本發(fā)明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種用于麻醉的肛門栓及其制備方法。
背景技術：
：檢查前鎮(zhèn)靜、特別是兒童檢查前鎮(zhèn)靜是臨床急需解決的難題，使用安全有效的藥物是保證患兒順利完成各種檢查的關鍵。鹽酸右美托咪啶為美托咪定的右旋異構體,屬咪唑類的衍生物，是一種高選擇性α2受體激動劑，化學名為：(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑鹽酸鹽，作用于腦干藍斑核內α2受體而產生良好的鎮(zhèn)靜作用，但單獨使用2ug/kg右美托咪啶鎮(zhèn)靜后，容易被外界刺激驚醒，轉醒率可達50％左右，導致鎮(zhèn)靜失敗；較大劑量鹽酸右美托咪啶(>2ug/kg)，可產生心動過緩現(xiàn)象。氯胺酮為nmda受體拮抗劑，有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及交感興奮作用，但一般其使用需要的劑量較大，容易引起血壓升高和存在蘇醒期躁動的情況。栓劑(suppository)指藥物與適宜基質制成的具有一定形狀的供腔道內給藥的固體制劑。栓劑在常溫下為固體，塞入腔道后，在體溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產生局部或全身作用。早期人們認為栓劑只起潤滑、收斂、抗菌、殺蟲、局麻等局部作用，后來又發(fā)現(xiàn)栓劑尚可通過直腸吸收藥物發(fā)揮全身作用，并可避免肝臟的首過效應。綜上所述，現(xiàn)有技術對鹽酸右美托咪啶與氯胺酮的研究尚不能滿足臨床使用的需求，急需開發(fā)一種臨床使用方便、起效迅速、安全有效的麻醉用肛門栓；目前，肛門栓仍然存在產品熔融溫度不易控制，即在正常體溫37℃下栓劑無法熔化導致藥物無法釋放，產品含量均勻性較差導致用藥劑量不夠準確，儲存過程雜質增量較大，影響產品質量，導致產品貨架期較短。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好的用于麻醉的肛門栓。本發(fā)明的另一目的在于提供上述用于麻醉的肛門栓的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術措施實現(xiàn)的：一種用于麻醉的肛門栓，其特征在于，它是以鹽酸右美托咪啶和鹽酸氯胺酮為原料，加入一定量的基質、表面活性劑、稀釋劑、保濕劑，抑菌劑分別經過基質熔化、混合、注膜、冷卻成型、包裝等步驟制得。進一步，一種用于麻醉的肛門栓，其特征在于，所述基質為巴西棕櫚蠟、十八醇、單硬脂酸甘油酯、可可豆酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、氫化植物油、甘油明膠、泊洛沙姆、聚乙二醇2000中的一種或多種；所述表面活性劑為吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、司盤80、司盤60、司盤40、司盤20、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；所述稀釋劑為純化水、液體石蠟、白凡士林中的一種或多種；所述保濕劑為甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一種或多種；所述抑菌劑為羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丁酯、苯甲醇、苯甲酸、山梨酸鉀中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，特定的原輔料種類及用量配比關系，可適得上述麻醉用的肛門栓熔融溫度能夠有效控制，產品穩(wěn)定性好，上述用于麻醉的肛門栓，其特征在于，它包括下列重量配比的原輔料：鹽酸右美托咪啶1份、鹽酸氯胺酮500～1000份、單硬脂酸甘油酯1500～2500份、泊洛沙姆700～1500份、聚乙二醇2000500～1000份、吐溫6080～150份、司盤60120～280份、白凡士林2000～3000份、甘油200～800份、苯甲醇300～700份。進一步，為了使得成品含量更均勻、儲存過程雜質增量更小，上述麻醉用的肛門栓，其特征在于，它是包括下列重量配比的原輔料：鹽酸右美托咪啶1份、鹽酸氯胺酮650～850份、單硬脂酸甘油酯1800～2200份、泊洛沙姆900～1100份、聚乙二醇2000700～900份、吐溫60100～120份、司盤60170～200份、白凡士林2500～2800份、甘油500～700份、苯甲醇400～600份；取處方量的單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇2000置于適宜容器中，加熱至70～80℃使基質熔融，熔融后保溫待用，得基質溶液；另取處方量的吐溫60、司盤60、白凡士林、甘油置于適宜容器中，加熱至70～80℃，在保溫條件下，加入處方量的鹽酸右美托咪啶、鹽酸氯胺酮，攪拌使主藥溶解，得主藥溶液，所述攪拌速度為80～120轉/分；在保溫條件下，將主藥溶液緩慢加入基質溶液中，邊加邊攪拌，轉速60～80轉/分，加入完畢后，持續(xù)攪拌并保溫，備用；一種用于麻醉的肛門栓的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.基質熔化：取處方量的單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇2000置于適宜容器中，加熱至70～80℃使基質熔融，熔融后保溫待用，得基質溶液；另取處方量的吐溫60、司盤60、白凡士林、甘油置于適宜容器中，加熱至70～80℃，在保溫條件下，加入處方量的鹽酸右美托咪啶、鹽酸氯胺酮，攪拌使主藥溶解，得主藥溶液，所述攪拌速度為80～120轉/分；2.混合：在保溫條件下，將步驟1中制得的主藥溶液緩慢加入基質溶液中，邊加邊攪拌，轉速60～80轉/分，加入完畢后，持續(xù)攪拌并保溫，備用；3.