任一項的化合物 或可藥用鹽處理所述的哺乳動物。
13. 如權利要求1至6中任一項的化合物或可藥用鹽與另一種藥 理學活性劑的組合。
14. 藥物組合物，包括如權利要求1至6中任一項的化合物或可 藥用鹽以及另一種藥理學活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其可藥用鹽，其中A、R¹、R²、R³、R⁴及R⁵各自如本文中所述，含有該化合物的組合物，以及該化合物用于治療以5-HT₄激動劑活性所介導的病癥，例如但不限于，胃食管返流疾病，胃腸道疾病，胃運動障礙，非潰瘍性消化不良，功能性消化不良，腸易激綜合征(IBS)，便秘，消化不良，食管炎，胃食管疾病，惡心，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，阿爾茲海默氏病，認知障礙，嘔吐，偏頭痛，神經(jīng)疾病，疼痛，心血管疾病，心力衰竭，心律不齊，糖尿病，或呼吸暫停綜合征的用途。
文檔編號C07D405/14GK101522668SQ200680005786
公開日2009年9月2日 申請日期2006年2月10日 優(yōu)先權日2005年2月22日
發(fā)明者內田力, 川村清, 曾根大紀 申請人:輝瑞大藥廠