作為5-HT₄受體激動(dòng)劑的吲唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的新吲唑化合物，包括其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中R1是烷基或環(huán)烷基；(式II)本發(fā)明還涉及制備這樣的化合物的方法和包含這樣的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可用于治療與5?羥基?色胺4(5?HT4)受體激動(dòng)劑相關(guān)的多種疾病。
【專利說(shuō)明】
作為5-HT4受體激動(dòng)劑的間性化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及作為5-徑色胺4 (5-HT4)受體激動(dòng)劑的式（I)的新嗎I挫化合物、其立體 異構(gòu)體及其可藥用鹽。本發(fā)明還描述了制備運(yùn)樣的化合物的方法和包含運(yùn)樣的化合物的藥 物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-肌4受體是5-徑色胺（5-HT)受體的屯種亞型之一。它是與G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜 結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，而所述G蛋白與腺巧酸環(huán)化酶的活化呈正相關(guān)(Molecular化armacology， 1990，37,408-411)。發(fā)現(xiàn)5-HT4R激動(dòng)劑在治療例如W下疾病中具有潛在效用：阿爾茨海默 病(Alzheimer'S disease)、精神分裂癥、抑郁癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder)、亨廷頓病(Huntington ' s disease)、中白金森病(parkinson's disease)和一些其他精神障礙（psychiahic disorder) (Behavioral brain research, 1996,73,249-252；Neuron,2007,55,712-725!Schizophrenia Bulletin,2007,33(5), 1100-1119和化uroscience and Medicine，2011，2，87-92)。已知5-HT4受體激動(dòng)劑在曬齒 動(dòng)物不同行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中可改善記憶(Neuropharmacology，1997，36,697-706; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1998，286，1115-1121;Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2002,302,731-741；Naunyn-Schmiedebe;rg'S Archives of Pharmacology,2003,367:621-628)。通過(guò)向大鼠注射5-HT4 受體激動(dòng)劑并在海馬CAl區(qū)植入記錄電極，Kemp和Manahan-Vaughan(Cerebral Cortex， 2005,15,1037-1043)表明5-HT4受體在調(diào)節(jié)突觸可塑性和確定已儲(chǔ)存的突觸信息的特定性 能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。使用5-HT4受體括抗劑[125I]SB207710和[3H]GR113808在大鼠、小鼠、 豚鼠或死后人腦中的放射自顯影研究表明在邊緣系統(tǒng)(包括海馬和額葉皮質(zhì)）中存在高密 度的 5-HT4 受體（Neuropharmacology 1994，33, 527-541 ;European 化uropsychopharmacology，2003，13，228-234)，運(yùn)表明5-HT4受體在記憶和認(rèn)知中的作用。
[0003] 目前可用的藥物改善晚期癥狀，例如認(rèn)知缺陷。在市場(chǎng)上沒(méi)有藥物特異性祀向阿 爾茨海默?。ˋlzheimer ' S disease，AD)的細(xì)胞機(jī)制，即從淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP)生成神經(jīng)毒性淀粉樣0-蛋白（am}doidP-protein,AP)。AD是進(jìn)行 性神經(jīng)變性疾病，其特征在于患者的腦中出現(xiàn)主要由淀粉樣e蛋白（AP)構(gòu)成的老年斑和形 成神經(jīng)纖維纏結(jié)（Journal of 化uropathology&E邱erimental Neurology,1997,56,321-339)。AD患者也有認(rèn)知缺陷、受損的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP)、學(xué)習(xí)和記 憶缺陷(Neuron，2004，44，181-193)和膽堿能神經(jīng)傳遞方面的一致缺陷。在市場(chǎng)上可獲得一 些乙酷膽堿醋酶抑制劑(例如多奈贓齊)用于治療患有輕度至中度AD的患者。然而，運(yùn)種對(duì) 癥治療的有益效果只能維持長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月（Pharmacological Research，2004,50,441-451)。
[0004] 專利公開 W09410174、W09408994、W02003035649、W02004094418、W02005049608、 胖02006090224、胖02011099305、胖02011101774、11520080207690和1]520080269211中公開了一 些5-HT4受體化合物。雖然在文獻(xiàn)中已經(jīng)公開了一些5-HT4受體激動(dòng)劑/部分激動(dòng)劑，迄今為 止市場(chǎng)上還沒(méi)有推出祀向5-肌4受體的化合物(激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑）用于治療癡呆相關(guān)疾 病。因此，存在發(fā)現(xiàn)具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的新5-HT4受體激動(dòng)劑/部分激動(dòng)劑用于治療受5-肌4受 體激動(dòng)劑影響的疾病的需要和余地。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明設(shè)及式(I)的新5-HT4受體激動(dòng)劑或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：
[0007]
[000引
[0009]
[0010]
[0011]
[0012]
[0013]
[0014]
[0015]
[0016] X是氨、徑基或面素；
[0017] V是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值；
[001引 V是1至4的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值；
[0019] V'是O至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。
[0020] 在一個(gè)方面，本發(fā)明設(shè)及作為5-HT4受體激動(dòng)劑的式（I)的新化合物、其立體異構(gòu) 體及其可藥用鹽。具體地，本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病，例如阿爾茨海默病、精神 分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、亨廷頓病、帕金森病或精神障礙。
[0021] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明設(shè)及藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種式(I)的化 合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。
[0022] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明設(shè)及在對(duì)象中施用5-HT4受體激動(dòng)劑的方法，其包括向?qū)ο?施用治療有效量的式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。
[0023] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明還設(shè)及制備式（I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽的 方法。
[0024] 本發(fā)明的代表性化合物包括W下指定的那些。本發(fā)明不應(yīng)被解釋為僅限于此。
[0025] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富馬 酸鹽；
[0026] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富馬酸 鹽；
[0027] N-陽(yáng)-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸鹽；
[0028] N-[N-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0029] N-陽(yáng)-(3-甲氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯胺草酸鹽；
[0030] N-陽(yáng)-(3-徑基-2,2-二甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺L (+ )酒石酸鹽；
[0031] N-[N-(2-氣乙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺；
[0032] N-[N-芐基嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0033] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺；
[0034] N-陽(yáng)-(四氨化喃-4-基甲基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺；
[0035] N- [ N- (1 -徑基環(huán)戊基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺L (+)酒 石酸鹽；
[0036] N-[N-(四氨化喃-4-基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺；
[0037] N-(N-異丙基贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[003引 n-(N-環(huán)下基贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0039] N-(N-環(huán)己基贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0040] N-(N-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基)-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺 富馬酸鹽；
[0041 ] N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺富馬酸鹽；
[0042] N-[N-(四氨化喃-4-基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階- 7-甲酯胺草酸鹽；
[0043] N-(N-異丙基贓晚-4-基)-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0044] N-(N-環(huán)丙基甲基贓晚-4-基)-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0045] N-(N-環(huán)下基甲基贓晚-4-基)-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0046] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺；
[0047] N-[(N-四氨巧喃-3-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺
[004引 N-[N-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0049] N-[N-(2-甲氧基乙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富馬酸鹽；
[0050] N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺富馬酸鹽；
[0051 ] N-[(N-四氨化喃-4-基)-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富 馬酸鹽；
[0化2] n-[N-(3-甲氧基丙基）-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富 馬酸鹽；
[0化3] n-[N-(3-徑基-3-甲基下基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺；
[0054] N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基)-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺草酸鹽；
[0055] N-陽(yáng)-(4-徑基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺U+)酒石酸鹽；
[0化6] n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺U + ) 酒石酸鹽；
[0化7] n-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺；
[0化引 n-[N-(2-氣-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺U + )酒 石酸鹽；
[0059] N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺 U+)酒石酸鹽；
[0060] N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0 ]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺L( + )酒石酸鹽；
[0061 ] 2-異丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-基]-[1，3,4>螺二挫-2-基}-2H-嗎階 富馬酸鹽；
[0062] 2-異丙基-7-{5-[1-(四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基]-[1，3,4]?源二挫-2-基}-2H-嗎I挫富馬酸鹽；
[0063] 2-異丙基-7-{5-[1-(四氨化喃-4-基)贓晚-4-基]-[1，3,4>源二挫-2-基}-2H-嗎I 挫富馬酸鹽;和
[0064] N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸 鹽。
[00化]附圖簡(jiǎn)述
[0066]圖1:與對(duì)照組相比的受試化合物結(jié)果。
[0067] 發(fā)明詳述
[0068] 除非另有說(shuō)明，否則在說(shuō)明書和權(quán)利要求中使用的W下術(shù)語(yǔ)具有下文中所給出的 含義：
[0069] 術(shù)語(yǔ)"徑基"表示-OH。
[0070] 術(shù)語(yǔ)"面素"意指氣、氯、漠或艦。
[0071 ]術(shù)語(yǔ)"烷基"意指直鏈或支鏈控鏈，其僅由碳原子和氨原子組成、不包含不飽和現(xiàn) 象、具有1至8個(gè)碳原子，并且其通過(guò)單鍵與分子的其余部分相連接。示例性"烷基"基團(tuán)包括 甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
[0072] 術(shù)語(yǔ)"烷氧基"意指通過(guò)氧鍵與分子的其余部分連接的烷基。示例性"烷氧基"包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
[0073] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"意指3至12個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)體系。示例性"環(huán)烷基"基 團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基等。
[0074] 術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"意指完全激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
[0075] 短語(yǔ)"治療有效量"定義為產(chǎn)生W下作用的本發(fā)明化合物的量：（i)治療本文中所 述特定疾病、病癥或障礙；（ii)消除本文中所述特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥 狀;（iii)延遲本文中所述特定疾病、病癥或障礙的一種或更多種癥狀的發(fā)作。
[0076] 使用商用試劑無(wú)需進(jìn)一步純化。室溫定義為環(huán)境溫度范圍，通常是約25°C至約35 °C。除非另有說(shuō)明，否則使用ESl條件獲得所有質(zhì)譜。在化Uker儀器上在400M化下記錄Ih-醒時(shí)普。気代氯仿、甲醇或二甲基亞諷用作溶劑。TMS用作內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)位移值W每百萬(wàn)份 之一份(S)值表示。使用W下縮寫代表NMR信號(hào)的多重性:s =單峰、bs =寬單峰、d =雙峰、t =S重峰、q=四重峰、qui =五重峰、h =屯重峰、dd =雙雙峰、化=雙S峰、tt = SS峰、m = 多重峰。色譜是指使用100至200目硅膠進(jìn)行并在氮?dú)鈮?快速色譜)條件下實(shí)施的柱色譜。
[0077] 式(I)的化合物可包含W下提及的一些實(shí)施方案。應(yīng)理解，W下的實(shí)施方案是舉例 說(shuō)明本發(fā)明，并不旨在將權(quán)利要求限制為示例的具體實(shí)施方案。
[0078] 式(I)的一個(gè)實(shí)施方案包括式(Ia)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087] Rs是氣、徑基或烷氧基；
[0088] X是氨、徑基或面素；
[0089] V是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值；
[0090] V'是1至4的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值；
[0091] V'是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。
[0092] 式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(扣)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[009引
[0114] 其中，[011引化是烷基；
[0099]
[0100]
[0101] I化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[010 引
[0109]
[0110]
[0111]
[0112] I化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：
[0113]
[0116]
[0117]
[011 引
[0119]
[0120]
[0121]
[0122] 立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[012 引
[0129] Rs是烷氧基；
[0130] X 是氨；
[0131 ] V是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值；
[0132] V'是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。
[0133] 藥物組合物
[0134] 為了將式（I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽用于治療，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué) 實(shí)踐將其配制成藥物組合物。
[0135] 本發(fā)明的藥物組合物可使用一種或更多種可藥用賦形劑W常規(guī)方式進(jìn)行配制。可 藥用賦形劑是載體或稀釋劑。因此，本發(fā)明的活性化合物可被配制成用于經(jīng)口給藥。運(yùn)樣的 藥物組合物及其制備方法在本領(lǐng)域中是公知的（The Science and Practice of Pharma巧，D.B.Troy，第21版，Williams&Wi Ains ,2006)。
[0136] 根據(jù)例如患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度的因素和運(yùn)樣的其他 因素，活性化合物的劑量可改變。因此，任何提及關(guān)于通式（I)化合物、其立體異構(gòu)體及其可 藥用鹽的藥理學(xué)有效量都設(shè)及上述因素。
[0137] 制備方法
[0138] 式（I)的化合物可W通過(guò)使用如下所示的方案I至V來(lái)制備：
[0139]
[0140] 方案 I:
[0141] 在上述方案I中，所有符號(hào)如上文定義。根據(jù)方案I制備式(Ia)的化合物。
[0142] 通過(guò)使用偶聯(lián)劑使式（1)的化合物與式(2)的化合物偶聯(lián)W形成式(Ia)的化合物。 該反應(yīng)通過(guò)使用例如W下偶聯(lián)劑進(jìn)行:〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸 鹽、幾基二咪挫、〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(7-氮雜苯并S 挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(6-氯苯并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四甲基 脈六氣憐酸鹽或亞硫酷氯，且優(yōu)選通過(guò)使用〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸鹽或幾基二咪挫進(jìn)行。該反應(yīng)在例如W下溶劑中進(jìn)行：二氯甲燒、甲醇、四氨巧喃、甲 苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用二氯甲燒進(jìn)行。該反應(yīng) 可在例如W下堿的存在下進(jìn)行乙胺、碳酸飽、碳酸鐘、二異丙基乙胺、化晚等或其混合 物，且優(yōu)選通過(guò)使用二異丙基乙胺進(jìn)行。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是3小 時(shí)至18小時(shí)，優(yōu)選10小時(shí)至16小時(shí)的時(shí)間。
[0143] 式（1)的化合物可通過(guò)使用如在制備1至2中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或者可通過(guò)常 規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。式(2)的化合物可通過(guò)使用如在制備3、5、6、11和12中 提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或可通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0144] 方案 II: 「014 引
[0146] 在方案II中，除了Rs之外，所有符號(hào)如上文定義。根據(jù)方案II制備式（Ib)的化合 物。Rs表示離去基團(tuán)，例如烷基橫酸醋或面素。
[0147] 通過(guò)使用偶聯(lián)試劑使式（1)的化合物與式（3)的化合物偶聯(lián)W形成式(4)的化合 物。該反應(yīng)通過(guò)使用例如W下偶聯(lián)劑進(jìn)行:〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸鹽、幾基二咪挫、〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(7-氮雜苯 并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(6-氯苯并；挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四 甲基脈六氣憐酸鹽、草酷氯或亞硫酷氯，且優(yōu)選通過(guò)使用〇-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣棚酸鹽進(jìn)行。該反應(yīng)在例如W下溶劑中進(jìn)行：二氯甲燒、甲醇、四氨巧喃、甲 苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用二氯甲燒進(jìn)行。該反應(yīng) 可在例如W下堿的存在下進(jìn)行乙胺、碳酸飽、碳酸鐘、二異丙基乙胺、化晚等或其混合 物，且優(yōu)選通過(guò)使用二異丙基乙胺進(jìn)行。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是12小 時(shí)至18小時(shí)，優(yōu)選15小時(shí)至17小時(shí)的時(shí)間。
[0148] 在=氣乙酸或無(wú)水鹽酸的存在下，將式(4)的化合物轉(zhuǎn)化為式（5)的化合物，接著 用無(wú)機(jī)堿(例如碳酸氨鋼)堿化。該反應(yīng)在例如W下溶劑中進(jìn)行:異丙醇、二氯甲燒、甲醇、四 氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用異丙醇進(jìn) 行。該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是1小時(shí)至14小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至3小時(shí)的時(shí) 間。
[0149] 使式(5)的化合物與式(6)的化合物反應(yīng)W形成式(Ib)的化合物。該反應(yīng)在例如W 下溶劑中進(jìn)行:異丙醇、乙臘、二氯甲燒、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、 乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用甲醇進(jìn)行。該反應(yīng)可在例如W下堿的存在進(jìn)行：=乙 胺、碳酸飽、碳酸鐘、二異丙基乙胺、化晚等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用碳酸鐘進(jìn)行。該反 應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是14小時(shí)至18小時(shí)，優(yōu)選15小時(shí)至17小時(shí)的時(shí)間。
[0150]式（1)的化合物可通過(guò)使用如制備1中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或可通過(guò)常規(guī)的方 法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0151 ]式(3)的化合物可通過(guò)使用如制備4中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或可通過(guò)常規(guī)的方 法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0152]式(6)的化合物可通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[015；3]方案 III:
[0154
[0155] 在方案HI中，除了Rs之外，所有的符號(hào)如上文定義。根據(jù)方案III制備式(Ic)的化 合物。Rs表示離去基團(tuán)，例如烷基橫酸醋和面素或甲酯基。使式(5)的化合物與式(7)的化合 物反應(yīng)W形成式(Ic)的化合物。該反應(yīng)在例如W下溶劑中進(jìn)行:異丙醇、乙臘、二氯甲燒、甲 醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用二甲 基甲酯胺和乙臘進(jìn)行。離去基團(tuán)的移去可在例如W下堿的存在下進(jìn)行:碳酸飽、=乙胺、碳 酸鐘、二異丙基乙胺、化晚等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用碳酸飽或碳酸鐘進(jìn)行。對(duì)于幾基 化合物的還原胺化，使用棚燒試劑例如棚氨化鋼、=乙酷氧基棚氨化鋼或氯基棚氨化鋼，優(yōu) 選=乙酷氧基棚氨化鋼。
