純化在非離子x-射線造影劑的合成中的中間體的供選方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了生產(chǎn)5?乙酰氨基?N,N'?雙(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)的供選的連續(xù)下游方法?；衔顰是在碘克沙醇和碘海醇的生產(chǎn)中的關(guān)鍵中間體，碘克沙醇和碘海醇是銷量最大的非離子X?射線造影介質(zhì)劑中的兩種。
【專利說明】
純化在非離子X-射線造影劑的合成中的中間體的供選方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 概括地講，本發(fā)明設(shè)及非離子X-射線造影劑。其還設(shè)及生產(chǎn)在非離子X-射線造影 劑的合成中使用的中間體的供選方法。具體地講，其設(shè)及用于生產(chǎn)在艦克沙醇和艦海醇的 生產(chǎn)中的關(guān)鍵中間體5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-^艦間苯二甲酯胺 ("化合物A")的供選的下游方法，艦克沙醇和艦海醇是銷量最大的非離子X-射線造影介質(zhì) 劑中的兩種。
[0002] 發(fā)明背景 非離子X-射線造影劑構(gòu)成大量生產(chǎn)的一類非常重要的藥物化合物。5-陽-(2,3-二徑基 丙基）-乙酷氨基]-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基）-2,4,6-^艦-間苯二甲酯胺（"艦海醇 (iohexoir)、5-[N-(2-^基-3-甲氧基丙基）乙酷氨基]-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2,4， 6-S艦-間苯二甲酯胺r艦噴托(iopentol r )和1，3-雙（乙酷氨基)-N，N' -雙[3，5-雙(2，3-二徑基丙基-氨基幾基)-2,4,6-S艦苯基]-2-徑基丙烷（"艦克沙醇（iodixanoir)是運(yùn)類 化合物的重要實(shí)例。它們通常含有一個或兩個=艦化苯環(huán)。
[0003] 非離子X-射線造影劑的工業(yè)生產(chǎn)包括多步化學(xué)合成。為了降低最終產(chǎn)物的成本， 關(guān)鍵的是優(yōu)化每步的產(chǎn)率。在大規(guī)模生產(chǎn)中即使產(chǎn)率的少許增加也會引起顯著的節(jié)約。具 體地講，艦是在所述方法中最昂貴的試劑之一。因此，特別重要的是包括艦化化合物的各合 成中間體在幾乎沒有副產(chǎn)物和最少浪費(fèi)的情況下得到高產(chǎn)率。此外，在提供滿足規(guī)章規(guī)定 例如在美國藥典中表述的那些的最終藥物物質(zhì)中反應(yīng)中間體的改進(jìn)的純度特別是在合成 的后階段是必要的。除了經(jīng)濟(jì)和規(guī)章方面的考慮，工業(yè)方法的環(huán)境影響正在成為合成程序 的設(shè)計(jì)和優(yōu)化中日益顯著的因素。
[0004] 可制備艦克沙醇（1,3-雙（乙酷氨基）-N，N'-雙[3,5-雙（2,3-二徑基丙基氨基幾 基)-2,4,6-S艦苯基]-2-徑基丙烷)的一種方法根據(jù)W下方案1從5-硝基間苯二甲酸開始。 還參見美國專利號6,974,882。作為已經(jīng)公認(rèn)的乙酷化方法的一部分，使中間體5-氨基-N， N' -雙（2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯亞胺）r化合物B")乙酷化W給出過 乙酷化的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")。 接著使過乙酷化的化合物A脫乙酷化W除去在先前乙酷化反應(yīng)期間形成的0-乙酷基，W給 出化合物A。在脫乙酷化之后，可純化化合物A(例如，通過結(jié)晶）。隨后可分離純化的化合物 A。隨后可將分離的化合物A干燥W便儲存或者可將其直接用于艦克沙醇的生產(chǎn)中（例如，化 合物A在環(huán)氧氯丙烷存在下二聚引起形成艦克沙醇）。
[0005] 因此，化合物B轉(zhuǎn)化成化合物A是小規(guī)模生產(chǎn)艦克沙醇和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)艦克沙醇兩 者中的一個關(guān)鍵且重要的步驟。乙酸酢 存在用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)例如5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯 二甲酯胺（"化合物A")的中間體的有效且高效的方法的需要。如下所述的本發(fā)明通過提供 用于生產(chǎn)化合物A的供選的下游半連續(xù)方法回答了運(yùn)一需要，所述方法給出產(chǎn)率的顯著增 加 W及能量消耗和加工時間的顯著降低。
