治療糖尿病的方法和組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了治療糖尿病的方法和組合物，涉及包含與GLP-1類(lèi)似物組合的胰島素的口服藥物組合物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療糖尿病的方法和組合物
[0001] 本申請(qǐng)要求提交于2012年1月3日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/631,339的權(quán)益，其通過(guò) 引用以其整體并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本文公開(kāi)了治療糖尿病的方法和組合物。

【背景技術(shù)】
[0003] 糖尿病，尤其是II型糖尿病（NIDDM)，已經(jīng)成為二i^一世紀(jì)全球規(guī)模的流行病。不 受控制的糖尿病可能會(huì)引起眾多的長(zhǎng)期并發(fā)癥，包括影響腎臟、腿、足、目艮睛、心臟、神經(jīng)和 血液循環(huán)的長(zhǎng)期并發(fā)癥。預(yù)防這些病況需要綜合治療，并且需要調(diào)整生活方式并進(jìn)行藥物 治療。有許多有效的抗糖尿病藥物可供使用，并且這些藥物通常是安全且耐受良好的。隨 著病情的發(fā)展，所有的藥物都變得不那么有效，最終多數(shù)患者都需要胰島素。大多數(shù)藥物都 伴隨著低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，但并沒(méi)有改變糖尿病無(wú)情的發(fā)展。
[0004] 本發(fā)明人開(kāi)發(fā)了基于蛋白的藥物（如胰島素）的口服遞送制劑（Ziv等人1994， Nissan 等人 2000，Kidron 等人 2004，Eldor 等人 2010B，Eldor 等人 2010C)。這樣一種口 服胰島素產(chǎn)品已計(jì)劃進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，目前正考察其IND狀態(tài)。
[0005] 攝入食物幾分鐘內(nèi)所分泌的腸降血糖素激素胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)與誘導(dǎo) 胰島素釋放有關(guān)?；贕LP-1的療法是2型糖尿?。═2DM)的治療選項(xiàng)，其通過(guò)多種互補(bǔ) 機(jī)制起作用。腸降血糖素最引人注目的方面是以下事實(shí)：其以葡萄糖依賴(lài)的方式引起胰島 素釋放且被認(rèn)為其誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，腸降血糖素似乎不影響體重（或減輕體 重），保護(hù)β -細(xì)胞群，并也可能誘導(dǎo)胰島素分泌細(xì)胞的再生。
[0006] 然而，臨床使用天然的GLP-1受到了限制，這是由于其快速的酶失活，導(dǎo)致其僅有 2-3分鐘的半衰期。為了克服這一障礙，設(shè)計(jì)并測(cè)試了天然和合成的長(zhǎng)效抗降解肽，將其稱(chēng) 為GLP-1模擬劑或類(lèi)似物。
[0007] 目前為止，GLP-1類(lèi)似物僅可作為注射劑型使用。本發(fā)明人正在開(kāi)發(fā)一種口服艾 塞那肽（exenatide)GLP-l類(lèi)似物膠囊。測(cè)試其在健康人體中的安全性的首次人體試驗(yàn) (first-in-humans trial) (η = 4)證明口服遞送的艾塞那肽保留了生物學(xué)功能（Eldor等人 2010A)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 就本發(fā)明人所知，尚未測(cè)試過(guò)口服胰島素制劑與口服GLP-1類(lèi)似物制劑的組合。 本文所提供的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)如本文所述配制時(shí)，這些組分之間存在先前未發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)烈的協(xié) 同相互作用。這使得能以便利的形式獲得有力的抗糖尿病效果，其既促進(jìn)了患者依從性，也 模擬了胰島素和GLP-1的生理學(xué)首過(guò)代謝。這些結(jié)果提供了一類(lèi)全新的治療方式。
[0009] 術(shù)語(yǔ)"蛋白質(zhì)"和"肽"在本文中可互換使用。術(shù)語(yǔ)均不意圖限制所存在的氨基酸 的數(shù)量，除非明確指示出限制。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0010] 下列附圖屬于說(shuō)明性示例，并不意味限制所要求保護(hù)的發(fā)明。
[0011] 圖1 :各種乳化劑制劑的測(cè)試。泡沫積聚分?jǐn)?shù)為1-5,其中1表示沒(méi)有泡沫，5表示 因泡沫導(dǎo)致無(wú)液體可見(jiàn)。對(duì)于懸浮試驗(yàn)，數(shù)字1-5分別表示完全的相分離；具有一些較大油 氣泡的部分的相分離；小油氣泡，乳狀稠度；最初無(wú)氣泡，后來(lái)相分離；和穩(wěn)定的乳狀液。
[0012] 圖2A和2B :施用包含各種乳化劑的口服胰島素制劑后的血糖譜。2A :制劑A(左 上）、B(左下）、C(右上）和D(右下）。2B :制劑E(左）和F(右）。
[0013] 圖3 :對(duì)豬施用口服艾塞那肽和口服胰島素后的血糖譜。在熱攝取前30分鐘，用 150mcg的艾塞那肽、8mg的胰島素或其組合處理空腹的商品豬。在180分鐘的觀(guān)察期中周 期性地采集lmL的血樣，以測(cè)定血糖濃度。

【具體實(shí)施方式】