[0156] 式(5)的化合物可通過(guò)使用如實(shí)施例26的步驟（ii)和制備8中提到的類似的實(shí)驗(yàn) 操作或通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0157] 式(7)的化合物可通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[015引方案IV:
[0159：
[0160] 在方案IV中，所有的符號(hào)如上文定義。根據(jù)方案IV制備式（Id)的化合物。式(8)的 化合物^^9-9-^田為"^^氧又'險(xiǎn)1 -6-^氧巫*受「9。辛?xí)院脱趸愊戮啞?br>[0162] 使式(5)的化合物與式(8)的化合物反應(yīng)W形成式(Id)的化合物。該反應(yīng)在例如W 下溶劑中進(jìn)行:異丙醇、乙臘、二氯甲燒、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、 乙酸等或其混合物，且優(yōu)選通過(guò)使用甲醇、二甲基甲酯胺和二氯甲燒進(jìn)行。該反應(yīng)可在例如 W下堿的存在下進(jìn)行:碳酸飽、=乙胺、碳酸鐘、二異丙基乙胺、化晚等或其混合物，且優(yōu)選 通過(guò)使用=乙胺和碳酸飽進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是5小時(shí)至25小時(shí)，優(yōu)選6小時(shí)至24小 時(shí)的時(shí)間。
[0163] 式巧）的化合物可通過(guò)使用如實(shí)施例26的步驟(ii)、實(shí)施例32的步驟(i)、制備7至 9中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作來(lái)制備，可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0164] 式(8)的化合物可通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[01化]方案IV:
[0166
1234 通過(guò)使用偶聯(lián)試劑使式（1)的化合物與式(9)的化合物偶聯(lián)W形成式（10)的化合 物。該反應(yīng)通過(guò)使用例如W下偶聯(lián)劑進(jìn)行:0-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈四氣 棚酸鹽、幾基二咪挫、0-(苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(7-氮雜苯 并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣憐酸鹽、0-(6-氯苯并S挫-1-基)-N，N，N'，N'-8四 甲基脈六氣憐酸鹽、草酷氯或亞硫酷氯，且優(yōu)選通過(guò)使用亞硫酷氯進(jìn)行。該反應(yīng)在例如W下 溶劑中進(jìn)行：二氯甲燒、二氯乙燒、甲醇、四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺、二甲基亞諷、乙酸 等或其混合物，且優(yōu)選使用二氯乙燒。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是30分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選45分鐘 至1.5小時(shí)的時(shí)間。 2 通過(guò)使用脫水劑使式（10)的化合物環(huán)化W形成式(Ie)的化合物。該反應(yīng)通過(guò)使用 例如W下的脫水劑進(jìn)行:憐酷氯、多憐酸、五氧化二憐或亞硫酷氯，優(yōu)選通過(guò)使用憐酷氯進(jìn) 行。該反應(yīng)在例如W下溶劑中進(jìn)行:二氯甲燒、二氯乙燒、四氨巧喃、甲苯、乙酸等或其混合 物，優(yōu)選通過(guò)使用二氯乙燒進(jìn)行。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可W是4小時(shí)至8小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)至7小時(shí) 的時(shí)間。 3 式(9)的化合物可通過(guò)使用如制備1中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或可通過(guò)常規(guī)的方 法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。 4 式（10)的化合物可通過(guò)使用如制備10中提到的類似的實(shí)驗(yàn)操作或可通過(guò)常規(guī)的 方法來(lái)制備或者可W商購(gòu)獲得。
[0171] 如有必要，式（I)的化合物的可藥用鹽可常規(guī)地通過(guò)與適當(dāng)?shù)乃峄蛩嵫苌锓磻?yīng) 來(lái)制備。
[0172] 適當(dāng)?shù)目伤幱名}對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的并且包括Journal Of Pharmaceutical Science, 1977,66,1-19中描述的那些。與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、氨漠酸、硫 酸、硝酸和憐酸)或有機(jī)酸(例如，班巧酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、巧樣酸、蘋果酸、酒石酸、苯 甲酸、對(duì)甲苯酸、對(duì)甲苯橫酸、苯橫酸、甲基橫酸或糞橫酸)形成的鹽。式(I)的化合物最優(yōu)選 的鹽是酒石酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽和鹽酸鹽。
[0173] 某些式(I)的化合物能夠W立體異構(gòu)形式(例如，非對(duì)映體和對(duì)映體)存在，并且本 發(fā)明延伸至運(yùn)些立體異構(gòu)體形式中的每一種及其混合物(包括外消旋體）。不同的立體異構(gòu) 形式可通過(guò)通常的方法彼此分離，或者任意給定的異構(gòu)體可通過(guò)立體專一性合成或不對(duì)稱 合成獲得。本發(fā)明還延伸到互變異構(gòu)形式及其混合物。
[0174] 一般來(lái)說(shuō)，立體異構(gòu)體通常作為可W W本身已知的方式分離成光學(xué)活性異構(gòu)體的 外消旋體來(lái)獲得。在具有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式(I)的化合物的情況下，本發(fā)明設(shè)及D-形 式、k形式和D，心混合物；而在包含多個(gè)不對(duì)稱碳原子的通式（I)的化合物的情況下，則設(shè) 及非對(duì)映體形式;并且本發(fā)明延伸至運(yùn)些立體異構(gòu)形式中的每一種及其混合物(包括外消 旋體）。具有不對(duì)稱碳并且一般來(lái)說(shuō)作為外消旋體獲得的那些通式(I)的化合物可通過(guò)通常 的方法彼此分離，或者任意給定的異構(gòu)體可通過(guò)立體專一性合成或不對(duì)稱合成獲得。然而， 還可在開始時(shí)使用光學(xué)活性化合物，然后作為最終化合物獲得相應(yīng)的光學(xué)活性對(duì)映體或非 對(duì)映體化合物。
[0175] 通式(I)的化合物的立體異構(gòu)體可通過(guò)一種或更多種W下所示的方式來(lái)制備：
[0176] i)-種或更多種試劑可W W其光學(xué)活性形式使用。
[0177] ii)光學(xué)純催化劑或手性配體與金屬催化劑一起可用于還原過(guò)程。金屬催化劑可 W是錠、釘、銅等。手性配體可優(yōu)選地為手性麟類(Principles of Asymmetric synthesis， J.E.Baldwin Ed.,Tetrahedron series，14,311-316)。
[0178] iii)立體異構(gòu)體的混合物可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)拆分，例如，與手性酸或手性胺或手 性氨基醇、手性氨基酸形成非對(duì)映體鹽。然后，所得的非對(duì)映體混合物可通過(guò)例如分級(jí)結(jié) 晶、色譜等方法來(lái)分離，然后進(jìn)行通過(guò)水解衍生物來(lái)分離光學(xué)活性產(chǎn)物的另外的步驟 (Jacques等，"Enantiomers,Racemates and Resolution",Wiley Interscience，1981)。
[0179] iv)立體異構(gòu)體的混合物可通過(guò)常規(guī)方法(例如微生物拆分)來(lái)拆分，拆分與手性 酸或手性堿形成的非對(duì)映體鹽。
[0180] 可采用的手性酸可W是酒石酸、扁桃酸、乳酸、精腦橫酸、氨基酸等。可采用的手性 堿可W是金雞納屬生物堿、番木整堿或堿性氨基酸(例如賴氨酸、精氨酸等）。在含有幾何異 構(gòu)的通式(I)的化合物情況下，本發(fā)明設(shè)及所有運(yùn)些幾何異構(gòu)體。 實(shí)施例
[0181] 按照下述實(shí)驗(yàn)操作使用適當(dāng)?shù)脑虾头磻?yīng)條件制備本發(fā)明的新化合物。
[0182] 制備1:2-異丙基-2H-嗎I挫-7-簇酸的制備
[0183]
[0184] [-日引挫-7-簇酸異丙醋的制備
[0185]
[0186] 向氨化鋼(化H) (60 %在液體石蠟(nu j01)中，6.18克，154.6mmo 1)在0 °C下冷卻的 無(wú)水二甲基甲酯胺(DMF)(SlmL)中的攬拌懸浮液中添加嗎階-7-簇酸（10.03克，61.9mmol) 的DMF(SlmL)溶液。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻 至(TC并經(jīng)15分鐘的時(shí)間添加純2-艦丙烷（14. SmL，148mmo 1)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室 溫，并攬拌32小時(shí)，之后冷卻至(TC并通過(guò)添加碎冰澤滅。用二氯甲燒(DCM)萃取該混合物。 合并的有機(jī)層用鹽水洗涂并在減壓下除去溶劑W得到上述醋(20.5克），其無(wú)需進(jìn)一步純化 即可用于下一步反應(yīng)。
[0187] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.43(細(xì)，d，J = 6. IHz) ,1.68(細(xì)，bs) ,4.93-5.05(lH，m，）， 5.32-5.42( lH，m) ,7.11( lH，t，J = 7.細(xì)Z) ,7.87( lH，d，J = 8.2Hz)，8.0(lH，d，J = 7.5Hz)， 8.06(lH，s).
[018引質(zhì)量(m/z) :247.3(M+H) +。
[0189] 步驟異丙基-2H-嗎I挫-7-簇酸的制備
[0190] 在(TC下，向2-異丙基-2H-日引挫-7-簇酸異丙醋（20.49克，在上述步驟中獲得)在1: 1的四氨巧喃（THF)和水的混合物（122mL)的攬拌溶液中添加氨氧化鋼（NaOH) (8.36克， 208.Ommol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，加熱至回流，然后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物 冷卻至室溫，在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物料，將其用水稀釋，用酸萃取，酸化至pH 5-6并用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂并在減壓下除去溶劑W得到上述標(biāo)題化合物 (11.1克）。產(chǎn)率:88%。
[0191] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.71(細(xì)，d，J = 6.細(xì)Z) ,4.82-4.92(lH，m) ,7.26(lH，t，J = 7.0Hz)，7.92(lH，d，J = 8.3Hz)，8.12(lH，s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，12.1(lH，bs).
[0192] 質(zhì)量(m/z):205.1(M+H) +。
[0193] 制備2:2-六其-2H-阿嘩-7-簇酸的制備
[0194]
[0195] I挫-7-簇酸乙醋的制備
[0196]
[0197] 向化H (60 %在液體石蠟中，0.6 2克，15.4mmo 1)在0 °C冷卻的無(wú)水DMF (SmL)的攬拌 懸浮液中添加嗎階-7-簇酸（1.0克，6.1111111〇1)的01。（161111^溶液。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至 室溫并攬拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至(TC并經(jīng)15分鐘的時(shí)間添加純乙基艦 (1.2mL，14. Smmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌32小時(shí)，之后冷卻至(TC并通過(guò)添 加碎冰澤滅。用DCM萃取混合物。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂，在減壓下除去溶劑W得到標(biāo)題 化合物（1.8克），其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
[019 引 Ih-醒 R(Sppm，CDC13):1.44(3H，t，J = 7.0Hz)，1.67(3H，t，J = 7.3Hz)，4.76(2H， q)，4.47(2H，q) ,7.13(lH，t，J = 7.細(xì)Z) ,7.89(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.05(lH，s) ,8.07(lH，d，J =9.甜 z).
[0199] 質(zhì)量(m/z) :219.1(M+H) +。
[0200] 步驟（ii) :2-乙基-2H-日引挫-7-簇酸的制備
[0201] 在(TC下，向2-乙基-2H-嗎階-7-簇酸乙醋（1.8克，在上述步驟中獲得)在1:1的THF 和水的混合物(32mL)中的攬拌溶液中添加化0H(0.83克，20.7mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升 溫至室溫，然后回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物 料，將其用水稀釋，用酸萃取，酸化至抑5-6并用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗涂并在減 壓下除去溶劑W得到上述標(biāo)題化合物(1.02克）。上述兩個(gè)步驟的產(chǎn)率:87%。
[0202] iH-NMR(Sppm，CDC13): 1.69( 3H，t，J = 7.3Hz) ,4.55( 2H，q) ,7.26( lH，t，J = 7.1Hz)，7.92(lH，d，J = 8.23Hz)，8.10(lH，s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，12.0(lH，bs).
[0203] 質(zhì)量(m/z) :191.2(M+H) +。
[0204] 制備3，4-氨申其-1 -(網(wǎng)気郵喃-4-基甲基）贓晚
[0205
[0206 塞)贓晚-4-甲酯胺的制備
[0207
[020引向四氨化喃-4-簇酸（10.0克，76.9mmol)在(TC冷卻的DCM(308血）中的攬拌溶液中 添加 CDI (15.0克，92.3mmol)。將反應(yīng)物料逐漸升溫至室溫并攬拌30分鐘。在減壓下除去揮 發(fā)物，并將由此獲得的粗制物料溶解在DMF(154mL)中。經(jīng)30分鐘的時(shí)間添加贓晚-4-甲酯胺 (11.8克，92.311111101)的01。（154血)溶液。攬拌16小時(shí)后，在減壓下除去揮發(fā)物，并用乙酸乙 醋化tOAc)研磨粗制產(chǎn)物W得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(15.1克）。產(chǎn)率:82%。
[0209] Ih-NMR DMS0-d6(Sppm):l.20-1.35(35-1.65(甜，m)，1.65-1.80(2H，m)， 2.25-2.35(lH，m)，2.50-2.60(lH，m),3.80-3.90(lH，m),2.95-3.08(lH，m)，3.35-3.45(2H， m)，3.80-3.88(2H，m)，3.90-4.00(lH，m),4.30-4.40(lH，m),6.79(lH，bs),7.28(lH，bs).
[0210] 質(zhì)量(m/z) :241.4(M+H) +。
[021。 步驟(ii) :4-氨甲基-1-(四氨化喃-4-基甲基)贓晚的制備 [0212]
[0213] 經(jīng)30分鐘的時(shí)間向1-(四氨化喃-4-幾基）贓晚-4-甲酯胺(8.2克，34. Immo 1，在上 述步驟中獲得）在(TC冷卻的THF(136mL)中的攬拌溶液中添加氨化侶裡化iAIH4)(lM， 136.4mL)的THF溶液。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，然后回流5小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻至O °(：并添加氨氧化鋼（NaOH)(2.5N，34mL)水溶液。攬拌15分鐘后，將粗制物料通過(guò)娃藻± (Ce 1 i te)墊過(guò)濾。用1:9的甲醇和DCM的混合物洗涂娃藻±墊。將濾液經(jīng)無(wú)水硫酸鋼(NasS化） 干燥并在減壓下除去揮發(fā)物W得到上述標(biāo)題化合物(8.3克）。產(chǎn)率:定量。
[0^4] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.12-1.32(5H，m)，1.62-1.80(5H，m)，1.80-1.90(2H，m)， 2.14(2H，d，J=7.0Hz)，2.83-2.90(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.92-4.40(m，2H).
[0別引質(zhì)量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0216] 制備4，4-氨巧其-4-徑基贓晚-I-簇酸叔下醋的制備
[0217]
[0218] -氮雜-螺[2.引辛燒-6-簇酸叔下醋的制備
[0219] 12345678 在室溫下，向NaH(60 %在液體石蠟中，0.24克，6.03mmo 1，在使用前己用己燒洗涂） 在二甲基亞諷（DMSO) (10 . OmL)中的攬拌懸浮液中添加 S甲基氧代梳艦化物）（1.32克， 6.Ommol)。攬拌15分鐘后，添加 N-Boc贓晚-4-酬（1.0克，5. Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫下 攬拌4小時(shí)，之后通過(guò)添加冰水澤滅。然后用乙酸乙醋化tOAc)萃取反應(yīng)物料并將合并的有 機(jī)層用鹽水溶液洗涂，經(jīng)無(wú)水化2S04干燥。在減壓下除去揮發(fā)物W得到上述標(biāo)題化合物 (0.65克）。產(chǎn)率:60%。 2
[02別]IH-NMR(Sppm):1.47(9H，s)，l.59-1.62(2H，m)，l.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)， 3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(lH，m). 3 質(zhì)量(m/z):158(M-56) +。 4 步驟(ii) :4-氨甲基-4-徑基贓晚-I-簇酸叔下醋的制備 5 在室溫下，向1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛燒-6-簇酸叔下醋(0.64克，3.Ommol,在上 述步驟中獲得)在甲醇(4mL)中的攬拌溶液中添加氨(N曲）的甲醇溶液(7M，8mL)并將反應(yīng)攬 拌12小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物料，將其用己燒和酸研磨W得到上述標(biāo)題化 合物(0.6克）。產(chǎn)率:86%。 6 Ih-NMR CDCls(Sppm) :1.45(9H，s),1.35-1.60(4H，m)，2.63(2H，s)，3.10-3.25(2H， m),3.80-3.95(2H，m). 7 質(zhì)量(m/z) :231.5(M+H) +。 8 制備5:6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒
[022引
[0229] 3-6-基）甲醇的制備
[0230]
[0231] 經(jīng)6小時(shí)的時(shí)間，使氨氣通過(guò)（3-芐基-3-氮雜二環(huán)[3. 1.0[己-6-基）甲醇 (SY 化 6刊，1996，1097;15.50克，0.076摩爾）和氨氧化鈕(7.75克，50%"/")在甲醇（1501111^ 中的攬拌溶液，同時(shí)通過(guò)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料通 過(guò)娃藻±床(061^6 bed)過(guò)濾并將濾液在真空下濃縮W得到標(biāo)題化合物(8.20克）。產(chǎn)率： 69%。
[0232] Ih-Mffi(Sppm):0.89-0.96(lH，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.98-3.Ol(2H，m),3.50-3.52(lH，m),3.94-3.96(
[0233] 質(zhì)量(m/z) :114.3(M+H) +。
[0234] 巧驟(ii): 6-軽甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0235]
[0236] 在10°C下，向（3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-6-基）甲醇(8.00克，0.070摩爾，在上述步驟 中獲得)和TEA( 11.40克，0.112摩爾)在DCM( 150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔下醋（16.96 克，0.077摩爾）。將反應(yīng)物料在10°C下攬拌2小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成 (化C)后，反應(yīng)物料用冷水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)相在真空 下濃縮W得到粗制殘余物，使用乙酸乙醋:正己燒巧0:50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W 得到上述標(biāo)題化合物(7.84克）。產(chǎn)率:52 %。
[0237] IH-NMR(Sppm):0.92-0.97(lH，m),1.33-1.36(lH，m)，1.43(9H，s)，l.55-1.60(2H， m)，3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(lH，m)，3.53-3.58(2H，m),3.61-3.64(
[023引質(zhì)量(m/z):158.1(M+H) +。
[0239] 步驟(iii) :6-甲橫酷基氧基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0240]
[0241] 在(TC下，向6-徑甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋（7.80克，0.036摩 爾，在上述步驟中獲得)和TEA(5.58克，0.055摩爾)在DCM(IOOmL)中的溶液中添加甲橫酷氯 (4.42克，0.038摩爾）的DCM(25mL)溶液。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌過(guò)夜，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè) 反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料用冷水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗涂并經(jīng)硫酸 鋼干燥。將有機(jī)相在真空下濃縮W得到標(biāo)題化合物(9.30克）。產(chǎn)率:87%。
[0242] IH-NMR(Sppm):1.11-1.15(lH，m)，l.40-1.42(lH，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)， 3.17-3.19(lH，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
[0243] 質(zhì)量(m/z) :236.2(M-56) +。
[0244] 巧驟（iV): 6-疊氮甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0245]
[0246] 在10°C下，向6-甲橫酷基氧基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋(9.30 克，0.039摩爾，在上述步驟中獲得)和K2C03(11.00克，0.079摩爾)在DMFUOO血）中的溶液中 添加疊氮化鋼(7.30克，0.112摩爾）。然后將反應(yīng)物料在室溫下攬拌過(guò)夜，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè) 反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(IlX)后，將反應(yīng)物料倒入冷水(200mL)中。用EtoAc(3X150mL)萃取 產(chǎn)物，將合并的有機(jī)相液用冷水(150mL)、鹽水溶液(150mL)洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。將有機(jī)相 在真空下濃縮W得到標(biāo)題化合物(7.0克）。產(chǎn)率:90%。
[0247] IH-NMR(Sppm):0.97-1.00(lH，m)，1.45(9H，s)，l.50-1.53(2H，m),3.10-3.15(1H， m)，3.22-3.27(lH，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
[024引質(zhì)量(m/z) :183.3(M-56) +。
[0249]步驟(V) :6-氨甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0巧0]
[0巧1 ] 將6-疊氮甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋（1.50克，0.006摩爾，在上 述步驟中獲得)在THF (30mL)和水(3mL)混合物中的溶液用S苯基麟(2.1克，0.008摩爾）處 理。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌36小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將 反應(yīng)物料在真空下濃縮W得到粗制殘余物，使用S乙胺(TEA):甲醇:DCM(2:8:90)通過(guò)快速 色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(1.2克）。產(chǎn)率:90%。
[0巧2] IH-NMR(Sppm):0.66-0.70(lH，m)，0.95-0.99(lH，t)，l.17-1.19(lH，m)，1.33(9H， s)，I.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m),3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
[0巧3]質(zhì)量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0254] 止證、。聲甘3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽的制備 [0 巧5]
[0256] 經(jīng)30分鐘的時(shí)間，向6-疊氮甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋（19.95 克，83.84mmo 1，在上述步驟中獲得)在(TC冷卻的異丙醇(42mL)的攬拌溶液中添加無(wú)水鹽酸 化Cl)的異丙醇溶液(3M，335mL)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌12小時(shí)。在減壓下除 去揮發(fā)物，將粗制物料用乙酸研磨W得到上述標(biāo)題化合物(14.39克）。產(chǎn)率:98%。
[0巧7] Ih-匪R CDCl3(S郵m):1.55-1.65(lH，m)，1.65-1.80(2H，m)，3.25(2H，d，J = 6.3Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.50-3.60(2H，m),9.28(lH，bs),9.96(lH，bs).