[0006] 附圖簡述 圖1說明了包含由本文所述的供選乙酷化方法產(chǎn)生的粗化合物A的溶液的下游連續(xù)加 工和5-乙酷氨基-N，N' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺r化合物A")的簡 單結(jié)晶化。
[0007] 圖2說明在具有供選的乙酷化而沒有5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2， 4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的結(jié)晶和干燥的情況下在脫乙酷化之后的溶液的下游 連續(xù)加工。
[000引發(fā)明概述 本發(fā)明提供使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯胺）r化 合物B")乙酷化W形成化合物A的供選方法，接著是用于生產(chǎn)5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二 徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的供選的連續(xù)下游方法，其包括沉淀、純 化(比如，分離系統(tǒng)例如微濾或離屯、、膜濾系統(tǒng)(例如，納濾系統(tǒng)））和干燥。
[0009] 本發(fā)明提供使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲酯胺） ("化合物B")乙酷化W形成化合物A的供選方法，接著是用于生產(chǎn)5-乙酷氨基-N，N'-雙(2， 3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的供選的連續(xù)下游方法，其包括膜 濾系統(tǒng)(例如，納濾系統(tǒng)），而不需要結(jié)晶和干燥。
[0010] 本發(fā)明提供用于生產(chǎn)5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")的供選的連續(xù)下游方法，其包括沉淀、純化(比如，分離系統(tǒng)例如微濾或 離屯、機(jī)、膜濾系統(tǒng)(例如，納濾系統(tǒng)））和干燥。
[ocm]本發(fā)明提供用于生產(chǎn)5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")的供選的連續(xù)下游方法，其包括膜濾系統(tǒng)(例如，納濾系統(tǒng)），而不需要 結(jié)晶和干燥。
[0012] 本發(fā)明提供如下方法，其包括W下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物護(hù)）與 乙酸酢/乙酸的混合物反應(yīng)W形成第一漿料； (ii) 將所述第一漿料加熱到約60°C; (iii) 將酸催化劑(優(yōu)選對甲苯橫酸(PTSA)) W使得反應(yīng)溫度維持在約65-85°C的溫度 范圍內(nèi)的速率加到所述漿料中； (iv) 將脫乙酷化劑加到步驟（iii)的反應(yīng)混合物中W形成包含化合物A的反應(yīng)混合 物； (V)純化包含化合物A的步驟(iv)的反應(yīng)混合物，其中所述純化步驟包括W下步驟： (Vi)使包含化合物A的步驟(iv)的所述反應(yīng)混合物通過分離系統(tǒng)W產(chǎn)生第二漿料和 液體； (Vii)收集步驟(Vi)的第二漿料并重復(fù)步驟(V); (Viii)收集步驟(Vi)的液體并使其通過膜濾系統(tǒng)； (ix)收集步驟(Viii)的保留物并重復(fù)步驟(V);和 (X)連續(xù)地重復(fù)步驟(v)-(ix)。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述方法還可包括W下步驟：（Xii)干燥包含化合物A的步驟 (iv)的反應(yīng)混合物。
[0014] 本發(fā)明提供W下方法，其包括W下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物護(hù)）與 乙酸酢/乙酸的混合物反應(yīng)W形成漿料； (ii) 將所述漿料加熱到約60°C ; (iii) 將酸催化劑(優(yōu)選對甲苯橫酸(PTSA)) W使得反應(yīng)溫度維持在約65-85°C的溫度 范圍內(nèi)的速率加到所述漿料中； (iv) 將脫乙酷化劑加到步驟（iii)的反應(yīng)混合物中W形成包含化合物A的反應(yīng)混合 物； (V)純化包含化合物A的步驟(iv)的反應(yīng)混合物，其中所述純化步驟包括W下步驟： (Vi)使包含化合物A的步驟(iv)的所述反應(yīng)混合物通過膜濾系統(tǒng)； (Vii)收集步驟(Vi)的保留物并重復(fù)步驟(V);和 (Viii)連續(xù)地重復(fù)步驟(v)-(vii)。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述膜濾系統(tǒng)包括如本文所述的納濾系統(tǒng)。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述方法還可包括W下步驟:使包含化合物A的步驟(iv)的反 應(yīng)混合物烷基化。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述方法還可包括W下步驟:使包含化合物A的步驟(iv)的反 應(yīng)混合物雙烷基化或二聚。