注膜、冷卻成型：在持續(xù)攪拌的情況下，轉速60～80分鐘，將步驟2所制得的中間產品用全自動栓劑灌裝機進行注膜、冷卻成型，冷卻溫度為2～8℃；4.包裝：將成型的栓劑進行包裝，全檢入庫，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種用于麻醉的肛門栓無需建立特殊給藥通道，通過直腸直接給藥，避免肝臟首過效應，起效迅速、效果好；本品熔融溫度均在32℃～35℃之間，既易于產品儲存，又不影響產品使用過程中的熔化，同時，本品含量均勻度好，多批產品的a+1.8s均小于8，產品穩(wěn)定性好，貨架期長達24個月，儲存過程雜質增量小，制備過程簡單易行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種用于麻醉的肛門栓，按以下步驟制得：成分用量(重量份)鹽酸右美托咪啶1份鹽酸氯胺酮750份單硬脂酸甘油酯2000份泊洛沙姆1000份聚乙二醇2000800份吐溫60110份司盤60190份白凡士林2650份甘油600份苯甲醇500份制劑工藝：1.基質熔化：取處方量的單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇2000置于適宜容器中，加熱至70～80℃使基質熔融，熔融后保溫待用，得基質溶液；另取處方量的吐溫60、司盤60、白凡士林、甘油置于適宜容器中，加熱至70～80℃，在保溫條件下，加入處方量的鹽酸右美托咪啶、鹽酸氯胺酮，攪拌使主藥溶解，得主藥溶液，所述攪拌速度為80～120轉/分；2.混合：在保溫條件下，將步驟1中制得的主藥溶液緩慢加入基質溶液中，邊加邊攪拌，轉速60～80轉/分，加入完畢后，持續(xù)攪拌并保溫，備用；3.注膜、冷卻成型：在持續(xù)攪拌的情況下，轉速60～80分鐘，將步驟2所制得的中間產品用全自動栓劑灌裝機進行注膜、冷卻成型，冷卻溫度為2～8℃；4.包裝：將成型的栓劑進行包裝，全檢入庫，即得。將制得的成品進行熔融溫度檢測，結果表明本品熔融溫度為32.8℃。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。試驗一：本發(fā)明一種用于麻醉的肛門栓穩(wěn)定性實驗實驗材料：一種用于麻醉的肛門栓樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的肛門栓按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：30±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、含量、有關物質、融變時限、釋放度、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的用于麻醉的肛門栓按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣,對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、含量、有關物質、融變時限、釋放度、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、含量、有關物質、融變時限、釋放度、微生物限度檢查各項指標均無顯著變化，雜質增量僅0.06％，均符合生產用質量標準草案的各項相關規(guī)定。本品長期試驗24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。試驗二：含量均勻度1.試驗材料：實施例1制得的產品2.試驗方法：隨機抽取本品10個，分別測定每個以標示量為100的相對含量x，求均值x平均和標準差s以及標示量與均值之差的絕對值a。3.試驗結果：4.試驗結論：原標準要求a+1.8s≤15即本品含量均勻度合格，而目前本品含量均勻度a+1.8s為3.83，即證明本品含量均勻度好。實施例2一種用于麻醉的肛門栓，按以下步驟制得：成分用量(重量份)鹽酸右美托咪啶1份鹽酸氯胺酮650份單硬脂酸甘油酯1800份泊洛沙姆900份聚乙二醇2000700份吐溫60100份司盤60170份白凡士林2500份甘油500份苯甲醇400份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得，測定其熔融溫度為33.7℃。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月；含量均勻度試驗結果表明本品a+1.8s為5.79，表明本品含量均勻度好。實施例3一種用于麻醉的肛門栓，按以下步驟制得：成分用量(重量份)鹽酸右美托咪啶1份鹽酸氯胺酮850份單硬脂酸甘油酯2200份泊洛沙姆1100份聚乙二醇2000900份吐溫60120份司盤60200份白凡士林2800份甘油700份苯甲醇600份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得，測定其熔融溫度為34.6℃。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期24個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月；含量均勻度試驗結果表明本品a+1.8s為7.23，表明本品含量均勻度好。實施例4-6：一種用于麻醉的肛門栓，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，測得實施例4、5、6熔融溫度分別為32.2℃、33.9℃、33.5℃。按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量均穩(wěn)定，長期24個月質量均穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月；含量均勻度試驗結果表明本品a+1.8s分別為6.31、7.23、5.81，表明實施例4、5、6樣品含量均勻度好。當前第1頁12