[0 巧引質(zhì)量(m/z):139.1(M+H) +。
[0259] 擊驢（VI'I).fi-養(yǎng)氮巧甚-S-rv巧氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒的制備
[0260]
[0%。 在室溫下，向6-疊氮甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒鹽酸鹽(3.06克，17.53mmol，在 上述步驟中獲得）在乙臘（90mL)中的攬拌懸浮液中添加固體碳酸飽（Cs2C〇3) (17.1克， 52.6mmol)，然后添加純的1-漠-3-甲氧基丙烷(2.6mL，22. Smmol)。然后將反應(yīng)混合物逐漸 加熱至回流并回流8小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻至室溫后過(guò)濾不溶物并蒸發(fā)濾液。將粗制產(chǎn)物用 水稀釋，并用化OAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下除去溶劑W得到上述 標(biāo)題化合物(3.3克）。產(chǎn)率:89%。
[0%2] Ih-匪R CDCl3(S郵m):1.43-1.55(lH，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.29(2H，d，J= 8.2Hz)，2.46(2H，t J = 7.2Hz)，3.04(2H，d，J = 8.4Hz)，3.08(2H，t J = 6.9Hz)，3.31(3H， s)，3.38(2H，t J = 6.4Hz).
[0%3]質(zhì)量(m/z) :211.0(M+H) +。
[0264] 步驟(Viii) :6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒的制備
[0265] 向6-畳氮甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜^環(huán)[3.1.0]己燒（3.3克，15.7mmol，在 上述步驟中獲得）在0 °C冷卻的THF ( 75mL)中的攬拌溶液中添加 S苯基麟（4.5克， 17.26mmol)，然后添加水（1.0血，55. Ommol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌12小時(shí)。 在減壓下除去揮發(fā)物，將粗制物料用HCI(2N，33mL)稀釋并用酸萃取。將水層冷卻至0°C并用 碳酸氨鋼(N址C〇3)水溶液堿化至抑8-9并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并 在減壓下除去溶劑W得到上述標(biāo)題化合物(2.15克）。產(chǎn)率:74%。
[0%6] Ih-醒R CDCl3(S卵m): 1.18-1.22(2H，m)，1.22-1.30(lH，m)，1.63-1.74(2H，m)， 2.25-2.31(2H，m)，2.45(2H，t，J = 7.2Hz)，2.50(2H，d，J = 7.0Hz)，2.98-3.05(2H，m)，3.30 (3H，s)，3.34-3.42(2H，m).
[0%7]質(zhì)量(m/z) :185.2(M+H) +。
[0268] 制備6:3-(4-氨甲基贓晚-I-基)-2,2-二甲基丙-I-醇的制備
[0269]
[0270] 步驟（i):3-{4-[(N，N-二芐基氨基）甲基]贓晚-1-基}-2,2-二甲基丙酸甲醋的制 備
[0271]
將4-(N，N-二芐基氨甲基）贓晚（l克，3.40mmol)和2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲醋 (1.3克，1 Ommo 1)在二氯乙燒(DCE)(25mL)中的溶液冷卻至1 (TC，并用S乙酷氧基棚氨化鋼 (1.58克，7.45mmol)處理。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌過(guò)夜，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。隨 著化C顯示起始物質(zhì)向產(chǎn)品的完全轉(zhuǎn)化，濃縮反應(yīng)物料并將獲得的漿料用水(30mL)稀釋。用 N出水溶液將物料的pH調(diào)節(jié)至~9.5，并用DCM(3 X 1 OmL)萃取化合物。合并的有機(jī)相用水 (15mL)、鹽水溶液（15mL)洗涂并經(jīng)化2S化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空(rotavacuum)上濃縮有機(jī)相W得 到粗制殘余物，使用乙酸乙醋：正己燒(5:95)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化 合物(0.78克）。產(chǎn)率:56.53%。
[0273] Ih-Mffi(Sppm):0.86-0.91(2H，m)，1.01-1.25(9H，m)，2.04-2.13(lH，m)，2.19-2.29(4H，m),2.42(lH，m),2.68-2.71(lH，m),3.49-3.56(4H，m),3.63-3.71(4H，m)，7.20-7.35(10H，m).
[0274] 質(zhì)量(m/z) :409.2(M+H) +。
[0275] 步驟(ii):3-{4-[(N，N-二芐基氨基）甲基]贓晚-I-基}-2,2-二甲基丙醇的制備
[0276]
[0277] 巧OXJ h，問(wèn)-3-14-UN，N-二芐基氨基）甲基]贓晚-1-基}-2,2-二甲基丙酸甲醋 (0.78克，1.9Immol中，在上述步驟中獲得)在THF(25血）中的攬拌溶液中添加 IM的LiAIH4溶 液巧.73mL)。然后將反應(yīng)物料溫度緩慢地升至室溫并在相同溫度下攬拌4小時(shí)。通過(guò)薄層色 譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成（化C)后，將物料冷卻至0°C并添加水（ImL),隨后添加 EtOAc (25血）。將所得溶液通過(guò)娃藻±墊過(guò)濾并用化0Ac(20血)洗涂。將濾液經(jīng)Na2S〇4干燥。過(guò)濾有 機(jī)相并在真空下濃縮W得到標(biāo)題化合物(0.57克）。產(chǎn)率:79.7%。
[027引 Ih-醒R(Swm):0.89-0.92(6H，m)，1.05-1.07(2H，m)，1.19-l，26(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.20-2.36(6H，m)，2.89-2.92(2H，m)，3.46-3.51(4H，m)， 7.20-7.35(10H，m).
[0279] 質(zhì)量(m/z) :381.4(M+H) +。
[0280] 步驟(iii) :3-(4-氨甲基贓晚-I-基)-2,2-二甲基丙醇的制備
[0281] 經(jīng)4小時(shí)的時(shí)間，使氨氣通過(guò)3-{4-[(N，N-二芐基氨基）甲基]贓晚-1-基}-2,2-二 甲基丙醇（0.55克，1.44mmol，在上述步驟中獲得）和氨氧化鈕(0.275克，50%w/w)在甲醇 (25mL)中的攬拌溶液，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料通過(guò)娃 藻±床過(guò)濾，在真空下濃縮濾液W得到標(biāo)題化合物(0.24克）。產(chǎn)率:82.75%。
[0282] IH-NMR(Sppm):0.74(6H，S)，1.00-1.07(2H，m),1.20-1.25(lH，m),1.32-1.41(1H， m)，1.53-1.58(2H，m)，1.98-2.09(3H，m)，2.：M-2.36aH，m)，2.74-2.77(2H，m)，3.13-3.15 (4H，m)，4.30-4.37(lH，m)，4.59-4.63(lH，m).
[0283] 質(zhì)量(m/z) :201.4(M+H) +。
[0284] 制備7:N-[(4-氣贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0285
[0286 -氮雜螺[2.引辛燒-6-簇酸叔下醋的制備
[0287
[0288J 在10 °C下，向化H(60 %分散體在油中，3.0克，0.126摩爾）在THF(ISOmL)中的攬拌 溶液中添加=甲基艦化亞諷（13.3克，0.06摩爾）。將反應(yīng)物料溫度緩慢地升至室溫，并在相 同溫度下再攬拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)物料冷卻至10°C并在相同溫度下添加 N-Boc-贓晚-4-酬 (10.0克，0.05摩爾）的THF(50血)溶液。然后反應(yīng)物料溫度緩慢地升至室溫并在相同溫度下 攬拌3小時(shí)。通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將物料在冷水(300mL)中澤滅，用 DCM(3 XlSOmU萃取化合物。合并的有機(jī)相用水（IOOmL)、鹽水溶液（IOOmL)洗涂并經(jīng)化2S04 干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余物，使用乙酸乙醋：正己燒（15:85)通過(guò)快 速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(7.1克）。產(chǎn)率:66%。
[0289] IH-NMR(Sppm):1.47(9H，s)，l.59-1.62(2H，m)，l.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)， 3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m).
[0290] 質(zhì)量(m/z) :158.2(M-56) +。
[0291] 巧驟(ii):4-「（二韋基氨基）甲基]-4-徑基贓晚-I-簇酸叔下醋的制備
[0292]
[029；3] 在室溫下，向1-氧雜-6-氮雜-螺[2.引辛燒-6-簇酸叔下醋(7.86克，0.036摩爾，在 上述步驟中獲得)和TEA(11.19克，0.118摩爾)在甲醇（IOOmL)中的攬拌溶液中添加二芐基 胺(7.98克，0.04摩爾）。然后將反應(yīng)物料溫度緩慢地升溫至75°C并在相同溫度下攬拌38小 時(shí)。通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮反應(yīng)物料W得到粗制殘 余物，使用乙酸乙醋:正己燒（15:85)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(7.1 克）。產(chǎn)率:46%。
[0294] Ih.NMR(Sppm):1.43(9H，s)，l.89-1.94(2H，m),2.14-2.19(lH，m),2.55-2.60(2H， m)，2.92(lH，s)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(lH，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m)， 7.16-7.35(10H，m).
[0295] 質(zhì)量(m/z) :411.3(M+H) +。
[0296] 步驟(iii) :4-[仁芐基氨基）甲基]-4-氣贓晚-I-簇酸叔下醋的制備
[0297]
[0298] 巧-40"C K
問(wèn)4-U二予基氨基）甲基]-4-徑基贓晚-1-簇酸叔下醋（7.0克，0.017 摩爾，在上述步驟中獲得)在DCM(70mL)中的攬拌溶液中添加二乙氨基S氣化硫(DAST) (3.3 克，0.02摩爾）。然后將反應(yīng)物料溫度緩慢地升溫至室溫并在相同溫度下攬拌過(guò)夜。通過(guò)化C 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將物料在冷水（IOOmL)中澤滅。用N曲水溶液將物料的 pH調(diào)節(jié)至~9.5，并用DCM(3 X 50mL)萃取化合物。合并的有機(jī)相用水（75mL)、鹽水溶液 (75mL)洗涂，并經(jīng)硫酸鋼干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余物，使用乙酸乙醋 :正己燒(5:95)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(4.35克）。產(chǎn)率:61%。
[0 巧 9] IH-NMR(Sppm):1.45(9H，s)，l.89-1.94(2H，m),2.14-2.19(lH，m),2.55-2.60(2H， m)，3.03-3.09(2H，m)，3.43-3.45(lH，m)，3.64(4H，bs)，3.69-3.84(2H，m),7.16-7.35(lOH， m).
[0300] 質(zhì)量(m/z) :413.3(M+H) +。
[0301] 步驟(iv) :4-氨甲基-4-氣贓晚-I-簇酸叔下醋的制備
[0302]
[0303] 經(jīng)8小時(shí)的時(shí)間，使氨氣通過(guò)4-氨甲基-4-氣贓晚-1 -簇酸叔下醋（1 . 3 7克， 3.28mmol，在上述步驟中獲得)和氨氧化鈕（1.37克，50%w/w)在甲醇(30mL)中的攬拌溶液。 通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料通過(guò)娃藻±床過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)真空 上濃縮濾液W得到標(biāo)題化合物(0.66克）。產(chǎn)率:85%。
[0304] Ih-醒 R(5ppm):1.38(9H，s)，1.44-1.71(W，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.95(2H，bs)， 3.73-3.76(2H，m).
[0305] 質(zhì)量(m/z) :233.2(M+H) +。
[0306] 步驟(V) :N-[ (I-叔下氧基幾基-4-氣贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制備
[0307]
[030引將2-異丙基-2H-嗎階-7-簇酸(0.21克，1.02mmol，在制備1中獲得)和CDI (0.25克， 1.54mmol)在DCM( IOmU的溶液在室溫下攬3小時(shí)。然后添加4-氨甲基-4-氣贓晚-1-簇酸叔 下醋(0.3克，1.29mmo 1，在上述步驟中獲得）的DCM( 5mL)溶液。將反應(yīng)物料在室溫下在氮?dú)?氛下攬拌過(guò)夜（12小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料用冷 水(5mL)、鹽水溶液(5mL)洗涂，并經(jīng)化2S化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余 物，使用乙酸乙醋：正己燒(50:50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.38 克）。產(chǎn)率:88.37%。
[0309] IH-NMR(Sppm):1.40(9H，s),1.57-1.59(細(xì)，d)，1.71-1.75(2H，m)，1.83-1.86(2H， m)，3.15-3.16(2H，m)，3.68-3.79(4H，m)，4.87-4.93(lH，m),7.17-7.21(lH，m),7.91-8.00 (2H，m)，8.65(lH，s)，9.46(lH，bs).
[0310] 質(zhì)量(m/z) :419.3(M+H) +。
[0；3川步驟(vi):N-[(4-氣贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備 [0312] 在1(TC下，向N-[ (1-叔T氧基幾基-4-氣贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.38克，0.9mmol，在上述步驟中獲得)在乙醇（IOmL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶 液（e1:hanolic hy化Ogen chloride) (23%w/w，0.33克，9 .OSmmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬 拌5小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。隨著化C顯示反應(yīng)的完成，濃縮反應(yīng)物料并將由此 獲得的漿料溶解在冷水（15mL)中。用N曲水溶液將pH調(diào)節(jié)至~9.5，并用DCM(3 X IOmL)萃取 產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用水（IOmL)、鹽水溶液（IOmL)洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。在真空下濃縮有機(jī) 相W得到標(biāo)題化合物(0.2克）。產(chǎn)率:71.42 %。
[0；313] Ih-Mffi(Sppm):1.66-1.68(6H，d)，1.78-1.85(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.89-2.91(5H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.87-4.93(lH，m),7.19-7.22(lH，m)，7.93-8.09(2H，m)， 8.43(lH，s)，9.46(lH，bs).
[0314]質(zhì)量(m/z) :319.4(M+H) +。
[0315]制備8: N-(贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0316]
[0317] 步驟（i):N-[(l-叔T氧基幾基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺的 制備
[031 引
將2-異丙基-2H-日引挫-7-簇酸（0.4克，1.96mmol，在制備1中獲得）和幾基二咪挫 (0.41克，2.53mmo 1)在DCM( 10血）中的溶液在室溫下攬拌3小時(shí)。然后添加4-(氨甲基)贓晚-1-簇酸叔下醋(0.47克，2.20mmol)在DCM(SmL)中的溶液。將反應(yīng)物料在室溫下在氮?dú)夥障?攬拌過(guò)夜（12小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料轉(zhuǎn)移到分 液漏斗中，用冷水(5mL)、鹽水溶液(5mL)洗涂，并經(jīng)硫酸鋼干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相 W得到粗制殘余物，使用乙酸乙醋:正己燒巧0:50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo) 題化合物(0.59克）。產(chǎn)率:75.64%。
[0320] IH-NMR(Sppm):1.13-1.16(lH，m),1.41(9H，s)，l.57-1.59(6H，d),1.71-1.75(4H， m)，2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m),4.87-4.94(lH，m),7.16-7.19 (lH，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(lH，s),9.25(lH，bs).
[0321] 質(zhì)量(m/z) :401.3(M+H) +。
[0322] 步驟(ii) :N-(贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0323] 在i〇°c下，向N-[(l-叔下氧基幾基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯 胺(0.58克，1.45mmol，在上述步驟中獲得)在乙醇（20mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液 (23 %w/w，0.33克，9. OSmmo 1)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌5小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn) 程。在化C顯示反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)物料并將由此獲得的漿料用冷水（15mL)稀釋。用N曲水 溶液將pH調(diào)節(jié)至~9.5,并用DCM(3 X IOmL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用水（IOmL)、鹽水溶液 (IOmL)洗涂并經(jīng)化2S〇4干燥。在真空下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合物（0.34克）。產(chǎn)率： 79.06%。
[0324] Ih-醒R(S卵m):1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.ass' 55(2H，m)， 2. 96-3. Ol (2H，m) ,4. 87-4.94( lH，m)， 7. 16-7.20( lH，m)， 7. 91-7. 97(2H，m)， 8.65(lH，s)，9.26-9.28(lH，t).
[0325] 質(zhì)量(m/z) :301.3(M+H) +。
[0326] 制備9:N-[(3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基）甲基]-2-異丙基-2護(hù)嗎|挫-7-甲酯胺 的制備
[0327]
[032引 ：[3.1.0]己燒-6-基）甲醇的制備
[0329]
[0330] 經(jīng)6小時(shí)的時(shí)間，使氨氣通過(guò)(3-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基）甲醇（15.50 克，0.076摩爾）和氨氧化鈕(7.75克，50 %w/w)在甲醇（150mL)中的攬拌溶液，同時(shí)通過(guò)化0 監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料通過(guò)娃藻±床過(guò)濾，并在真空下濃縮濾液 W得到標(biāo)題化合物(8.2克）。產(chǎn)率:69%。
[0331] Ih-Mffi(Sppm):0.89-0.96(lH，m)，1.35-1.42(2H，m)，2.05-2.07(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.98-3.Ol(2H，m),3.50-3.52(lH，m),3.94-3.96(
[0332] 質(zhì)量(m/z) :114.3(M+H) +。
[0333] 步驟(ii) :6-徑甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0334]
[0335] 在10°C下，向（3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-6-基）甲醇（8.0克，0.070摩爾，在上述步驟 中獲得)和TEA( 11.40克，0.112摩爾)在DCM( 150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔下醋（16.96 克，0.077摩爾）。將反應(yīng)物料在10°C下攬拌2小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成 (化C)后，反應(yīng)物料用冷水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗涂，并經(jīng)化2S化干燥。在真空下濃縮有 機(jī)相W得到粗制殘余物，使用乙酸乙醋:正己燒(50:50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得 到標(biāo)題化合物(7.84克）。產(chǎn)率:52 %。
[0336] IH-NMR(Sppm):0.92-0.97(lH，m),1.33-1.36(lH，m)，1.43(9H，s)，l.55-1.60(2H， m)，3.32-3.37(2H，m)，3.43-3.48(lH，m)，3.53-3.58(2H，m),3.61-3.64(
[0337] 質(zhì)量(m/z) :158.1(M+H) +。
[0338] 步驟(iii) :6-甲橫酷基氧基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0339]
[0340] 在(TC下，向6-徑甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋（7.80克，0.036摩 爾，在上述步驟中獲得)和TEA(5.58克，0.055摩爾)在DCM(IOOmL)中的溶液中添加甲橫酷氯 (4.42克，0.038摩爾）的DCM(25mL)溶液。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌過(guò)夜，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè) 反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，反應(yīng)物料用冷水(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗涂，并經(jīng)NasS化 干燥。在真空下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合物(9.30克）。產(chǎn)率:87%。
[0；34。 IH-NMR(Sppm): 1.11-1.15(lH，m)，l.40-1.42(lH，m)，1.45(9H，s)，3.05(3H，s)， 3.17-3.19(lH，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.09-4.18(2H，m).