[001引發(fā)明詳述 在公認(rèn)的工業(yè)規(guī)模方法中，將化合物B加到乙酸酢和乙酸的混合物中。隨后將所得漿料 加熱到大約60°C。當(dāng)達(dá)到所述溫度時，酸催化劑(例如，對甲苯橫酸(PTSA)(S)) W催化量一 次性加入。盡管在反應(yīng)器夾套中最大程度地冷卻，但是反應(yīng)混合物的溫度由于放熱的乙酷 化反應(yīng)而迅速增加到約120-125°C。乙酷化反應(yīng)的主要部分將相應(yīng)地在120-125°C下發(fā)生。 由于該高反應(yīng)溫度，除了化合物A之外，還形成相當(dāng)水平的W下副產(chǎn)物1、11和III:
[0019] 根據(jù)本發(fā)明，提供供選的乙酷化方法。根據(jù)本發(fā)明，將化合物B加到乙酸酢和乙酸 的混合物中。隨后將所得漿料加到大約6(TC。在該溫度下，加入催化量的酸催化劑。合適的 酸催化劑的實(shí)例例如包括橫酸例如甲橫酸、對甲苯橫酸(PTSA);和硫酸。其中，優(yōu)選對甲苯 橫酸(PTSA)。根據(jù)本發(fā)明，所述酸催化劑可作為固體或作為溶液加入。適合形成運(yùn)種溶液的 溶劑的實(shí)例包括乙酸、乙酸酢或乙酸和乙酸酢的混合物。所述添加在控制溫度的同時小屯、 地執(zhí)行。在一個實(shí)施方案中，所述PTSA作為固體分若干部分加入。在一個實(shí)施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，將PTSA溶解于少量的乙酸中。在一個實(shí)施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸酢中。在一個實(shí)施方案中，所述 PTSA作為溶液加入，在所述溶液中，PTSA溶解于少量的乙酸和乙酸酢的混合物中。優(yōu)選為 PTSA的酸催化劑的添加速率/速度使得最大反應(yīng)溫度維持在約65-85°C。
[0020] 在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，優(yōu)選為PTSA的酸催化劑的添加速率/速度使得最大反 應(yīng)溫度維持在約70-80°C。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，隨時間加入優(yōu)選為PTSA的酸催化劑W控制溫度，與公認(rèn)的乙酷化方 法相比較，生產(chǎn)出如本文所述的包含具有少量的副產(chǎn)物的過乙酷化化合物A的反應(yīng)混合物。 包含過乙酷化化合物A的反應(yīng)混合物隨后可使用脫乙酷化劑脫乙酷化。對于所使用的脫乙 酷化劑的性質(zhì)沒有特別的約束，在此可等價地使用在常規(guī)反應(yīng)中通常使用的任何脫乙酷化 劑。合適的脫乙酷化劑的實(shí)例包括水性無機(jī)堿，包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋼、碳酸鐘或 碳酸裡;和堿金屬氨氧化物，例如氨氧化鋼、氨氧化鐘或氨氧化裡。其中，優(yōu)選堿金屬氨氧化 物，特別是氨氧化鋼或氨氧化鐘且最優(yōu)選氨氧化鋼。例如，包含過乙酷化化合物A的反應(yīng)混 合物可通過加入例如氨氧化鋼的堿脫乙酷化W形成化合物A，其隨后又可通過本領(lǐng)域已知 的技術(shù)純化(例如，結(jié)晶)并分離。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，作為本文所述的供選的乙酷化方法的結(jié)果，副產(chǎn)物的分布得W改進(jìn)， 運(yùn)使得可W簡化5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化 合物A")的后脫乙酷化純化并W較高產(chǎn)率分離純化的化合物A。
[0023] 如上所述，副產(chǎn)物在5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦-1，3-苯二甲 酷胺）（"化合物B")的乙酷化期間形成。在公認(rèn)的乙酷化方法中，形成的副產(chǎn)物處于需要結(jié) 晶步驟W將其從5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化 合物A")中除去的水平下，之后在例如艦克沙醇和艦海醇的X-射線造影介質(zhì)劑的合成中使 用化合物A。如果不執(zhí)行結(jié)晶步驟，則在所述方法中隨后需要包括另外的純化步驟，運(yùn)導(dǎo)致 生產(chǎn)成本更高，運(yùn)對于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)是不理想的。