[0；342]質(zhì)量(m/z) :236.2(M-56) +。
[0343] 化而"1.-、。磊甘。^簾二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0344]
[0345] 在1(TC下，向6-甲橫酷基氧基甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋(9.30 克，0.039摩爾，在上述步驟中獲得)和K2C03(11.00克，0.079摩爾)在DMFUOO血)中的溶液中 添加疊氮化鋼(7.30克，0.112摩爾）。然后將反應(yīng)物料在室溫下攬拌過(guò)夜，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè) 反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料倒入冷水(200mL)中。用化0Ac(3 XlSOmU萃取 產(chǎn)物，合并的有機(jī)相用冷水（150mL)、鹽水溶液（150mL)洗涂，并經(jīng)硫酸鋼干燥。在真空下濃 縮有機(jī)層W得到標(biāo)題化合物(7.0克）。產(chǎn)率:90%。
[0；346] IH-NMR(Sppm): 0.97-1.00( lH，m)，1.45(9H，s)，l. 50-1.53(2H，m) ,3.10-3.15( 1H， m)，3.22-3.27(lH，m)，3.35-3.39(2H，m)，3.57-3.67(2H，m).
[0；347]質(zhì)量(m/z) :183.3(M-56) +。
[0348] 步驟(V) :6-氨甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋的制備
[0349]
[03加]將6-疊氮甲基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋（1.50克，0.006摩爾，在上 述步驟中獲得)在THF (30mL)和水(3mL)的混合物中的溶液用S苯基麟(2.1克，0.008摩爾） 處理。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌36小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后， 在真空下濃縮反應(yīng)物料W得到粗制殘余物，使用比例分別為2:8:90的=乙胺、甲醇和二氯 甲燒通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(1.2克）。產(chǎn)率:90%。
[0；351] IH-NMR(Sppm) :0.66-0.70(lH，m)，0.95-0.99(lH，t)，l. 17-1.19(lH，m)，1.33(9H， s)I.53-1.55(2H，m)，2.67-2.69(2H，m),3.36-3.41(2H，m)，7.73(2H，bs).
[0；352]質(zhì)量(m/z) :213.3(M+H) +。
[0353] 步驟(Vi) :N-[(3-叔下氧基幾基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-6-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲醜胺的制備
[0354]
惦對(duì)將2-異丙基-2護(hù)嗎|挫-7-簇酸（0.25克，1.21111111〇1，在制備1中獲得）和〔01(0.294 克，1. Slmmol)在DCM( IOmU中的溶液在室溫下攬拌3小時(shí)。然后添加 6-氨甲基-3-氮雜二環(huán) [3.1.0]己燒-3-簇酸叔下醋(0.364克，1.7Immol，在上述步驟中獲得）的DCM(5mL)溶液。將 反應(yīng)物料在室溫下在氮?dú)夥障聰埌柽^(guò)夜（16小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成 (化C)后，反應(yīng)物料用冷水(5mL)、鹽水溶液(5mL)洗涂，并經(jīng)硫酸鋼干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮 有機(jī)相W得到粗制殘余物，使用EtOAc:正己燒(50:50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得 到標(biāo)題化合物(0.36克）。產(chǎn)率:73.46 %。
[0；356] IH-NMR(Sppm): 0.81-0.85(2H，m)，1.40(9H，s)，l. 60-1.62(6H，d) ,3.29-3.47(7H， m)，4.87-4.93(lH，m)，7.16-7.20(lH，m)，7.91-7.97(2H，m),8.66(lH，s),9.36(lH，bs). [0；357]質(zhì)量(m/z) :399.4(M+H) +。
[0%引步驟(Vii) :N-[(3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基）甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制備
[0359] 在10°C下，向N-[(3-叔下氧基幾基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0舊燒-6-基）甲基]-2-異丙 基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.36克，0.9mmo 1，在上述步驟中獲得)在乙醇（20mL)中的溶液中添 加氯化氨乙醇溶液(23%w/w，0.33克，9.03mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌5小時(shí)，同時(shí)通 過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。在化C顯示反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)物料并將由此獲得的漿料溶解在 冷水（15mL)中。用畑3水溶液將抑調(diào)節(jié)至~9.5，并用DCM(3 X IOmL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相 用水（IOmL)、鹽水溶液（IOmU洗涂，并用化2S(k干燥。在真空下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合 物(0.22 克）。產(chǎn)率:81.48%。
[0360] Ih-醒 R(Sppm) :1.03-1.07(lH，m)，1.43-1.47(2H，m)，1.60-1.61 (細(xì)，(1)，2.69-2.72(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.27-3.43(3H，m),4.88-4.95(lH，m),7.15-7.19(lH，m)， 7.89-7.98(2H，m)，8.63(lH，s),9.28(lH，bs).
[0361] 質(zhì)量(m/z) :299.2(M+H) +。
[0362] 制備10:1-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-簇酸酷阱的制備
[0363]
[0364] 賣基丙基)贓晚-4-簇酸乙醋的制備 [03 化]
[0366] 在室溫下，經(jīng)15分鐘的時(shí)間向異贓晚酸乙醋（ethyl isonipecotate，50.5克， 321mmol)、K2C〇3(59.1克，428mmol)在乙臘中的攬拌混合物中添加1-漠-3-甲氧基丙烷 (40mL，350.0mmol)。將反應(yīng)逐漸加熱至回流并在該溫度下保持7小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā) 物。粗制物料用水巧OOmU稀釋并用DCM( 2 X 500mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并 在真空下蒸發(fā)溶劑W得到作為膠狀液體的上述標(biāo)題化合物(65.3克）。產(chǎn)率:90%。
[0367] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.20(3H，t，J = 7 .OHz). 1.68-1.74(4H，m)，1.82-1.85(2H， m)，I.90-1.95(2H，m)，2.18-2.22(2H，m),2.31-2.35(2H，m),2.80-2.83(2H，m)，3.27(3H， s)，3.35(2H，t，J = 6.4Hz)，4.04-4.09(2H，q).
[036引質(zhì)量(m/z) :230.4(M+H) +。
[0369] 步驟(ii) :1-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-簇酸酷阱的制備
[0370] 向1-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-簇酸乙醋(65.3克，285mmol，在上述步驟中獲得)在 甲醇(SOOmL)中的攬拌溶液中添加水合阱（IOOmL, 2. Ommol)。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至回流 保持10小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物。用水(50mL)和DCM(500mU稀釋濕的固體。分離兩層并將 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S〇4干燥。在減壓下除去溶劑W得到作為膠狀液體的上述標(biāo)題化合物， (56.4克）。產(chǎn)率:91.9%。
[0371] Ih-醒R CDCl3(S卵m) :1.70-1.83(6H，m)，1.90-1.96(2H，m),2.01-2.ll(lH，m)， 2.36-2.40(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.31(3H，s)，3.41(2H，t，J=6.4Hz)，4.0(2H，bs)， 6.99(lH，bs).
[0372] 質(zhì)量(m/z) :216.3(M+H) +。
[0373] 制備11:4-氨甲基-1-(2-氣乙基)贓晚的制備
[0374]
[0375] 步驟（i):2-[4-(N，N-二芐基氨甲基)贓晚-I-基]乙醇的制備
[0376]
[0377] 將 4-(N，N-二芐基氨甲基）贓晚（1.0克，3.40mmol)、漠乙醇（0.64 克，S.lOmmol)、 K2C03( 1.0克，7.24mmol)和乙臘(25mL)的混合物在回流溫度下攬拌16小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反 應(yīng)的進(jìn)程。在TLC顯示反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物料倒入冷水(40mL)中。用乙酸乙醋(3 X 20mL)萃 取化合物。合并的有機(jī)層用水（15mL)、鹽水溶液（15mL)洗涂并經(jīng)化2S化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上 濃縮有機(jī)層W得到標(biāo)題化合物(0.91克）。產(chǎn)率:79.82 %。
[037引 Ih-Mffi(Sppm):0.83-0.91(2H，m)，1.14-1.18(2H，m)，1.50-1.55(2H，m)，1.65-1.69(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.94-1.97(2H，m)，2.14-2.18(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)， 3.27-3.56(6H，m)，7.19-7.32(10H，m).
[0379] 質(zhì)量(m/z) :339.3(M+H) +。
[0380] 步驟(ii):4-(N，N-二芐基氨甲基)-1-(2-氣乙基)贓晚的制備
[0381]
1234 在-40°C下，向2-[4-(N，N-5二芐基氨甲基）贓晚-1-基]乙醇（0.5克，1.47mmol，在 上述步驟中獲得）在DCM(20mL)中的攬拌溶液中添加二乙氨基S氣化硫(DAST)(0.6克， 3.69mmol)。然后將反應(yīng)物料溫度緩慢地升至室溫，并在相同溫度下攬拌過(guò)夜。通過(guò)化C監(jiān)測(cè) 反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將物料在冷水（20mL)中澤滅。用N曲水溶液將物料的pH調(diào)節(jié)至~ 9.5，用DCM( 3 X 15mL)萃取化合物。合并的有機(jī)相用水（15mL)、鹽水溶液（15mL)洗涂并經(jīng) Na2S〇4干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余物，使用化OAc:正己燒巧:95)通過(guò)快 速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.22克）。產(chǎn)率:44%。 2 Ih-Mffi(Sppm):l.ll-1.14(2H，m)，1.53-1.59(3H，m)，1.79-1.82(2H，m)，2.01-2.05(2H，m),2.23-2.26(2H，m),2.62-2.69(2H，m),2.89-2.92(2H，m)，3.51(4H，s)，7.20-7.36(10H，m). 3 質(zhì)量(m/z) :341.4(M+H) +。 4 步驟(iii) :4-氨甲基-1-(2-氣乙基)贓晚的制備
[0386]
[0387] 將4-(N，N-二芐基氨甲基)-1-(2-氣乙基)贓晚(0.22克，0.647mmol，在上述步驟中 獲得）、10%鈕碳(0.22克，100%w/w)和甲醇(20mL)的混合物在室溫下在氨氣氛下攬拌過(guò)夜 (10小時(shí)）。通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物料通過(guò)娃藻±床過(guò)濾，并在真空 下濃縮濾液W得到標(biāo)題化合物(0.1克）。產(chǎn)率:97.08%。
[038引 Ih-Mffi(Sppm):1.03-1.06(2H，m)，1.59-1.62(2H，m)，1.82-1.85(2H，m)，2.30-2.33(2H，m)，2.37-2.41(lH，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.00-3.50(6H，m).
[0389] 質(zhì)量(m/z) :161.2(M+H) +。
[0390] 制備12:2-氨甲基-N-芐基嗎嘟的制備
[0391
[0392] 步驟(i): 2-芐基氨基乙醇的制備
[0393]
1234 將苯甲醒（10.0克，94.3111111〇1)、2-氨基乙醇（6.9克，113.2111111〇1)、化肥〇3(12.0克， 143.3mmol)和甲醇（188mL)的混合物加熱至回流保持4小時(shí)，并冷卻至0°C。經(jīng)0.5小時(shí)的時(shí) 間，向攬拌的反應(yīng)物料中分批添加棚氨化鋼(4.2克，113.2mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至 室溫并攬拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物并在真空下蒸發(fā)濾液，并將由此得到的粗產(chǎn)物通過(guò) 硅膠柱純化W得到上述標(biāo)題化合物(9.2克）。產(chǎn)率:64%。 2
[03 巧]lH-匪RCDCl3(Sppm):2.14(2H，bs)，2.82(2H，t，J = 4.細(xì)z)，3.68(2H，t，J = 4.8Hz)，3.83(2H，s)，7.25-7.31(lH，m)，7.32-7.40(4H，m). 3 質(zhì)量(m/z) :152.3(M+H) +。 4 步驟(ii):N-芐基-2-氯甲基嗎嘟的制備
[039引
[0399]將 2-芐基氨基乙醇（5.1克，33.7mmol)和（±)-表氯醇（2.91111^37.1111111〇1)的混合 物在室溫下攬拌12小時(shí)。經(jīng)15分鐘的時(shí)間，向冷卻的（(TC)反應(yīng)物料中逐滴添加濃硫酸 (12.9血，242.6mmo 1)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，然后在130°C下加熱1小時(shí)。通過(guò)緩慢 添加冷水將冷卻的（0°c)反應(yīng)物料澤滅，之后添加40 %化OH水溶液W將反應(yīng)物料堿化至pH 10。用DCM萃取堿化的反應(yīng)物料，將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑，通 過(guò)硅膠柱色譜純化粗制物料W得到上述標(biāo)題化合物(6.7克）。產(chǎn)率:88%。
[0400] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.88-2.08(lH，m)，2.21(lH，ddd，J = 3.3，11.3，14.5Hz)， 2.60-2.70(lH，m)，2.80-2.90(lH，m)，3.45-3.56(4H，m)，3.67-3.83(2H，m),3.87-3.96(1H， m)，7.25-7.31(lH，m)，7.31-7.40(4H，m).
[0401 ]質(zhì)量(m/z): 226.1，228.1 (M+H) +。
[0402] 步驟(iii): 2-疊氮甲基-N-芐基嗎嘟的制備
[0403]
[0404] 將N-芐基-2-氯甲基嗎嘟（IOOmg，0.44mmol，在上述步驟中獲得）、化化（114.4mg， 1.76mmol)、四下基艦化錠（16.7mg，0.044mmol)和DMF的混合物加熱至110°C并在該溫度下 攬拌12小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻至室溫，用水稀釋并用溶劑酸萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水 Na2S〇4干燥并在減壓下除去揮發(fā)物W得到上述標(biāo)題化合物（101.5mg)。
[0405] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.98-2.10(lH，m)，2.27(lH，ddd，J = 2.8，11.2，13.9Hz)， 2.65- 2.75(lH，m)，2.85-2.90(lH，m),3.26-3.38(lH，m)，3.50-3.60(3H，m)，3.70-3.82(2H， m)，3.92-3.98(lH，m),7.30-7.35(lH，m)，7.35-7.42(4H，m).
[0406] 質(zhì)量(m/z) :233.2(M+H) +。
[0407] 步驟(iv) :2-氨甲基-N-芐基嗎嘟的制備
[040引向2-疊氮甲基-N-芐基嗎嘟（IOOmg，0.43mmol，在上述步驟中獲得）在(TC冷卻的 THF(1.7血）中的攬拌溶液中添加 S苯基麟（124.3mg，0.47mmo 1)和水(0.03血，1.6mmo 1)。將 反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫?cái)埌?2小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，用鹽酸（2N，lmL)稀釋粗制 物料并用酸萃取。將水層冷卻至(TC，用化肥化水溶液堿化至抑8-9并用DCM萃取。將合并的 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下除去溶劑W得到上述標(biāo)題化合物(31.6mg)。上述兩個(gè) 步驟的產(chǎn)率:35%。
[0409] Ih-醒R CDCl3(S卵m):1.87-1.95aH，m)，2.20aH，ddd，J = 3.2，11.4，14.細(xì)z)， 2.65- 2.80(4H，m),3.48-3.60(3H，m),3.68-3.76(lH，m),3.90-3.96(lH，m),7.28-7.32(1H， m)，7.32-7.41(4H，m).
[0410] 質(zhì)量(m/z) :207.3(M+H) +。
[0411]制備13:2-氨甲基-4-(四氨郵喃-4-基甲基)嗎嘟的制備
[0412] 步驟(i) :(4-韋基嗎晰-2-基甲基)氨基甲酸叔下醋的制備
[0413]
[0414] 將2-氨甲基-N-芐基嗎嘟(44克，0.213摩爾，在制備12中獲得）、B0C酸?。?8.8mL， 0.256摩爾）、TEA(60血，0.427摩爾)和DCM巧00血)的混合物在室溫下攬拌4小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān) 測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，將反應(yīng)物料倒入冷水（1000 mU中，并用溶劑DCM(SOOmL X 4)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑，并通過(guò)硅膠柱色譜純化粗制 物料W得到上述標(biāo)題化合物(49.17克）。產(chǎn)率:75%。
[0415] Ih-醒R(Sppm):1.32(9H，s)，1.66-3.75(1lH，m)，6.78-6.81(lH，m)，7.21-7.32 (甜，m).
[0416] 質(zhì)量(m/z) :307.4(M+H) +。
[0417] 步驟(ii):嗎嘟-2-基甲基氨基甲酸叔下醋的制備
[0418]
[0419] 將(4-芐基嗎嘟-2-基甲基)氨基甲酸叔下醋（29.0克，0.094摩爾，在上述步驟中獲 得）、10%鈕碳(29.0克，100%w/w)和甲醇（SOOmL)的混合物在室溫下在氨氣氛下攬拌5小 時(shí)。通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物料通過(guò)娃藻±床過(guò)濾，在真空下濃縮濾 液W得到化合物（19.38克）。產(chǎn)率:94 %。
[0420] IH-NMR(Sppm):1.35(9H，s),2.13-2.88(10H，m),6.76-6.79(2H，m).
[0421] 質(zhì)量(m/z) :216.9(M+H) +。
[0422] 巧驟（iii):「4-(四氨冊(cè)瞄-4-幾基)嗎嘟-2-基甲基]氨基甲酸叔下醋的制備
[0423]
[0424] 將四氨化喃-4-簇酸(0.6克，4.61mmol)和〔01(0.9克，5.55111111〇1)的0〔1(201111^溶液 在室溫下攬拌1小時(shí)。添加嗎嘟-2-基甲基-氨基甲酸叔下醋（1.0克，4.58mmol，在上述步驟 中獲得）的DCM( IOmL)溶液。攬拌24小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物料倒入冷水中并用 DCM萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑，通過(guò)硅膠柱色譜純化粗 審Ij物料W得到上述標(biāo)題化合物(1.3克）。產(chǎn)率:86 %。
[04巧]IH-NMR(Sppm):1.39(9H，s),1.40-4.27(1細(xì)，m),6.92-6.94(
[04%]質(zhì)量(m/z) :329.3(M+H) +。
[0427]步驟(iv) :(2-氨甲基嗎嘟-4-基）（四氨-化喃-4-基）甲酬的制備 [0428：
[0429] 在10°C下，向[4-(四氨化喃-4-幾基）嗎嘟-2-基甲基]氨基甲酸叔下醋（I. 3克， 3.96mmo 1，在上述步驟中獲得)在乙醇（30mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液（23 % w/w， 1.44克，39.63mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌15小時(shí)，此時(shí)化C顯示反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)物 料并將由此獲得的漿料溶解在冷水（15mL)中。用畑3水溶液將抑調(diào)節(jié)至~9.5，并用DCM(3 X 1 OmL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用水（1 OmL )、鹽水溶液（1 OmU洗涂，并經(jīng)化2S(k干燥。在真空 下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合物(0.8克）。產(chǎn)率:88.88 %
[0430] 1h-NMR(Sppm):1.57-4.30(20H，m).