[0024] 業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在原始乙酷化方法的情況下在結(jié)晶之前作為HPLC[面積％]測得的5-乙 酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基）-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的純度為 97.7%，而在本文所述的供選乙酷化方法的情況下在結(jié)晶之前作為HPLC[面積％]測得的純度 為99.2%。所述供選的乙酷化方法降低副產(chǎn)物的形成。
[00巧]在供選的乙酷化方法中，工藝溫度從約115-125 °C降到約65-85 °C且在工藝溶液中 在乙酸酢和乙酸之間的比率也顯著降低。表1匯總了在副產(chǎn)物分布和原始乙酷化方法和供 選乙酷化方法之間相應(yīng)HPLC[面積％]方面的改變。
[0026] 表1:在原始乙酷化和供選乙酷化的情況下在結(jié)晶之前的副產(chǎn)物
在公認(rèn)的乙聯(lián)化萬巧中，鹽副產(chǎn)物（例如，氯化鋼和乙酸鋼）在結(jié)鹿和巧濾步徽期間從 5- 乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")中除去。溶 液的抑和溫度處于嚴(yán)格控制之下。加入晶種W控制結(jié)晶在一定的pH和溫度下執(zhí)行。將pH調(diào) 節(jié)到約2.0-8.0，優(yōu)選為約5.0-8.0且最優(yōu)選為約7。將溫度維持在約10-25°C下，優(yōu)選在約20 °(：下。隨后，讓結(jié)晶工藝運(yùn)行大約24小時，之后將漿料小屯、地轉(zhuǎn)移到壓濾機(jī)中。在壓濾機(jī)中， 除去母液。隨后，將濾餅小屯、地?cái)埌?，之后施用洗液。濾餅在過濾器上通過鼓吹極大量的熱 氣經(jīng)過濾餅而部分地干燥。在壓濾機(jī)上的總停留時間為大約24小時。隨后將部分干燥的濾 餅轉(zhuǎn)移到間接分批干燥器中。隨后將干燥的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4， 6- S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")研磨W破壞在干燥期間產(chǎn)生的結(jié)塊。
[0027] 本發(fā)明現(xiàn)在提供了消除對于公認(rèn)的結(jié)晶步驟的需要的兩種供選的連續(xù)純化方法。 本發(fā)明的純化方法中的每一種可與公認(rèn)的乙酷化方法或供選的乙酷化方法一起使用。在一 個優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本文所述的供選的乙酷化方法之后使用純化方法中的每一種。
[0028] 也已發(fā)現(xiàn)化合物A的純化可通過使用膜濾實(shí)現(xiàn)，其中低分子量副產(chǎn)物和鹽收集在 滲透物中且5-乙酷氨基-N，N'-雙（2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物 A")收集在保留物中。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的方法，所述分離系統(tǒng)可為能夠在如本文所述使液體通過膜濾系統(tǒng)之 前提供盡可能沒有顆粒的液體的任何分離系統(tǒng)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述分離系 統(tǒng)包括微濾系統(tǒng)（例如，錯流微濾）。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述分離系統(tǒng)包括離屯、 機(jī)。根據(jù)本發(fā)明，可使用本領(lǐng)域已知的任何微濾系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明，可使用能夠從液體中分 離出顆粒的任何離屯、機(jī)(例如，謹(jǐn)析離屯、機(jī)）。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，合適的"膜濾系統(tǒng)"包括本領(lǐng)域已知的任何膜濾技術(shù)。在本發(fā)明的一 個實(shí)施方案中，所述膜濾系統(tǒng)包括納濾系統(tǒng)?？墒褂迷诒绢I(lǐng)域已知的任何納濾系統(tǒng)。