[0431] 質(zhì)量(m/z) :229.2(M+H) +。
[0432] 步驟(V) :2-氨甲基-4-(四氨化喃-4-基甲基)嗎嘟的制備
[043；3] 經(jīng)15分鐘的時(shí)間，向（2-氨甲基嗎嘟-4-基）（四氨-化喃-4-基）甲酬（0.8克， 3.50111111〇1，在上述步驟中獲得）在0°(：冷卻的1'冊(cè)（20111〇中的攬拌溶液中添加^41出（道， 6.8mL)的THF溶液。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，然后將其回流14小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻 至(TC并添加水(2mL)和化0Ac(20mL)。攬拌15分鐘后，通過(guò)娃藻±墊過(guò)濾粗制物料。娃藻± 墊用化OAc洗涂。將濾液經(jīng)無(wú)水硫酸鋼(化2S化)干燥并在減壓下除去揮發(fā)物W得到上述標(biāo)題 化合物(0.62克）。產(chǎn)率:82.66%。
[0434] IH-NMR(Sppm):1.07-3.98(22H，m).
[0435] 質(zhì)量(m/z) :215.3(M+H) +。
[043W 制備14:2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-橫酸醋的制備
[0437]
[0438] -1-醇的制備
[0439]
[0440] 將氧化異下締（1.0克，13.88mmol)和氯化銅(0.61克，2.757mmol)在甲醇(20mL)中 的溶液在50°C下攬拌5小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，在真空下濃縮反應(yīng) 物料并用二氯甲燒(50mL)稀釋殘余物。有機(jī)層用飽和碳酸氨鋼溶液（IOmL)洗涂并經(jīng)化2S化 干燥。在真空下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合物(0.18克）。產(chǎn)率:12.5%。
[0441 ] IH-NMR(Sppm):1.16(6H，S)，1.94-1.97(lH，t),3.23(3H，s),3.42-3.44(2H，d).
[0442]質(zhì)量(m/z):105.1(M+H) +。
[04創(chuàng)步驟(ii): 2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-橫酸醋的制備
[0444] 在(TC下，向2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇(0.18克，1.73mmol，在上述步驟中獲得)在 化晚(2. OmU中的攬拌溶液中分批添加對(duì)甲苯橫酷氯(0.36克，1.889mmol)。將反應(yīng)物料在 室溫下在氮?dú)夥障聰埌?8小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物料倒 入冷卻的IN HCI水溶液（IOmU中，并用化OAc (3 X 5mL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)層用水(5mL)、 鹽水溶液(5mL)洗涂并經(jīng)化2S化干燥。在真空下濃縮有機(jī)層W得到標(biāo)題化合物(0.26克）。產(chǎn) 率:12.5%。
[0445] Ih-醒R(Sppm):1.13(6H，s)，2.45(3H，s)，3.14(3H，s)，3.85(2H，s)，7.33-7.35 (2H，d J = 8.OOHz) ,7.79-7.81 (2H，dJ = 8.OOHz).
[0446] 質(zhì)量(m/z) :259.2(M+H) +。
[0447] 制備15:N-[(贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備 [044引
[0449] 幾基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的 制備
[0450]
[0451 ] 將2-異丙基-2H-嗎I挫-7-簇酸（0.4克，1.96mmol，在制備1中獲得）和幾基二咪挫 (0.41克，2.53mmol)在DCM( IOmL)中的溶液在室溫下攬拌3小時(shí)。添加4-氨甲基贓晚-1-簇酸 叔下醋(0.47克，2.20mmol)的DCM巧mU溶液。將反應(yīng)物料在室溫下在氮?dú)夥障聰埌柽^(guò)夜（12 小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，反應(yīng)物料用冷水(5mL)、鹽水溶液(5mL) 洗涂并經(jīng)NasS化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余物，使用化OAc:正己燒(50: 50)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.59克）。產(chǎn)率:75.64%。
[0452] IH-NMR(Sppm):1.13-1.16(lH，m),1.41(9H，s)，l.57-1.59(6H，d),1.71-1.75(4H， m)，2.70-2.76(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，3.95-3.97(2H，m),4.87-4.94(lH，m),7.16-7.19 (lH，m)，7.91-7.97(2H，m)，8.65(lH，s),9.25(lH，bs).
[0453] 質(zhì)量(m/z) :401.3(M+H) +。
[0454] 步驟（ii):N-[(贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0455] 在ICTC下，向N-[(l-叔下氧基幾基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺(0.58克，1.45mmol，在上述步驟中獲得)在乙醇（20mL)中的溶液中添加氯化氨乙醇溶液 (23 %w/w，0.33克，9. OSmmo 1)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌5小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn) 程。反應(yīng)完成后，將其在減壓下濃縮。將由此獲得的漿料溶解在冷水（15mL)中。用N曲水溶液 將pH調(diào)節(jié)至~9.5,并用DCM(SXlOmL)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相用水（IOmL)、鹽水溶液 (IOmL)洗涂并經(jīng)化2S〇4干燥。在真空下濃縮有機(jī)相W得到標(biāo)題化合物（0.34克）。產(chǎn)率： 79.06%。
[0456] Ih-醒R(Sppm):1.18-1.24(4H，m)，1.57-1.59(6H，d)，1.66-1.73(4H，m)，2.ass' 55(2H，m)， 2. 96-3. Ol (2H，m) ,4. 87-4.94( lH，m)， 7. 16-7.20( lH，m)， 7. 91-7. 97(2H，m)， 8.65(lH，s)，9.26-9.28(lH，t).
[0457] 質(zhì)量(m/z) :301.3(M+H) +。
[045引實(shí)施例i:n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲 酷胺富馬酸鹽的制備
[0459]
[0460] 甲基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的
[0461]
[04創(chuàng)向2-異丙基-2H-嗎階-7-簇酸（1.25克，6.12mmol，在制備1中獲得)在(TC冷卻的 DCM(24mL)的攬拌溶液中添加二異丙基乙胺a.59mL，9.2mmol)和0-(苯并S挫-1-基)-N，N， N'，N'-四甲基脈四氣棚酸鹽(TBTU)(2.16克，6.7mmol)。攬拌15分鐘后，添加4-氨甲基-[N-(四氨化喃-4-基）甲基]贓晚（1.56克，7.34mmol，在制備3中獲得）。將反應(yīng)混合物逐漸升溫 至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)混合物。分離兩層，將有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)無(wú)水 化2S化干燥并在減壓下除去揮發(fā)物，并通過(guò)硅膠柱色譜純化粗制物料W得到標(biāo)題化合物 (1.26克）。產(chǎn)率:52%。
[0463] Ih-匪 R CDCl3(S 郵m):l. 16-1.30( 2H，m)，1.38-1.50(2H，m)，1.68(6H，d ,J = 6.6Hz)，I.60-1.79(4H，m),1.80-1.90(2H，m),1.90-2.00(2H，m)，2.16(2H，d，J=7.0Hz)， 2.85-2.95(2H，m)，3.37(2H，t，J=11.5Hz)，3.45-3.52(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.75-4.88(lH，m，），7.20(lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.80(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.05(lH，s) ,8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.38(bs，lH).
[0464] 質(zhì)量(m/z) :399.4(M+H) +。
[04化]步驟（ii):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺富馬酸鹽的制備
[0466] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺 (1.25克，3.13mmol，在上述步驟中獲得)在乙醇（12mL)中的攬拌溶液中添加富馬酸（0.34 克，2.98mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物料，將 其用酸研磨并過(guò)濾從而得到上述標(biāo)題化合物(1.54克）。產(chǎn)率:95%。
[0467] Ih-匪R DMS0-d6(S郵m): 1.00-1.18(2H，m)，1.31-1.42(2H，m)，1.59(細(xì)，d，J = 6.5Hz)，1.50-1.68(3H，m)，1.68-1.85(3H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J=6.9Hz)， 2.90-3.0(2H，m)，3.25(2H，t，J=11.3Hz)，3.36(2H，t，J = 5.細(xì)z)，3.75-3.82(2H，m)，4.84-4.96(lH，m)，6.57(2H，s) ,7.18(lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.93(lH，d，J = 8.2Hz) ,7.97(lH，d，J = 6.9Hz)，8.65(lH，s),9.27(lH，bs).
[0468] 質(zhì)量(m/z) :399.4(M+H) +。
[0469] 實(shí)施例2:n-[(N-四氨化喃-4-基甲基）贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺富馬酸鹽的制備
[0470]
[0471 ] I)贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯
胺的諱
[0472]
[0473] 向2-乙基-2H-嗎階-7-簇酸(0.38克，2. Olmmol,在制備2中獲得)在(TC冷卻的DCM (8血）中的攬拌溶液中添加二異丙基乙胺(0.52血，3. Immol)和TBTlKO.71克，2.2mmol，在制 備3中獲得）。攬拌15分鐘后，添加4-氨甲基-1-(四氨化喃-4-基甲基）贓晚（0.51克， 2.41mmol，在制備3中獲得）。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋 反應(yīng)混合物。分離兩層，將有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并在減壓下除去揮發(fā)物，通 過(guò)硅膠柱色譜純化粗制物料W得到標(biāo)題化合物(0.53克）。產(chǎn)率:68%。
[0474] Ih-匪 R CDCl3(S 郵m):l. 20-1.32( 2H，m)，1.36-1.48(2H，m)，1.67 (3H，t，J = 7.3Hz)，1.60-1.78(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.16(2H，d，J=7.0Hz)， 2.82-2.92(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.51(2H，q)， 7.20(lH，t，J = 7.2Hz)，7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.0(lH，s)，8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.31 (lH，bs).
[0475] 質(zhì)量(m/z) :385.3(M+H) +。
[0476] 步驟Qi):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺富馬酸鹽的制備
[0477] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基)贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.53 克，1 . 38mmo 1，在上述步驟獲得）在乙醇（6mL)中的攬拌溶液中添加富馬酸（0 . 15克， 1.31mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物料，將其 用酸研磨并過(guò)濾W得到上述標(biāo)題化合物(0.6克）。產(chǎn)率:92%。
[047引 Ih-匪R DMS0-d6(S郵m): 1.00-1.15(2H，m)，1.28-1.42(2H，m)，1.54(3H，t，J = 7.3Hz)，I.55-1.65(3H，m),1.65-1.80(3H，m),1.98-2.10(2H，m)，2.25(2H，d，J=6.9Hz)， 2.90-3.00(2H，m)，3.25(2H，t，J=ll.lHz)，3.35(2H，t，J = 5.9Hz)，3.75-3.85(2H，m)，4.53 (2H，q)，6.57(2H，s)，7.18( lH，t，J = 7.7Hz) ,7.94( lH，d，J = 8.2Hz) ,7.98( lH，d，J = 7.OHz)，8.62(lH，s)，9.23(lH，bs),13.00(lH，bs).
[0479] 質(zhì)量(m/z) :385.3(M+H) +。
[0480] 實(shí)施例3:N-陽(yáng)-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[0481]
[0482] I雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2護(hù)嗎|1
[0483]
[0484] 向2-異丙基-2H-嗎階-7-簇酸（2.11克，10.33111111〇1，在制備1中獲得)在0°(：冷卻的 DCM(42.OmU中的攬拌溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA) (2.70mL，15.49mmol)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)13.1.0]己燒(2.09克，11.36mmol，在制備5中獲得WPTBTU (3.64克，11.36mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)物 料并分離兩層。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并在減壓下除去溶劑W得到粗制物料，將其通過(guò) 硅膠柱(100至200目）色譜純化從而得到上述標(biāo)題化合物(2. Ol克）。產(chǎn)率:52%。
[0485] Ih-匪 R CDCl3(S 郵m):l. 44-1.48( 2H，m)，l. 50-1.60( lH，m)，1.71 (6H，d，J = 6.6Hz),1.70-1.80(2H，m),2.30-2.40(2H，m),2.47(2H，t，J=7.2Hz),3.08(2H，d，J= 8.6Hz)，3.31(3H，s)，3.38(2H，t，J = 6.5Hz)，3.49(2H，t，J = 7.5Hz)，4.78-4.90(lH，m)， 7.20( lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.80( lH，d，J = 8.2Hz ),8.05( lH，s) ,8.24( lH，d，J = 7. OHz) ,9.34 (lH，bs).
[04化]質(zhì)量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0487] 步驟（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙 基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[048引向n-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2護(hù)嗎| 挫-7-甲酯胺(2.0克，5.40mmo 1，在上述步驟中獲得)在(TC冷卻的乙醇(22mL)中的攬拌溶液 中添加草酸(0.46克，5.13mmol)。將反應(yīng)物料攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物，將殘余物 料進(jìn)一步從C3化0H、水系統(tǒng)中重結(jié)晶從而得到作為白色結(jié)晶固體的上述標(biāo)題化合物(2.21 克）。產(chǎn)率:93.9%。
[0489] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m):l.36-1.45(59(6H，d，J = 6.3Hz)，1.72-1.88(4H， m)，3.05-3.15(4H，m)，3.19(3H，s)，3.22-3.40(6H，m)，4.88-5.00(lH，m)，7.18(lH，t，J= 7.細(xì)z) ,7.94(lH，d，J = 8.2Hz) ,7.98(lH，d，J = 6.細(xì)z) ,8.67(lH，s) ,9.29(lH，bs).
[0490] 質(zhì)量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0491 ] 實(shí)施例4:N-陽(yáng)-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬 酸鹽的制備
[0492]
[0493] 4-基甲基]-2-乙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的制 備
[0494]
[04巧]向2-乙基-2H-嗎階-7-簇酸（101.2111邑，0.53111111〇1，在制備2中獲得)在0。(：冷卻的〇? (5.3mL)中的攬拌溶液中添加01口64(0.141111^，0.79111111〇1)、4-氨甲基-1-(3-甲氧基丙基)贓晚 (119. Omg，0.64mmol)和TBTlK 187. Smg，0.58mmol)。將反應(yīng)物料逐漸升溫至室溫并攬拌16小 時(shí)。用DCM稀釋反應(yīng)物料，用水洗涂;將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasS化干燥并在減壓下除去溶劑W得到 粗制物料，將其通過(guò)硅膠柱色譜純化W得到上述標(biāo)題化合物（132.8mg)。產(chǎn)率:69%。
[0496] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.37-1.48(2H，m)，l.67(3H，t，J = 7.3Hz)，1.70-1.80(3H， m)，I.80-1.90(2H，m)，I.90-2.00(2H，m),2.35-2.43(2H，m),2.90-3.00(2H，m)，3.32(3H， s)，3.41(2H，t，J = 6.4Hz)，3.49(2H，t，J = 6.2Hz)，4.52(2H，q)，7.20(lH，t，J = 7.7Hz)， 7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.03(lH，s)，8.25(lH，d，J = 7.0Hz)，9.32(lH，bs).
[0497] 質(zhì)量(m/z) :359.3(M+H) +。
[049引步驟（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯胺富 馬酸鹽的制備
[0499] 向n-[N-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-乙基-2H-嗎階-7-甲酯胺（128.5mg， 0.36mmol，在上述步驟中獲得）在(TC冷卻的乙醇（3.6mL)中的攬拌溶液中添加富馬酸 (39.5mg，0.34mmol)。將反應(yīng)物料逐漸升溫至室溫并攬拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并將 粗制物料用溶劑酸研磨數(shù)次從而得到作為吸濕性固體的上述標(biāo)題化合物（140.2mg)。產(chǎn)率： 86%。
[化00] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m) :1.32-1.48(2H，m)，1.55(3H，t，J = 7.2Hz)'1.60-1.85(5H， m)，2.15-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.19(3H，s)，3.31(2H，t，J= 6.1Hz)，3.37(2H，t，J = 6.0Hz)，4.53(2H，q)，6.52(2H，s)，7.18(lH，t，J = 7.7Hz)，7.94(lH， d，J = 8.2Hz)，7.98(lH，d，J = 6.9Hz)，8.62(lH，s)，9.23(lH，bs).
[0如 1]質(zhì)量(m/z) :359.3(M+H) +。
[0如2] 實(shí)施例5:N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基-2H-嗎|挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[0如 3]
[0如4] i雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基- 2護(hù)嗎|1
[0如5]
[0如6] 向2-乙基-2H-嗎階-7-簇酸（104.8111邑，0.55111111〇1，在制備2中獲得)在0。(：冷卻的0〔1 (5.51111^中的攬拌溶液中添力陽(yáng)1口64(0.14111^0.82111111〇1)、6-氨甲基-3-(3-甲氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒（121.8111邑，0.66111111〇1，在制備5中獲得)和了81'1](194.5111邑，0.60111111〇1)。 將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)物料，分離兩層。將有機(jī) 層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下除去溶劑。將由此獲得的粗制物料通過(guò)硅膠柱色譜純化從 而得到上述標(biāo)題化合物(80.4mg)。產(chǎn)率:41%。
[0如7] Ih-匪R CDCl3(S郵m):l.42-1.48(2H，m)，l.52-1.62(lH，m)，1.67(3H，t，J = 7.3Hz)，1.68-1.80(2H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.46-2.58(2H，m)，3.02-3.12(2H，m)，3.31 (3H，s)，3.38(2H，t，J = 6.5Hz)，3.47(2H，t，J = 6.4Hz)，4.54(2H，q)，7.20(lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.80(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.03(lH，s) ,8.24(lH，d，J = 7.0Hz) ,9.28(lH，bs).
[0如引質(zhì)量(m/z) :357.3(M+H) +。
[0509] 步驟（ii):N-[N-(3-甲氧基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基- 2H-嗎|挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[0510] 向N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-乙基-2H-嗎|挫- 7-甲酯胺(80.0mg，0.22mmol，上述步驟獲得)在(rC冷卻的乙醇（2.2mL)中的攬拌溶液中添 加草酸（19.2111肖，0.213111111〇1)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)，并在減壓下除去溶劑^得到 膠狀液體，將其用溶劑酸研磨從而得到作為白色吸濕性鹽的上述標(biāo)題化合物(72.9mg)。產(chǎn) 率:76%。
[0511] Ih-NMR DMS0-d6(S卵m):1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.90(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)， 3.18(3H，s)，3.30-3.70(8H，m)，4.53(2H，bs)，7.18(lH，bs)，7.96(2H，bs)，8.63(lH，s)， 9.23(lH，bs).
[051^ 質(zhì)量(m/z) :357.3(M+H) +。
[0513] 實(shí)施例6:N-[N-(3-^基-2,2-二甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫- 7-甲酯胺U + )酒石酸鹽的制備
[0514]
[0515] 基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫- 7-甲留
[0516]
[0517] 將2-異丙基-2H-日引挫-7-簇酸(0.075克，0.367mmol，在制備1中獲得)和幾基二咪 挫(0.072克，0.444mmol)在DCM(SmL)中的溶液在室溫下攬拌3小時(shí)。然后添加3-(4-氨甲基 贓晚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(0.089克，0.445mmol，在制備6中獲得）的DCM(3mL)溶液。 將反應(yīng)物料在室溫下在氮?dú)夥障聰埌柽^(guò)夜（12小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完 成后，將其用冷水(2mL)、鹽水溶液(2mL)洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W 得到粗制殘余物，將其用20 %氨甲醇溶液(methano 1 iC ammonia):氯仿(2:98)通過(guò)快速色 譜進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.035克）。產(chǎn)率:24.82%。
[051 引 lH-NMR(Sppm):0.92(6H S)，1.37-1.45(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.84-1.87(2H， m)，2.15-2.21(2H，m)，2.38(2H，s)，2.99-3.02(2H，m)，3.44-3.50(4H，m)，4.79-4.85(lH， m)，7.18-7.22(lH，m)，7.78-7.80(lH，d)，8.05(lH，s),8.23-8.24(lH，m),9.40(lH，bs).