[0031] 本發(fā)明的供選的連續(xù)下游方法使5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-=艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的總產(chǎn)率增加、工藝時間和勞動成本減少。本發(fā)明的供選的 連續(xù)下游方法還提供通過除去在公認(rèn)的乙酷化方法中使用的復(fù)雜且手動的結(jié)晶和分離步 驟W形成如上所述的化合物A的穩(wěn)定化方法的優(yōu)勢。
[00扣]供選方法1: 在圖1中例示的供選方法1包括簡單的沉淀步驟，W降低在包含所要化合物A的溶液中 的抑和粘度。5-乙酷氨基-N，N ' -雙（2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺r化合物 A")的粒徑和分布不像在公認(rèn)的乙酷化方法中那樣關(guān)鍵，因?yàn)闆]有濾餅將要處理。
[0033] 在沉淀之后，如果需要，則漿料可使用本領(lǐng)域已知的適當(dāng)顆粒-液體分離技術(shù)(例 如，錯流微濾或謹(jǐn)析離屯、機(jī))過濾W將反應(yīng)混合物分離成5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基 丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")固體(即，漿料)和液體。使除去的固體(即，漿 料)循環(huán)回到反應(yīng)器中。執(zhí)行漿料的去除W保護(hù)液體通過的膜濾系統(tǒng)(例如，納濾膜)并增加 其容量。
[0034] 得自分離系統(tǒng)的液體含有溶解的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-=艦間苯二甲酯胺（"化合物A")、鹽和副產(chǎn)物。所述液體隨后通過膜濾系統(tǒng)(例如，錯流型納 濾膜），所述膜濾系統(tǒng)耐中性至酸性抑下的甲醇，且具有使作為鹽收集在滲透物中的低分子 量副產(chǎn)物(< 大約300道爾頓)或小分子W及少量的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")通過的截留值。膜濾系統(tǒng)(例如，納濾膜)將5-乙酷氨 基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-立艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的產(chǎn)率損失降到就 像將其分離到保留物中一樣的最低程度，同時有效地除去在滲透物中的副產(chǎn)物。由膜濾系 統(tǒng)生成的保留物含有大部分的5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二 甲酯胺（"化合物A")并將其返回到反應(yīng)器中。
[0035] 在保留物中的任何剩余鹽及其他低分子量副產(chǎn)物可用甲醇、水或其混合物除去。 甲醇、水或其混合物在溶液循環(huán)期間經(jīng)由各自如本文所述的分離系統(tǒng)和膜濾系統(tǒng)加到反應(yīng) 器中。監(jiān)測在反應(yīng)器中的體積和抑W保持優(yōu)化膜濾的合適條件。
[0036] 為了進(jìn)一步降低副產(chǎn)物的量，副產(chǎn)物在其中濃縮的那部分液體可任選作為母液從 系統(tǒng)中除去，參見圖1。
[0037] 當(dāng)已經(jīng)達(dá)到鹽和副產(chǎn)物的水平時，產(chǎn)物漿料可通過停止向反應(yīng)器中加入甲醇而進(jìn) 一步濃縮，同時仍然經(jīng)由分離系統(tǒng)和膜濾系統(tǒng)進(jìn)行溶液的循環(huán)。連續(xù)地執(zhí)行該供選的下游 方法，直至在得到的干燥化合物A中，鹽的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副產(chǎn)物的水平不大 于2.0面積％。
[0038] 化合物A-旦達(dá)到了運(yùn)一純度分布，其可使用連續(xù)的直接干燥器干燥W給出5-乙 酷氨基-N，N'-雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")的無結(jié)塊粉末， 其隨后可接著儲存。根據(jù)本發(fā)明，該供選的方法1可自動進(jìn)行。
[0039] 供選方法2: 在供選的方法2中，如在圖2中說明，將在脫乙酷化之后的粗反應(yīng)溶液進(jìn)料到反應(yīng)器中 并保持在抑〉11下，W使5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲酯 胺r化合物A")溶解。為了制備在艦海醇和艦克沙醇的合成中直接使用的溶液，在溶液中的 水必須被例如甲醇的溶劑替代，而例如甲醇的溶劑繼而可在具有耐溶劑和高抑的適當(dāng)截留 的膜的納濾系統(tǒng)中任選地被2-甲氧基乙醇替代。鹽和低分子量副產(chǎn)物收集在滲透物中。5-乙酷氨基-N，N ' -雙(2，3-二徑基丙基)-2，4，6-S艦間苯二甲酯胺（"化合物A")收集在保留 物中。納濾系統(tǒng)的使用允許5-乙酷氨基-N，N'-雙(2,3-二徑基丙基)-2,4,6-S艦間苯二甲 酷胺（"化合物A")的濃度調(diào)節(jié)，之后將其返回到反應(yīng)器中。通過調(diào)節(jié)濃度和工藝時間，可優(yōu) 化生產(chǎn)能力和投資成本/操作成本。供選方法2繼續(xù)直至在化合物A溶液中鹽的水平不超過 1.5重量%且副產(chǎn)物的水平不超過2.0面積％。