[0519] 質(zhì)量(m/z) :387.4(M+H) +。
[0520] 步驟（ii):N-[N-(3-^基-2,2-二甲基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺U + )酒石酸鹽
[0521] 向N-[N-( 3-徑基-2，2-二甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺(0.035克，0.09mmo 1，在上述步驟中獲得)在甲醇(3血）中的攬拌溶液中添加在ImL C出OH 中的U + )-酒石酸(0.013克，0.086mmol)溶液。將由此獲得的澄清物料在室溫下再攬拌2小 時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。將該固體物料用乙酸(20mL)研磨并在減壓下干燥W得到標(biāo) 題化合物(0.038克）。產(chǎn)率:79.16%。
[0522] IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.67-1.76(8H，m),2.01-2.08(3H，m),3.11-3.15(6H， m),3.48-3.61(細(xì)，m)，4.40(2H，s),7.19-7.23(lH，t),7.93-7.95(lH，d),8.07-8.09(IH， d)，8.45(lH，s)，9.71(lH，bs).
[0523] 質(zhì)量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0524] 實(shí)施例7:N-「N-(2-氣乙基)脈晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0525]
[0526] 將2-異丙基-2H-嗎階-7-簇酸（0.1克，0.49mmo I，在制備I中獲得）和幾基二咪挫 (0.1克，0.617mmol)在DCM(SmL)中的溶液在室溫下攬拌3小時(shí)。然后添加4-氨甲基-1-(2-氣 乙基）贓晚(0.1克，0.625mmol，在制備11中獲得）的DCM(3mL)溶液。將反應(yīng)物料在室溫下在 氮?dú)夥障聰埌柽^(guò)夜（12小時(shí)），同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成(TLC)后，反應(yīng)物料用 冷水(2mL)、鹽水溶液(2mL)洗涂并經(jīng)化2S〇4干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W得到粗制殘余 物，用20%N出甲醇溶液：CHCl3(2:98)通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物 (0.035 克）。產(chǎn)率:24.82%。
[0527] IH-醒R(Sppm):1.41-1.55(2H，m),1.66-1.67(7H，m),1.86-1.89(2H，m),2.OSS' 14(2H，t) ,2. 66-2.68( lH，t)， 2. 73-2. 78(lH，t) ,3.00-3. 03(2H，d) ,3. 47-3. 51(2H，t)， 4.50-4.52(lH，t),4.62-4.64(lH，t),4.77-4.83(IH.m),7.16-7.20(lH，m),7.77-7.79(IH， m)，8.05(lH，s)，8.21-8.23(lH，m),9.43(lH，bs).
[052引質(zhì)量(m/z) :347.2(M+H) +。
[0529]實(shí)施例8:N-陽(yáng)-芐基嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽的制 備
[0530
[0531 異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0532
[053；3] 向2-異丙基-2H-嗎階-7-簇酸（101.2mg，0.50mmo 1，在制備1中獲得)在(TC冷卻的 DCM(5.0mL)中的攬拌溶液中添加 DIPEA(0.13mL，0.74mmol)、2-氨甲基-N-芐基嗎嘟 (102.2mg，0.5mmo 1，在制備12中獲得)和TBTU(175. Img，0.60mmo 1)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫 至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)物料,分罔兩層。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水NasSCU干撫并在 減壓下除去溶劑。將由此獲得的粗制物料通過(guò)硅膠柱色譜純化從而得到上述標(biāo)題化合物 (158.3mg)。產(chǎn)率:81%。
[0534] IH-NMR CDC13(Sppm):l. 69(d，J = 6.細(xì) Z，細(xì)），2.07-2.13( lH，m)，2.13-2.28( 1H， m)，2.64-2.70(lH，m)，2.85-2.92(lH，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.70-3.90(3H，m),3.90-4.00 (lH，m)，4.75-4.85(lH，m)，7.19(lH，t，J = 7.9Hz),7.25-7.30(lH，m)，7.30-7.35(4H，m)， 7.80(lH，d，J = 8.2Hz)，8.04(lH，s)，8.23(lH，d，J = 6.9Hz)，9.62(lH，bs).
[0535] 質(zhì)量(m/z) :393.2(M+H) +。
[0536] 步驟Qi):N-[N-芐基嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺富馬酸鹽的 制備
[0537] 向N-[N-芐基嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺（158.4mg，0.40mmol， 在上述步驟中獲得）在(TC冷卻的乙醇（2. OmL)中的攬拌溶液中添加富馬酸（42. Img， 0.36mmol)。將反應(yīng)物料逐漸升溫至室溫并攬拌I小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并將粗制物料 用溶劑酸研磨數(shù)次，從而得到作為吸濕性固體的上述標(biāo)題化合物(153.8mg)。產(chǎn)率:83%。 [053引 IH-匪R DMS0-d6(Sppm):1.60(bs，6H)，1.93-2.06(lH，m)，2.08-2.18(lH，m)， 2.58-2.65(lH，m)，2.73-2.83(lH，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.50-3.60(2H，m),3.60-3.70(IH， m),3.80-3.90(lH，m),4.83-4.95(lH，m)，6.60(2H，s),7.17(lH，t，J=7.細(xì)Z),7.23-7.30 (lH，m) ,7.30-7.40(4H，m) ,7.92( lH，d，J = 8.1Hz) ,7.97( lH，d，J = 6.細(xì)Z ),8.63( lH，s)， 9.44(lH，bs)，13.15(2H，bs).
[0539] 質(zhì)量(m/z) :393.2(M+H) +。
[0540] 實(shí)施例9:N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）嗎嘟-2-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲 酷胺的制備
[0541]
[0542] 將2-異丙基-2H-嗎I挫-7-簇酸(0.1克，0.49mmol，在制備1中獲得)和CDK0.105克， 0.648mmol)在DCM( 15血）中的溶液在室溫下攬拌2小時(shí)。添加2-氨甲基-4-(四氨化喃-4-基 甲基）嗎嘟(0.115克，0.537mmo 1，在制備13中獲得）的DCM( 3血)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫 下攬拌10小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)混合物。分離兩層，有機(jī)層用鹽水洗涂，經(jīng)無(wú)水化2S化干 燥并在減壓下除去揮發(fā)物，并通過(guò)硅膠柱色譜純化粗制物料W得到標(biāo)題化合物(0.17克）。 產(chǎn)率:86.73%。
[0543] IH-Mffi(Sppm):1.06-1.10(2H，m)，1.59-1.61(7H，m)，1.70-2.13(5H，m)，2.54-2.60(lH，m)，2.69-2.72(lH，m)，3.21-3.81(10H，m),4.87-4.93(lH，m),7.15-7.197(lH，m)， 7.91-7.97(2H，m),8.64(lH，s)9.44-9.46(
[0544] 質(zhì)量(m/z) :401.4(M+H) +。
[0545] 實(shí)施例10至25:按照W上給出的實(shí)施例1至9中所述的實(shí)驗(yàn)操作W及一些非關(guān)鍵性 的變化來(lái)制備實(shí)施例10至25的化合物。
[0546]
[0547]
[054引
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
[0553]
郵54] 實(shí)施例26: N-[ (N-四氨化喃-4-基甲基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺富馬酸鹽的制備
[0555]
[0巧6] 步驟（i):N-[(l-叔下氧基幾基-4-徑基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7- 甲酯胺的制備
[0557]
[0巧引向2-異丙基-2H-日引挫-7-簇酸(0.209克，1.02mmol，在制備I中獲得)在(TC冷卻的 DCM(4mL)的攬拌溶液中添加 DI陽(yáng)A(0.26mL，1.5mmol)和TBTlKO. 35克，1. Immol)。攬拌 15分 鐘后，添加4-氨甲基-4-徑基贓晚-1-簇酸叔下醋(0.27克，1. ISmmol，在制備4中獲得）。將反 應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并攬拌16小時(shí)。用DCM和水稀釋反應(yīng)混合物。分離兩層，有機(jī)層用 鹽水洗涂，經(jīng)無(wú)水硫酸鋼干燥并在減壓下除去揮發(fā)物，通過(guò)硅膠柱色譜純化粗制物料W得 到標(biāo)題化合物(0.41克）。產(chǎn)率:100 %
[0 巧 9] lH-NMRCDC13(Sppm):1.45(9H，s)，1.55-1.80(llH，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.60- 3.95(4H，m)，4.75-4.90(lH，m)，7.21(lH，t，J = 7.5Hz)，7.84(lH，d，J = 8.2Hz)，8.08(lH， s)，8.23(lH，d，J = 7.0Hz)，9.57(lH，bs).
[0560]質(zhì)量(m/z) :417.4(M+H) +。
[0561 ] 步驟（ii):N-(4-^基贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺鹽酸鹽的制 備
[化62
[0563] 向N-[(l-叔下氧基幾基-4-徑基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺 (0.55克，1.Ommol,在上述步驟中獲得)在(TC冷卻的異丙醇（3mL)的攬拌溶液中添加無(wú)水 HCI的異丙醇（15%w/v，4mL)溶液。將反應(yīng)物逐漸升溫至室溫并攬拌12小時(shí)。在減壓下除去 揮發(fā)物，并將粗產(chǎn)物用己燒和酸研磨W得到上述標(biāo)題化合物(0.39克）。產(chǎn)率:100%
[0564] IH-醒R DMS0-d6(S卵m):1.60(6H，d，J = 6.細(xì)z)，1.70-1.90(4H，m)，2.95-3.20 (4H，m) ,3.75(2H，d，J = 6.OHz) ,4.85-4.98(lH，m) ,7.17(lH，t，J = 7.細(xì)Z) ,7.93(lH，d，J = 8.2Hz)，7.99(lH，d，J=7.0Hz)，8.68(lH，s)，8.84(lH，bs)，9.15(lH，bs)，9.50(lH，bs).
[05化]質(zhì)量(m/z) :317.3(M+H) +。
[0566] 步驟（iii):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基）-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0567]
[056引在室溫下，向N-(4-経基脈晚-4-基甲基）-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲酯胺鹽酸鹽 (200.8111邑，0.5611111101，在上述步驟中獲得）在01。中的攬拌溶液中添加1(2(：03(196.5111邑， 1.42mmol)和4-(甲橫酷氧基甲基）四氨化喃（144. Omg，0.74mmo 1)。將反應(yīng)混合物加熱至120 °C保持16小時(shí)。在將反應(yīng)物料冷卻至室溫后，將其用酸稀釋并用水洗涂。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水 化2S化干燥并在減壓下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物從而得到上述標(biāo)題化合物 (56.0111旨）。產(chǎn)率:24%。
[0569] IH-匪R CDC13(S郵m):1.20-1.35(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.69(6H，d，J= 6.細(xì)Z),1.70-1.85(5H，m),2.20-2.28(2H，m),2.32-2.48(2H，m),2.52-2.63(2H，m)，3.37 (2H，t，J= 11.4Hz)，3.64(2H，d，J = 5.9Hz)，3.90-4.02(2H，m) ,4.78-4.90(lH，m)，7.17(IH， t，J = 7.4Hz)，7.83(lH，d，J = 8.2Hz)，8.07(lH，s)，8.24(lH，d，J = 7.0Hz)，9.56(lH，bs).
[0570] 質(zhì)量(m/z) :415.4(M+H) +。
[0571] 步驟(iv):N-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺富馬酸鹽的制備
[0572] 向n-[(N-四氨化喃-4-基甲基)-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺（55.6111旨，0.13111111〇1，上述步驟中獲得）在乙醇（2.6111〇中的攬拌溶液中添加富馬酸 (14.8111肖，0.127111111〇1)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物^獲得粗制 物料，將其用酸研磨并過(guò)濾從而得到上述標(biāo)題化合物(43. Img)。產(chǎn)量:64%。
[0573] IH-NMR DMS0-d6(Sppm):1.00-1.15(2H，m)，1.55-1.70(，1.70-1.88(1H， m)，2.27-2.38(2H，m)，2.42-2.59(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，3.25(2H，t，J=11.3Hz)，3.43 (2H，d，J = 4.3Hz)，3.80(2H，d，J = 8.細(xì)Z),4.64(lH，bs) ,4.83-4.97(lH，m)，6.56(2H，s)， 7.17(lH，t，J = 7.5Hz)，7.92(lH，d，J = 8.2Hz)，7.98(lH，d，J = 7.0Hz)，8.63(lH，s)，9.46 (IH'bs)
[0574] 質(zhì)量(m/z) :415.4(M+H) +。
[0575] 實(shí)施例27:按照W上給出的實(shí)施例26中所述的實(shí)驗(yàn)操作W及一些非關(guān)鍵性變化來(lái) 制備實(shí)施例27的化合物。
[0576]
[0577] 實(shí)施例28:N-陽(yáng)-(3-甲氧基丙基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺富馬酸鹽的制備
[057引
[0584] 向n-[N-(3-甲氧基丙基）-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺 (40 . Img，0.103mmo 1，在上述步驟中獲得）在乙醇（2 . OmL)的攬拌溶液中添加富馬酸 (11.8mg，0.1 mmol)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物W得到粗制物 料，將其用酸研磨并過(guò)濾從而得到上述標(biāo)題化合物(41.4mg)。產(chǎn)率:83%。
[05化]IH-醒R DMS0-d6+D20(S郵m):1.58(細(xì)，(1，1 = 6.5化），1.70-1.90(6山111)，2.85-3.00(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.18(3H，s)，3.28-3.40(4H，m)，3.40-3.58(2H，m)，4.85-4.98(lH，m)，6.45(2H，s)，7.18(lH，t，J = 7.5Hz)，7.93(lH，d，J = 8.2Hz)，7.97(lH，d，J = 6.8Hz)，8.60(lH，s),9.55(lH，bs).
[0586] 質(zhì)量(m/z) :389.3(M+H) +。
[0587] 實(shí)施例29:N-陽(yáng)-(3-?基-3-甲基下基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺的制備
[化88
[0589] 將N-(贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺（0.12克，0.4mmol，由制備8 獲得）、4-氯-2-甲基下-2-醇(0.059克，0.048mmo 1)和K2CO3 (0.11 克，0. Smmo 1)在DMF(5mL)中 的溶液在120°C下攬拌48小時(shí)，通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將其冷卻到室溫并且 用冷水（1 OmL)稀釋。用化OAc (3 X 5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、鹽水溶液(5mL)洗涂 并經(jīng)NasS化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)層W得到粗制殘余物，用比例分別為0.5: 2:97.5的 =乙胺、甲醇和氯仿的混合物通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.056克）。 產(chǎn)率:36.36%。
[0590] IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.22-1.32(3H，m),1.48-1.51(2H，m),1.57-1.59(6H， d)，1.69-1.71(lH，m)，1.73-1.76(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.36-2.40(2H，m)，2.89-2.91 (2H，m)，3.15(lH，s)，4.76-4.80(lH，m)，4.87-4.94(lH，m)，7.16-7.19(lH，m),7.91-7.93 (lH，m)，7.95-7.97(lH，m)，8.64(lH，s),9.26-9.29(
[0591] 質(zhì)量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0592] 實(shí)施例30 :N-陽(yáng)-(2-?基-2-甲基丙基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[0593]
[0594] 步驟（i):n-[N-(2-徑基-2-甲基丙基）-4-徑基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺的制備
[0595]
[0596] 在室溫下，向N-[(4-?基贓晚-4-基）甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺鹽酸鹽 (200.4111邑，0.56111111〇1，在實(shí)施例26的步驟。1)中獲得）、^乙胺（0.201111^，1.41111111〇1)在甲醇 (4.5mL)中的攬拌溶液中添加2，2-二甲基環(huán)氧乙燒(0.06血，0.68mmol)，并將反應(yīng)物料逐漸 加熱至回流。回流6小時(shí)后，將反應(yīng)物料在真空下濃縮至干燥，用DCM( 15mL)稀釋并用水(2 X 5mL)洗涂。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下除去溶劑W得到作為固體的標(biāo)題化合物 (132.〇111邑）。產(chǎn)率:60%。
[0597] IH-醒R CDC13(Sppm):1.15(6H，s)，1.69(W，d，J = 6.Wz)，1.69-1.80(4H，m)， 2.35(2H，s)，2.65-2.80(4H，m)，3.31(lH，bs)，3.65(2H，d，J=6.0Hz)，4.78-4.90(lH，m)， 7.21(lH，t，J = 7.7Hz)，7.83(lH，d，J = 8.2Hz)，8.07(lH，s)，8.24(lH，d，J = 7.0Hz)，9.56 (lH，bs).
[059引質(zhì)量(m/z) :389.4(M+H) +。
[0599] 步驟（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺草酸鹽的制備
[0600] 在室溫下，向N-陽(yáng)-(2-?基-2-甲基丙基)-4-?基贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺（131. Omg，0.337mmo 1，在上述步驟中獲得)在乙醇（3.3mU中的攬拌溶液中 添加草酸(28.8111肖，0.32111111〇1)。將反應(yīng)物料在室溫下攬拌1小時(shí)并在減壓下除去揮發(fā)物^得 到粗制鹽，將其用若干份己燒和酸研磨W得到自由流動(dòng)的草酸鹽（106.8mg)。產(chǎn)率:73%。 [0601 ] IH-NMR DMS0-d6(S卵m): 1.20(6H，s)，1.60(6H，d，J = 6.6Hz)，1.65-1.78(2H，m)， I.90-2.08(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.10-3.45(4H，m)，3.47-3.58(2H，m),4.85-4.98(IH， m) ,5.10(IH'bs) ,7.18(lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.94(lH，d，J = 8.OHz),7.99(lH，d，J = 6.7Hz)， 8.66(lH，s)，9.50(lH，bs).
[0602] 質(zhì)量(m/z) :389.3(M+H) +。
[0603] 實(shí)施例31 :N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I畔-7-申齡眩U + )灑石瞞鹽的制備
[0604]
[0605] 步驟（i) :N-[N-(4-徑基四氨郵喃-4-基甲基）-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺的制備
[0606]
[0607] 將N-(4-氣贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.19克，0.596mmol，在 制備7中獲得）、1,6-二氧雜螺[2.5]辛燒(0.145克，1.27摩爾）和S乙胺(0.2克，1.19mmol) 在甲醇（15mU中的溶液在78°C下攬拌7小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將 其濃縮并將由此獲得的粗制殘余物料使用比例分別為5:2:93的甲醇、TEA和氯仿的混合物 通過(guò)快速色譜進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.114克）。產(chǎn)率:43.84 %。
[060引 Ih-醒R(Sppm):1.14-1.43(4H，m)，1.54-1.56(6H，d)，1.80-1.87(4H，m)，2.ass'61 (5H，m)， 2.89-3. 20(5H，m)， 3.68-3.76(3H，m) ,4.89-4.91 (lH，m)， 7.18-7.22( lH，m)， 7.92-8.Ol(2H，m)，8.69(lH，s),9.47(lH，bs).
[0609]質(zhì)量(m/z) :433.4(M+H) +。
[0610] 步驟（ii) :N-[N-(4-徑基四氨化喃-4-基甲基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺U + )酒石酸鹽的制備
[06川在室溫下，向N-[N-(4-^基四氨化喃-4-基甲基）-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙 基-2H-日引挫-7-甲酯胺(0.11克，〇.254mmol，在上述步驟中獲得)在甲醇（IOmL)中的攬拌溶 液中添加 L( + )-酒石酸(0.038克，0.254摩爾)在甲醇(5.OmL)中的澄清溶液。將澄清的物料 在室溫下再攬拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。固體物料用乙酸(2X5mL)進(jìn)一步研磨并 在減壓下干燥W得到標(biāo)題化合物(0.13克）。產(chǎn)率:86.66 %。
[0612] Ih-Mffi(Sppm):1.12-1.39(4H，m)，1.56-1.58(6H，d)，1.82-1.86(4H，m)，2.42-2.57(5H，m)，2.84-3.20(5H，m)，3.66-3.71(3H，m)，4.23(2H，s)，4.88-4.89(lH，m)7.17-7.20(lH，m)，7.93-8.00(2H，m),8.66(lH，s),9.47(lH，bs).
[061；3]質(zhì)量(m/z) :433.4(M+H) +。
[0614] 實(shí)施例32:N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I挫-7-甲 酷胺Lf+ ^灑石酸設(shè)的曲I么
[0615]
[0616] 畫）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺皆
[0617]
[061引將N-(贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.25克，0.833mmol，在制備 8中獲得）、氧化異下締(0.18克，2.49mmol)和TEA(0.25克，2.49mmol)在甲醇（IOmL)中的溶 液在78 °C下攬拌7小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將其濃縮，并將由此獲 得的粗制殘余物料使用比例為1:99的氨甲醇(ammonical methanol，14%w/v)和氯仿的混 合物通過(guò)快速色譜進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.26克）。產(chǎn)率:83.87%。
[0619] IH-NMR(Sppm):1.05(細(xì)，S)，1.35-1.69(1lH，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49(2H，s)， 2.93-2.96(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.98(lH，s),4.89-4.93(lH，m),7.16-7.19(lH，m)， 7.91-7.97(2H，m),8.65(lH，s)9.25-9.28(
[0620] 質(zhì)量(m/z) :373.3(M+H) +。
[0621] 步驟（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺U+)酒石酸鹽的制備
[0622] 將 U + )-酒石酸(0.104 克，0.693mmol)、N-[N-(2-^ 基-2-甲基丙基)贓晚-4-基甲 基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺(0.26克，0.701mmol，在上述步驟中獲得)和甲醇（15mL) 的混合物在室溫下攬拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。將固體物料用乙酸(2X5mL)進(jìn)一 步研磨并在減壓下干燥W得到標(biāo)題化合物(0.34克）。產(chǎn)率:94.4%。
[0623] Ih-醒R(Sppm):1.12(6H，s)，1.46-1.77(1lH，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.49-2.52 (2H，m)，3.15-3.19(2H，m)，3.36-3.39(2H，m)，4.11(2H，s)，4.88-4.94(lH，m),7.16-7.20 (lH，m)，7.91-7.98(2H，m),8.66(lH，s),9.25-9.28(
[0624] 質(zhì)量(m/z) :373.4(M+H) +。
[06巧]實(shí)施例33:N-陽(yáng)-(2-甲氧基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺的制備
[0626]
[0627] 將N-(贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.05克，0.166mmol，在制備 8中獲得）、2-甲氧基-2-甲基丙基甲苯-4-橫酸醋(0.065克，0.249mmol，在制備14中獲得）、 碳酸飽(0.11克，0.337mmo 1)和艦化鐘(0.055克，0.333mmo 1)的DMF (5血)溶液在120 °C下攬 拌24小時(shí)，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將其冷卻至室溫，并用冷水（IOmU澤滅。 用Et0Ac(3X5mL)萃取化合物，萃取物用水(5mL)、鹽水溶液(5mL)洗涂并經(jīng)硫酸鋼干燥。在 旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)層W得到粗制殘余物，使用比例分別為0.5:2:97.5的TEA、甲醇和氯仿 的混合物通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.022克）。產(chǎn)率:34.37%。
[062引 IH-NMR(Sppm):1.16(6H，s)，1.37-1.48(2H，m)，1.67-1.69(8H，m)，1.76-1.79(2H， m)，2.14-2.20(2H，m)，2.29(2H，s)，2.95-2.98(2H，m)，3.20(2H，s)，3.47-3.50(2H，m)， 4.77-4.84(lH，m),7.18-7.22(lH，m),7.78-7.80(lH，m)，8.05(lH，s),8.23-8.25(lH，m)， 9.37(lH，m).
[0629]質(zhì)量(m/z) :387.3(M+H) +。
[0630] 實(shí)施例34:N-陽(yáng)-(2-氣-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺L( + )酒石酸鹽的制備
[0631]
[0632] 贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯 胺的帶
[0633]
[0634] 在(TC下，向N-[N-(2-徑基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7- 甲酯胺(0.065克，0.174mmo 1，由實(shí)施例32的步驟（i)獲得)在DCM(2.5mU中的攬拌溶液中添 加二乙氨基S氣化硫(DAST) (0.07克，0.436mmol)。然后將反應(yīng)物料緩慢升溫至室溫，并在 相同溫度下攬拌過(guò)夜。通過(guò)薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將其用冷水（20mL)澤 滅。用氨水將物料的pH調(diào)節(jié)至~9.5,并用DCM(3 X 3mL)萃取化合物。合并的有機(jī)相用水 (3mL)、鹽水溶液(3mL)洗涂并經(jīng)化2S化干燥。在旋轉(zhuǎn)真空上濃縮有機(jī)相W獲得粗制殘余物， 使用比例分別為1:99的氨甲醇溶液(14%w/v)和氯仿的混合物通過(guò)快速色譜將其進(jìn)一步純 化W得到標(biāo)題化合物(0.035克）。產(chǎn)率:53.84 %。
[06對(duì)步驟（ii):N-[N-(2-氣-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯 胺U + )酒石酸鹽的制備
[0636] 將 L( + )-酒石酸（l3.6mg，0.09mmol)、N-[N-(2-氣-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎|挫-7-甲酯胺（34mg，0.09mmol，在上述步驟中獲得)和甲醇（5mL)的混合物 在室溫下攬拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。將固體物料用乙酸(2X2mU進(jìn)一步研磨并 在減壓下干燥W得到標(biāo)題化合物(0.04克）。產(chǎn)率:85.1%。
[0637] Ih-醒 R(Sppm) :1.22-1.43(細(xì)，111)，1.57-1.59(6山(1)，1.70-1.73(2山111)，2.13-2.16(2H，m)，2.42-2.45(lH，m)，2.94-2.97(2H，m)，3.32-3.37(4H，m)，4.26(2H，s)，4.88-4.94(lH，m)，7.16-7.20(lH，m)，7.91-7.97(2H，m),8.65(lH，s)9.25-9.28(
[063引質(zhì)量(m/z) :375.4(M+H) +。
[0639] 實(shí)施例35:n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲醜胺U + )酒石酸盛的制備
[0640]
[0641 ] 步驟(i):N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫- 7-甲酯胺的制備
[0642]
[0643] 將n-(4-氣贓晚-4-基甲基)-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺(0.12克，0.376mmol，在 制備7中獲得）、氧化異下締(0.067克，0.942mmol)和TEA(0.114克，1.13mmol)在甲醇（10血） 中的溶液在78°C下攬拌7小時(shí)，同時(shí)通過(guò)化C監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。反應(yīng)完成后，將其濃縮并將由 此獲得的粗制殘余物料使用比例分別為4:0.5:95.5的甲醇、TEA和氯仿的混合物通過(guò)快速 色譜進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物(0.1克）。產(chǎn)率:68.02%。
[0644] Ih-醒R(Sppm):1.03(細(xì)，S)，1.54-1.56(6H，d)，1.66-1.75(4H，m)，2.17(2H，s)， 2.46(2H，s)，2.69-2.72(2H，m)，3.33-3.68(2H，m)，4.01(lH，s)，4.84-4.90(lH，m)，7.15-7.18(lH，m)，7.90-7.97(2H，m),8.63(lH，s),9.47(lH，bs).
[0645] 質(zhì)量(m/z) :391.3(M+H) +。
[0646] 步驟（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎I 挫-7-甲酯胺L( + )酒石酸鹽的制備
[0647] 將U + )-酒石酸(0.039克，0.26mmol)、N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-4-氣贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺（0.1克，0.256mmol，在上述步驟中獲得）和甲醇 (5mL)的混合物在室溫下攬拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。將固體物料用乙酸（2 X 5mL)進(jìn)一步研磨并在減壓下干燥W得到標(biāo)題化合物(0.13克）。產(chǎn)率:0.1394.0%
[064引 IH-NMR(Sppm):1.06(6H，s)，l.54-1.56(6H，d),1.80-1.84(5H，m),2.35-2.54(4H， m)，2.87-2.94(2H，m)，3.64-3.81(2H，m)，4.18(2H，s),4.84-4.91(lH，m)7.15-7.19(lH，m)， 7.91-7.98(2H，m)，8.64(lH，s),9.45(lH，bs).
[0649]質(zhì)量(m/z) :391.3(M+H) +。
[0化0] 實(shí)施例36:N-[N-(2-^基-2-甲基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎l畔-7-甲醜膀L(+)酒石齡鹽的制備
[0化1;
[0652： 基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異 丙基-
[0化3;
[0654] 將N-[ (3-氮雜二環(huán)[3. 1.0]己燒-6-基）甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺 (0.224克，0.75mmol，在制備9中獲得）、氧化異下締（0.135克，1.87mmol)和TEA(0.22克， 2.25mmol)在甲醇（IOmU中的溶液在78°C下攬拌7小時(shí)，同時(shí)通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)程。在反 應(yīng)完成后，將其濃縮，并將由此獲得的粗制殘余物料使用比例為1:99的氨甲醇（14%w/v)和 氯仿的混合物通過(guò)快速色譜進(jìn)一步純化W得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率:53.57%。
[0 化 5] IH-NMR(Sppm):1.Ol(6H，s)，l.14-1.38(4H，m),1.59-1.61(6H，d),2.28-2.49(4H， m)，3.07-3.09(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，4.88-4.95(lH，m),7.15-7.19(lH，m),7.91-7.97 (2H，m)，8.65(lH，s)9.30(lH，bs).
[0化6]質(zhì)量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0化7] 步驟（ii):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎|挫-7-甲酯胺的L(+)酒石酸鹽的制備
[0化引將U + )-酒石酸（0.03克，0.2mmol)、N-[N-(2-?基-2-甲基丙基）-3-氮雜二環(huán) [3.1.0]己燒-6-基甲基]-2-異丙基-2護(hù)嗎|挫-7-甲酯胺(0.07克，0.19111111〇1，在上述步驟中 獲得)和甲醇(5mL)的混合物在室溫下攬拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑W得到固體物料。將固體物料用 乙酸(2X5mL)進(jìn)一步研磨并在減壓下干燥W得到標(biāo)題化合物(0.08克）。產(chǎn)率:81.63%。
[0 化 9] IH-NMR(Sppm):1.02(細(xì)，m)，1.28-1.41(3H，m)，1.57-1.58(6H，d)，2.67-2.78(2H， m)，3.14-3.35(7H，m)，4.22(2H，s),4.86-4.92(lH，m),7.13-7.17(lH，m)，7.89-7.95(2H， m)，8.63(lH，s)9.27(lH，bs).
[0660]質(zhì)量(m/z) :371.3(M+H) +。
[0661 ] 實(shí)施例37:2-異丙基-7-{5-[ 1-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基]-[I，3,4p惡二挫-2-基} -2H-嗎I挫富馬酸鹽的制備
[0662]
[0663] 挫-7-幾基)-1-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-簇酸酷阱 的制名
[0664]
[06化]在室溫下，經(jīng)15分鐘的時(shí)間向2-異丙基-IH-嗎階-7-簇酸（50.3克，246mmol，在制 備1中獲得)在二氯乙燒(350mL)中的攬拌溶液中添加純的亞硫酷氯(35mL，486mmo 1)。然后 將反應(yīng)混合物加熱至回流保持2小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物并且將粗制酷基氯冷卻至(TC, 之后將其再溶解在DCM(250mL)中。經(jīng)30分鐘的時(shí)間，向W上的酷基氯溶液中緩慢添加1-(3- 甲氧基丙基)贓晚-4-簇酸酷阱(49.8克，231111111〇1，在制備10中獲得）的0〔1(3001111^溶液。將 反應(yīng)逐漸升溫至室溫并攬拌1小時(shí)，之后用水(SOOmL)稀釋。分離兩層，并將水層再次用DCM (SOOmL)萃取。將水層冷卻至(TC并用飽和化肥化水溶液(625mL)堿化至抑9-10,然后將其 用DCM(2X500mL)萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2S〇4干燥并在減壓下除去揮發(fā)物W得到作 為白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(62.0克）。產(chǎn)率:63%。
[0666] Ih-NMR CDCl3(S卵m) :1.73(細(xì)，d，J = 6.5Hz) ,1.75-1.85(6H，m)，2.00-2.10(1H， m)，2.30-2.50(4H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.33(3H，s)，3.43(2H，t，J=6.3Hz,),4.83-4.92 (lH，m) ,7.22(lH，t，J = 7.細(xì)z) ,7.86(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.0(lH，s) ,8.22(lH，d，J = 6.9Hz)， 12.21(lH,bs).
[0667] 質(zhì)量(m/z) :402.2(M+H) +。
[066引步驟異丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基]-[1,3,4]'?惡二挫-2-基}-2H-嗎階的制備
[0669
[0670] 經(jīng)15分鐘的時(shí)間，向N'-(2-異丙基-2H-日引挫-7-幾基)-1-(3-甲氧基丙基)贓晚-4-簇酸酷阱(2.45克，6.1 Ommo 1，在制備10中獲得)在(TC冷卻的DCM(70mL)中的溶液中添加 S 氯氧憐(POCb) (8.OmL)。將反應(yīng)混合物逐漸加熱至回流。在回流溫度下6小時(shí)后，在真空下 將過(guò)量的P0C13蒸饋出來(lái)。將粗制產(chǎn)物冷卻至0°C，用水(2〇111山稀釋并用DCM(2X20mU萃取。 合并的有機(jī)層用冷的5 %化OH溶液(2 X 20mL)洗涂，經(jīng)無(wú)水化2S化干燥并在減壓下除去溶劑 W得到作為灰白色固體的上述標(biāo)題化合物(2.0克）。產(chǎn)率:85%。
[0671] Ih-NMR CDCl3(S卵m): 1.58-1.67(m，2H)，1.70(細(xì)，d，J = 6.細(xì)Z)，1.80-1.95(2H， m)，2.08-2.20(2H，m)，2.20-2.38(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.00-3.10(2H，m),3.10-3.20 (lH，m)，3.36(3H，s)，3.45(2H，t，J = 6.2Hz)，4.95-5.10(lH，m)，7.18(lH，t，J = 7.Wz)， 7.87(lH，d，J = 8.2Hz)，8.01(lH，d，J = 7.0Hz)，8.10(lH，s).