[0040] -旦達(dá)到了化合物A的運(yùn)一濃度分布，則可將化合物A直接用于分別經(jīng)由烷基化和 雙烷基化(二聚)合成例如艦海醇和艦克沙醇的X-射線造影介質(zhì)劑。供選方法2消除了對于 如在公認(rèn)的方法中和在供選方法1中使用的干燥步驟的需要。因?yàn)榭上稍锊襟E，所W供 選方法2還提供了對于儲存化合物A的需要的優(yōu)勢。根據(jù)本發(fā)明，該供選方法2可自動進(jìn)行。
[0041] 如在表2中說明，與公認(rèn)的原始方法相比較，供選方法1和供選方法2提供了媳美的 品質(zhì)和產(chǎn)率。另外，所述方法提供了改進(jìn)能源節(jié)約和減少總生產(chǎn)時間的優(yōu)勢。
[0042] 表2:經(jīng)改變的方法中的關(guān)鍵參數(shù)的改變
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 方法，其包括以下步驟： (i) 使5-氨基-N，N ' -雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺（"化合物B"）與 乙酸酐/乙酸的混合物反應(yīng)以形成第一漿料； (ii) 將所述第一漿料加熱到約60°C; (iii) 將酸催化劑以使得反應(yīng)溫度維持在約65-85°C的溫度范圍內(nèi)的速率加到所述漿 料中； (iv) 將脫乙?；瘎┘拥讲襟E（iii)的反應(yīng)混合物中以形成包含化合物A的反應(yīng)混合 物； (v) 純化包含化合物A的步驟(iv)的反應(yīng)混合物，其中所述純化步驟包括以下步驟： (vi) 使包含化合物A的步驟（iv)的所述反應(yīng)混合物通過分離系統(tǒng)以形成第二漿料和 液體； (vii) 收集步驟(vi)的第二衆(zhòng)料并重復(fù)步驟(v); (viii) 收集步驟(vi)的液體并使其通過膜濾系統(tǒng)； (ix) 收集步驟(viii)的保留物并重復(fù)步驟(v);和 (X)連續(xù)地重復(fù)步驟(v)-(ix)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述分離系統(tǒng)包括微濾系統(tǒng)或潷析離心機(jī)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述膜濾系統(tǒng)包括納濾系統(tǒng)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述分離系統(tǒng)包括微濾系統(tǒng)或潷析離心機(jī)且所述膜濾 系統(tǒng)包括納濾系統(tǒng)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中重復(fù)步驟(X)，直至在所得到的干燥化合物A 中鹽的水平不大于(NMT) 1.5重量%且副產(chǎn)物的水平NMT 2.0面積％。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其還包括以下步驟： 干燥包含化合物A的步驟(iv)的反應(yīng)混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其還包括以下步驟： 干燥包含化合物A的步驟(iv)的反應(yīng)混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中所述酸催化劑為磺酸。9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述酸催化劑為對甲苯磺酸(PTSA)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作為固體加入。11. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述PTSA以催化量作為PTSA溶解于少量乙酸酐中的溶 液加入。
【文檔編號】C07C23/24GK105873898SQ201480066348
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月8日
【發(fā)明人】T.哈蘭德, A.阿斯基爾森, R.卡萊貝格, S.西拉拉希, A.M.法布羅特, I.D.薩努姆
【申請人】通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司