[0672] 質(zhì)量(m/z) :384.3(M+H) +。
[0673] 步驟異丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基]-[1，3,4]鴻二挫-2-基}-2即引挫富馬酸鹽的制備
[0674] 向2-異丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基）贓晚-4-基]-[1，3,4]囉二挫-2-基}-2即引 挫(75.2mg，0.196mmo 1，在上述步驟中獲得)在(TC冷卻的乙醇(2.0血）中的攬拌溶液中添加 富馬酸（21.6111旨，0.19111111〇1)。將反應(yīng)物料逐漸升溫至室溫并攬拌1小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā) 物，并將粗制物料用溶劑酸研磨數(shù)次從而得到作為吸濕性固體的上述標(biāo)題化合物 (80.3mg)。產(chǎn)率:86%。
[0675] Ih-NM畑MS0-d6(S卵m) :1.57(細(xì)，d，J = 6.4Hz) ,1.75-1.86(2H，m)，1.90-2.07(2H， m)，2.17-2.30(2H，m)，2.60-2.87(4H m，），3.21(3H，s),3.20-3.32(3H，m)，3.34(2H，t，J= 6.0Hz)，4.82-4.95(m，lH)，6.54(2H，s)，7.20(lH，t，J = 7.7Hz)，7.94(lH，d，J = 7.0Hz)， 7.98(lH，d，J = 8.2Hz)，8.60(s，lH)，
[0676] 質(zhì)量(m/z) :384.3(M+H) +。
[0677] 實(shí)施例38至39:按照上面給出的實(shí)施例37中所述的實(shí)驗(yàn)操作W及一些非關(guān)鍵性變 化來(lái)制備實(shí)施例38至39的化合物。
[067引
[0679]
[0680] 實(shí)施例40:N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺草酸鹽的制備
[0681：
123456 步驟（i):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲 酷胺草酸鹽的制備 2 向n-[N-(2-^基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-嗎階-7-甲酯胺（在 實(shí)施例32步驟（i)中獲得；1.035克，2.782mmol)的丙酬（IOmL)溶液中添加草酸（0.350克， 2.782mmol)，并在室溫下攬拌2小時(shí)。將反應(yīng)物料通過(guò)娃藻±墊過(guò)濾，將得到的物料在真空 下干燥W得到標(biāo)題化合物。 3 產(chǎn)率:1.057 克(82.25%)。 4 iH-NMR(Sppm):1.33(6H S)，1.67-1.69(6H，d)，1.74-1.83(2H，m)，1.98-2.07(3H， m)，3.08-3.21(4H，m)，3.55-3.58(2H，t),3.69-3.71(2H，bs),4.91-4.98(lH，m),7.19-7.23 (lH，t，J = 3.3,7.細(xì)z) ,7.93-7.95( lH，d，J = 8.2Hz ),8.08-8.09( lH，d，J = 7. OHz ),8.46 (lH，s)，9.72(lH，bs); 5 質(zhì)量(m/z) :373.4(M+H) +。 6 步驟Qi):N-[N-(2-^基-2-甲基丙基）贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲 酷胺草酸鹽的重結(jié)晶
[068引在攬拌下，將N-陽(yáng)-(2-徑基-2-甲基丙基)贓晚-4-基甲基]-2-異丙基-2H-日引挫-7-甲酯胺草酸鹽(0.40克，在上述步驟中獲得)在異丙醇(7.2mL)中5%水中的溶液在80°C下加 熱30分鐘W獲得澄清溶液。在攬拌下，將物料空氣冷卻至室溫，然后使用冰浴冷卻至10°C。 15分鐘后，在真空下過(guò)濾固體物料。將由此獲得的固體物料在真空下干燥W得到標(biāo)題化合 物。產(chǎn)率:0.337 克(84.25%)。
[0689] iH-NMR(Sppm):1.33(6H s)，l.67-1.69(細(xì)，d)，1.72-1.80(2H，m)，1.96-2.07(3H， m)，3.06-3.21(4H，m)，3.52-3.62(2H，m)，3.64-3.71(2H，bs),4.92-4.96(lH，m),7.19-7.23 (lH，m)，7.93-7.95(lH，d，J = 8.2Hz) ,8.08-8.09(lH，d，J = 7.OHz)，8.46(lH，s)，9.72(IH， bs)；
[0690] 質(zhì)量(m/z) :373.4(M+H) +。
[069。生物學(xué)測(cè)定
[0692] 實(shí)施例41:5-HT4受體的ECso值的測(cè)定：
[0693] 表達(dá)重組的人5-HT4受體和pCRE-Luc報(bào)道系統(tǒng)的穩(wěn)定的CHO細(xì)胞系用于基于細(xì)胞 的測(cè)定。該測(cè)定提供了基于非放射性的方法來(lái)確定化合物與GPCR的結(jié)合。在該特異性測(cè)定 中，測(cè)量了通過(guò)受體的活化或抑制調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)AMP的水平。重組的細(xì)胞攜帶有在cAMP應(yīng) 答元件控制下的蛋光素酶報(bào)道基因。
[0694] 使上述細(xì)胞于96孔透明底的白色平板中在含有10%胎牛血清（fetal bovine serum，F(xiàn)BS)的化ms Fl2培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在添加化合物或標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑之前，使細(xì)胞在血清饑 餓(serum-s化rved)過(guò)夜。向細(xì)胞添加在化tiMEM培養(yǎng)基中的濃度提高的受試化合物。在C〇2 培養(yǎng)箱中于37°C繼續(xù)解育4小時(shí)。除去培養(yǎng)基并用憐酸鹽緩沖鹽水洗涂細(xì)胞。使細(xì)胞裂解并 在光度計(jì)中測(cè)量蛋光素酶活性。使用Graphpad軟件將發(fā)光單位相對(duì)于化合物的濃度作圖。 將化合物的ECso值定義為刺激50%蛋光素酶活性所需的濃度。
[0695] 使用該方案，發(fā)現(xiàn)本文中所述的化合物表現(xiàn)出對(duì)5-HT4受體的結(jié)合親和性。例如， 如本文中所述的實(shí)施例1、2、4、6、11、13、14、15、17、23、24、29、32、33、34和40顯示出5-肌4受 體激動(dòng)劑結(jié)合體夕脅：5〇值小于或等于InM;如本文中所述的實(shí)施例3、5、10、12、16、22、化、26、 27、28、30、31和39顯示出5-HT4受體激動(dòng)劑結(jié)合體外ECso值為1. InM至5nM;如本文中所述的 實(shí)施例7、9、18、20、21、35、36、37和38顯示出5-肌4受體激動(dòng)劑結(jié)合體外6〔5()值為5.1碰至 20nM;如本文中所述的實(shí)施例8和19顯示出5-HT4受體激動(dòng)劑結(jié)合體外ECso值為20.1 nM至 SOnMo
[0696] 實(shí)施例42:曬齒類動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0697] 將雄性Wistar大鼠（225±25g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)籠子中放S至五只動(dòng)物。在 給藥前兩天，用異氣燒麻醉雄性Wistar大鼠（225至250g) W用于頸靜脈插管的手術(shù)處置。在 經(jīng)口給藥(P. O)之前使動(dòng)物禁食過(guò)夜并且在給藥后2小時(shí)允許獲得食物飼料顆粒，而在靜脈 內(nèi)給藥期間則隨意提供食物和水。經(jīng)口（3mg/kg)和靜脈內(nèi)（Img/kg)給予S只大鼠式（I)的 化合物。
[069引在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)頸靜脈從自由活動(dòng)的大鼠收集血液并立即補(bǔ)充等體積的生理 鹽水。將采集的血液轉(zhuǎn)移到含有10化肝素作為抗凝劑的帶標(biāo)記的離屯、管(邱pemlr off)中。 通常按照W下時(shí)間點(diǎn)收集血液樣品：給藥前、給藥后0.08小時(shí)（僅i.v.)、0.25小時(shí)、0.5小 時(shí)、I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)(n = 3)。在4000rpm下使血液離屯、10分鐘。審U 備血漿并在-20°C冷凍儲(chǔ)存直至進(jìn)行分析。使用合適的提取技術(shù)通過(guò)合格的LC-MS/MS法對(duì) 血漿中式(I)的化合物的濃度進(jìn)行定量。在約2至2000ng/mL的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對(duì)血漿中的式(I) 化合物進(jìn)行定量。使用分批次的校準(zhǔn)樣品和散布在批次中的質(zhì)量控制樣品來(lái)分析研究樣 品。
[0699] 通過(guò)使用WinNonlin 5.0.1或F*hoenix WinNonlin 6.2版本軟件包，使用標(biāo)準(zhǔn)的非 房室模型通過(guò)非房室模型來(lái)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)打3、、1"3、、41]。、1'1/2和生物利用度。
[0700]
[0701J 買施例43:嗯巧類巧物腦滲透餅冗
[0702]將雄性Wistar大鼠（225±25g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)籠子中放S只動(dòng)物。在整個(gè) 實(shí)驗(yàn)期間隨意地給予動(dòng)物水和食物并保持12小時(shí)光照/黑暗周期。
[0703] 在大鼠中W離散的方式測(cè)定腦滲透。在給藥前一天，使雄性Wistar大鼠（225至250 克)適應(yīng)環(huán)境。在適應(yīng)環(huán)境后，根據(jù)體重將大鼠進(jìn)行分組。在每組中，將3只動(dòng)物關(guān)在單個(gè)籠 子中并允許其自由地?cái)z取食物和水。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)(0.50、1和2小時(shí))使用n = 3只動(dòng)物。
[0704] 適當(dāng)?shù)仡A(yù)配制式（I)的化合物并W3mg/kg(游離堿當(dāng)量)經(jīng)口施用。通過(guò)使用異氣 燒麻醉由屯、臟穿刺取出血液樣品。處死動(dòng)物W收集腦組織。分離血漿，使腦樣品均質(zhì)化并 在-20°C冷凍儲(chǔ)存直至分析。使用LC-MS/MS法確定血漿和大腦中式(I)的化合物的濃度。
[0705] 使用合適的提取技術(shù)通過(guò)合格的LC-MS/MS法對(duì)血漿和腦勻漿物中式（I)的化合物 進(jìn)行定量。在1至500ng/mL的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對(duì)血漿和腦勻漿物中式（I)的化合物進(jìn)行定量。使 用分批次的校準(zhǔn)樣品和散布在批次中的質(zhì)量控制樣品來(lái)分析研究樣品。計(jì)算腦-血漿比值 (Cb/Cp)的范圍。
[0706] 12345 2 實(shí)施例44:物體辨識(shí)任務(wù)模型 3 通過(guò)使用此模型評(píng)估了本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)。 4 將雄性Wistar大鼠（230至280g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。每個(gè)籠子中放四只動(dòng)物。前一天使 動(dòng)物保持20%的食物缺乏，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中隨意給予水并保持在12小時(shí)光照/黑暗周期。還使 大鼠在沒(méi)有任何物體的單獨(dú)場(chǎng)所適應(yīng)1小時(shí)。 5 在熟悉試驗(yàn)（Tl)和選擇試驗(yàn)（T2)之前1小時(shí)，一組12只大鼠經(jīng)口接受載劑（lmL/ kg)，另一組動(dòng)物經(jīng)口或腹膜內(nèi)注射(i. P.)接受式(I)的化合物。
[0712] 在由丙締酸類(acrylic)制成的50 X 50 X 50cm的開放場(chǎng)地進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。在熟悉階 段(Tl),將大鼠單獨(dú)放置于開放場(chǎng)地3分鐘，其中單獨(dú)覆蓋有黃色遮蔽膠帶(al和a2)的兩個(gè) 相同的物體(塑料瓶，12.5cm高X 5.5cm直徑)放置在離墻壁IOcm處的兩個(gè)相鄰角落。在(Tl) 試驗(yàn)進(jìn)行長(zhǎng)期記憶測(cè)試24小時(shí)后，將相同的大鼠放到它們?cè)赥l試驗(yàn)中所放置的相同場(chǎng)所。 選擇階段(T2)允許大鼠在存在一個(gè)熟悉的物體(a3)和一個(gè)新的物體(b)(班巧色玻璃瓶，高 12cm和5cm直徑）的開放場(chǎng)地探索3分鐘。熟悉的物體呈現(xiàn)相似的材質(zhì)、顏色和尺寸。在Tl和 T2試驗(yàn)期間，通過(guò)秒表分別記錄每個(gè)物體的探索（定義為嗅、祿、巧嚼或移動(dòng)觸須同時(shí)將鼻 子W小于Icm的距離朝向物體）。坐在物體上不視為探索活動(dòng)，然而，也很少觀察到運(yùn)種情 況。
[0713] Tl是探索熟悉的物體花費(fèi)的總時(shí)間(al+a2)。
[0714] T2是探索熟悉的物體和新物體花費(fèi)的總時(shí)間(a3+b)。
[0715] 按照Behaviour Brain Research,31(1988) ,47-59所描述的進(jìn)行物體辨識(shí)測(cè)試。
[0716]
[0717] 實(shí)施例45:放射臂迷宮
[0718] 通過(guò)使用該模型評(píng)估了本發(fā)明式(I)化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)。
[0719] 放射臂迷宮由45cm直徑的中屯、樞紐組成。每個(gè)臂的尺寸為42.5 X 15 X 24cm。將迷 宮提升至地面上方Im的高度。限制動(dòng)物的飲食直到它們達(dá)到其自由攝食體重的約85%。在 運(yùn)樣的飲食限制期，動(dòng)物習(xí)慣于新的飼料(飼料顆粒）。一旦大鼠達(dá)到其自由攝食體重的約 85%，在第1天和第2天使大鼠習(xí)慣迷宮。從研究中排除沒(méi)有吃飼料顆粒的動(dòng)物。在第2天將 動(dòng)物隨機(jī)分組。隨后的日子里按照分配給予處理。在10分鐘的時(shí)間內(nèi)將每只動(dòng)物單獨(dú)地引 入迷宮。運(yùn)些臂中僅放一次誘巧，而動(dòng)物必須學(xué)會(huì)反復(fù)進(jìn)入臂則不會(huì)獲得獎(jiǎng)勵(lì)的規(guī)則。一旦 大鼠進(jìn)入了 16個(gè)臂或到了 10分鐘或所有的飼料顆粒被吃掉，則試驗(yàn)結(jié)束。使用軟件記錄臂 的進(jìn)入。一旦試驗(yàn)結(jié)束，將大鼠移除并用肥皂水清洗迷宮。 「07201
[0721] 實(shí)施例46:估計(jì)小鼠腦皮質(zhì)的sAP陽(yáng)水平
[0722] 實(shí)驗(yàn)操作：
[0723] 小鼠的對(duì)照組經(jīng)皮下注射（S.C.)接受了無(wú)菌注射用水。處理組(每組9只小鼠）接 受了單次S. C.注射的受試化合物(實(shí)施例3) (O. Img/kg、Img/kg、lOmg/kg，W5mL/kg的體積） 或溶解于無(wú)菌注射用水中的普蘆卡必利。^。日1〇9'1(1日）（1〇111旨/1^，^5111171^的體積）。在注 射藥物后60分鐘通過(guò)頸脫位法處死小鼠，在-20°C迅速分離腦并切開皮質(zhì)。將皮質(zhì)立即保持 在干冰中并稱重，之后儲(chǔ)存在-8〇°C直到進(jìn)行化ISA。
[0724] 樣品制備：
[0725] 1.解凍腦組織并添加4倍體積(0.8mL/200mg組織）的含有蛋白酶抑制劑的化is緩 沖鹽水(TBS)。
[07%] 2.使用玻璃-特氣龍（glass-Teflon)均漿器WlO沖程（S化Oke)使腦組織樣品勻 漿。將獲得的勻漿物在4°C下Wl5,000rpm離屯、60分鐘。
[0727] 3.棄去上清液并向沉淀物中添加4倍體積(0.8mL/200mg組織）的含有蛋白酶抑制 劑的化is緩沖鹽水(TBS)。再次勻漿，之后在4°C下W15，000巧m離屯、30分鐘。
[07巧]4.從上述經(jīng)離屯、混合物中棄去上清液并添加10倍體積的50mM化is緩沖液pH 7.6 中的6M鹽酸脈(Guanidine-HCl)(500化/50mg組織）。將所得溶液超聲處理5秒，進(jìn)行4次。
[0729] 5.將W上所得混合物在室溫下解育30分鐘，之后在4°C下Wl5,000巧m離屯、30分 鐘。從中取出化L的上清液并用15化L EIA緩沖液稀釋(稀釋系數(shù)為32)。
[0730] 通過(guò)化ISA試劑盒測(cè)量sAP陽(yáng)：
[0731] 為了研究5-HT4受體激動(dòng)劑的急性處理對(duì)sAP的水平的作用，通過(guò)化ISA測(cè)定測(cè)量 了來(lái)自經(jīng)處理的及未經(jīng)處理的小鼠之皮質(zhì)的勻漿物中該蛋白質(zhì)的表達(dá)。按照在化ISA試劑 盒手冊(cè)中所述進(jìn)行整個(gè)操作（小鼠/大鼠 sAPP地LISA，目錄號(hào):肝27415，批號(hào)：ID-118，有效 其月：2012-04-10，IBL International,Hamburg,Germany)。
[0732] 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：
[0733] 采用Graph Pad Prism(版本4)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)據(jù)為表示為對(duì)照值(接受注射 用水的小鼠）之百分比的sAPPa水平的平均值±SD。使用非配對(duì)t檢驗(yàn)比較不同組之間的值。 顯著性水平設(shè)定為*P<〇.〇5; * *p<0.01; * * *p<0.001。
[0734] 結(jié)果(圖I):
[0735] 與對(duì)照組相比，O.lmg/kg和lOmg/kg劑量水平的受試化合物(實(shí)施例3)顯著地提高 了（~25 %至30 % )小鼠腦皮質(zhì)的sAP的水平。當(dāng)W10.0 mg/kg S . C.測(cè)試時(shí)，陽(yáng)性對(duì)照5-肌4 受體激動(dòng)劑普蘆卡必利提高了成年小鼠皮質(zhì)中SAP陽(yáng)的水平。
[0736] 參考文獻(xiàn)；
[0737] 化ture Medicine，14(8)，837-842,2008;Annual Review of Neuroscience,17， 489-517,1994；British Jourl of Pharmacology,2007,150,883-892,2007.
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其中， R!是烷基或環(huán)烷基； X是氫、羥基或鹵素；"η"是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "m"是1至4的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "P"是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。2. 化合物，其選自： (a) 式(la)的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽： 其中，R!是烷基或環(huán)烷基；R5是氟、羥基或烷氧基； X是氫、羥基或鹵素； "η"是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "m"是1至4的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "P"是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。 (b) 式(lb)的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽： 其中，Ri是烷基或環(huán)烷基；X是羥基； "η"是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。 (c)式(Ic)的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽： 其中，Ri是烷基；X是氫或羥基； "η"是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "Ρ"是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。 (d)式(Id)的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽：其中， Ri是烷基； R5是氟、羥基或烷氧基；X是氫、羥基或鹵素； "η"是〇至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。（e)式（Ie)的化合物或其立體異構(gòu)體及其可藥用 鹽：其中， Ri是烷基；R5是烷氧基； X是氫； "η"是0至1的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值； "Ρ"是0至3的整數(shù)，包括兩個(gè)端點(diǎn)值。3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的化合物，其選自： Ν-[(Ν-四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2Η-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； Ν-[(Ν-四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2Η-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； Ν-[Ν-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-異丙基-2!1-吲唑-7-甲 酰胺草酸鹽； N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-[N-(3-甲氧基丙基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2!1-吲唑-7-甲酰 胺草酸鹽； N-[N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2!1-吲唑-7-甲酰胺以+ ) 酒石酸鹽； N-[N-(2-氟乙基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-芐基嗎啉-2-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-[(N-四氫吡喃-4-基甲基)嗎啉-2-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(四氫吡喃-4-基甲基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-異丙基-2H-吲 唑-7-甲酰胺； N-[N-(1-羥基環(huán)戊基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸 鹽； N-[N-(四氫吡喃-4-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-(N-異丙基哌啶-4-基甲基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-(N-環(huán)丁基哌啶-4-基甲基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-(N-環(huán)己基哌啶-4-基甲基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-(N-異丙基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬 酸鹽； N-[N-(4-羥基四氫吡喃-4-基甲基）哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富 馬酸鹽； N-[N-(四氫吡喃-4-基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-乙基-2H-吲唑-7-甲 酰胺草酸鹽； N-(N-異丙基哌啶-4-基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-(N-環(huán)丙基甲基哌啶-4-基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-(N-環(huán)丁基甲基哌啶-4-基)-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-[(N-四氫吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[(N-四氫呋喃-3-基甲基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺 N-[N-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-[N-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸鹽； N-[(N-四氫吡喃-4-基甲基)-4-羥基哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富 馬酸鹽； N-[(N-四氫吡喃-4-基)-4-羥基哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸 鹽； N-[N-(3-甲氧基丙基)-4-羥基哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺富馬酸 鹽； N-[N-(3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-羥基哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草 酸鹽； N-[N-(4-羥基四氫吡喃-4-基甲基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰 胺L( + )酒石酸鹽； N-[N-(2-羥基-2-甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石 酸鹽； N-[N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺； N-[N-(2-氟-2-甲基丙基）哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸 鹽； N-[N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-氟哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺L( + ) 酒石酸鹽； N-[N-(2-羥基-2-甲基丙基）-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-6-基甲基]-2-異丙基-2!1-吲 唑-7-甲酰胺L( + )酒石酸鹽； 2_異丙基-7-{5-[l-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3,4>惡二唑-2-基}-2H-吲唑富馬 酸鹽； 2_異丙基-7-{5-[1-(四氫吡喃-4-基甲基）哌啶-4-基]-[1，3,4>惡二唑-2-基}-2H-吲 唑富馬酸鹽； 2_異丙基-7-{5-[1-(四氫吡喃-4-基）哌啶-4-基]-[1，3,4]嘴二唑-2-基}-2H-吲唑富 馬酸鹽； N-[N-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基甲基]-2-異丙基-2H-吲唑-7-甲酰胺草酸鹽； 及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。4. 藥物組合物，其包含可藥用賦形劑和根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意項(xiàng)所述的化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其用于治療通過(guò)5-HT4受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的臨床病 癥，例如阿爾茨海默病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、亨廷頓病、帕金森病、抑郁癥或精 神障礙6. 治療認(rèn)知障礙、癡呆、注意缺陷多動(dòng)障礙、精神分裂癥和疼痛的方法，其包括向有此 需要的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療與5-HT4受體激動(dòng)劑相關(guān) 的疾病的藥物中的用途。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物的用途，所述化合物用于治療例如以下的臨床病癥:阿 爾茨海默病、精神分裂癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、亨廷頓病、帕金森病、抑郁癥或精神障礙。
【文檔編號(hào)】A61P25/18GK105873920SQ201480068132
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年2月24日
【發(fā)明人】羅摩克里希納·尼羅吉, 阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德, 阿尼爾·卡巴里·欣德, 尚卡爾·雷迪·加吉那帕利, 文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
【申請(qǐng)人】蘇文生命科學(xué)有限公司