[0014] 本文提供了口服遞送的藥物組合物，其包含油基液體制劑（oil-based liquid formuation)，所述油基液體制劑包含胰島素、GLP-1類(lèi)似物、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子 螯合劑，其中油基液體制劑被抵抗胃中的降解的包衣或膠囊包裹。
[0015] 另一個(gè)實(shí)施方式提供了多組分口服藥物組合物，其包含：(a)第一油基液體制劑， 所述第一油基液體制劑包含胰島素、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑；以及（b)第二 油基液體制劑，所述第二油基液體制劑包含GLP-1類(lèi)似物、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子 螯合劑；其中，第一油基液體制劑和第二油基液體制劑每種均被抵抗胃中的降解的包衣或 膠囊包裹。在一些實(shí)施方式中，兩種液體制劑可以是獨(dú)立的劑型。在其它的實(shí)施方式中，兩 種液體制劑是相同的劑型；例如，在同一丸劑內(nèi)的獨(dú)立包裹的隔間中。
[0016] 如本文所用，"液體"指自由流動(dòng)并在環(huán)境條件下具有恒定體積的相。例如，魚(yú)油在 環(huán)境條件下是液體。該術(shù)語(yǔ)包含油基溶液（oil-based solutions)、懸浮液及其組合。在可 選的實(shí)施方式中，該術(shù)語(yǔ)可以是指在20°C下具有1-1000毫帕秒范圍內(nèi)（包括端點(diǎn)）的粘度 的組合物。
[0017] 在某些實(shí)施方式中，多組分藥物組合物的不同組分用于一起共同給藥。在此方面， "共同給藥"可以是指同時(shí)給藥，或在另一個(gè)實(shí)施方式中是指彼此在30分鐘內(nèi)給藥。在其 它實(shí)施方式中，不同組分用于以規(guī)定時(shí)間間隔（通常為30分鐘或更短）分開(kāi)的特定順序給 藥。例如，含有胰島素的劑型可以在含有艾塞那肽的劑型后2-10分鐘給藥；在其它實(shí)施方 式中，在含有艾塞那肽的劑型后10-20分鐘給藥；在其它實(shí)施方式中，在含有艾塞那肽的劑 型后20-30分鐘給藥；以及在其它實(shí)施方式中，在含有艾塞那肽的劑型后30-60分鐘給藥。 如本文所提供的那些口服劑型比注射劑型更適合連續(xù)給藥，因?yàn)樾枰貜?fù)注射的療法可能 與低順從度相關(guān)。
[0018] 根據(jù)另一個(gè)方面，提供了治療2型糖尿病的組合藥劑，所述組合藥劑包含：
[0019]-胰島素、至少一種胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑，和 [0020]-選自艾塞那肽（exenatide)、利拉魯肽（liraglutide)、AC3174、他司魯 泰（taspoglutide)、利西拉肽（lixisenatide)、索馬魯肽（semaglutide)、阿必魯泰 (albiglutide)、exendin-9 (exendin-9)、LY2189265 和 CJC-1134-PC 的 GLP-1 類(lèi)似物，
[0021] 所有成分組合包含在用于口服遞送的劑型中的油基液體制劑中。
[0022] 胰島素蛋白和GLP-1類(lèi)似物
[0023] 在一些實(shí)施方式中，在將按本文所述使用的胰島素蛋白和GLP-1類(lèi)似物引入所述 藥物組合物之前，將胰島素蛋白和GLP-1類(lèi)似物進(jìn)行分離。在此方面中，"分離的"排除以包 含相當(dāng)數(shù)量的雜蛋白的勻漿組織制備物或其他形式提供胰島素和/或GLP-1類(lèi)似物。分離 的蛋白質(zhì)或肽的實(shí)例是重組蛋白質(zhì)或肽?？蛇x的實(shí)施方式是合成的蛋白質(zhì)或肽。
[0024] 本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，根據(jù)本公開(kāi)，各種類(lèi)型的胰島素都適用于所述的方法和組 合物。示例性的胰島素蛋白質(zhì)包括但不限于野生型和突變型胰島素蛋白質(zhì)，包括合成的人 胰島素、合成的牛胰島素、合成的豬胰島素、合成的鯨胰島素和胰島素的金屬絡(luò)合物，如胰 島素的鋅絡(luò)合物、魚(yú)精蛋白鋅胰島素和球蛋白鋅。
[0025] 也可使用多種類(lèi)別的胰島素，如速效胰島素、緩釋胰島素、半慢胰島素、特慢胰島 素、NPH胰島素、甘精胰島素、賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素或上述類(lèi)型的胰島素中的兩種或更多 種的組合。
[0026] 在某些實(shí)施方式中，所述方法和組合物中的胰島素是野生型人胰島素 （Uniprot ID P01308)。在一些實(shí)施方式中，以細(xì)菌細(xì)胞中的重組蛋白質(zhì)的形式生產(chǎn)人胰島素。在其 它實(shí)施方式中，合成生產(chǎn)人胰島素。
[0027] GLP-1類(lèi)似物在本領(lǐng)域中也稱(chēng)為GLP-1模擬物。本領(lǐng)域技術(shù)人員理 解，所述組合物可包括下述GLP-1類(lèi)似物中的至少一種：艾塞那肽（ByettaTM ; CAS no. 141732-76-5 ;SEQ ID N0:4)、利西拉肽（CAS no. 320367-13-3)、利拉魯 肽（CAS no. 204656-20-2)、exendin-9 (CAS no. 133514-43-9)、AC3174( [Leu (14)] exendin_4，Amylin Pharmaceuticals, Inc·)、他司魯泰（CAS no. 275371-94-3)、阿必 魯泰（CAS no. 782500-75-8)、索馬魯肽（CAS no. 910463-68-2)、LY2189265(度拉糖肽 TM(dulaglutideTM) ;CAS no. 923950-08-7)和 CJC-1134-PC(由 ConjuChemTM 制造的結(jié)合 到重組人白蛋白的修飾的exendin-4類(lèi)似物）。所有的CAS記錄在2011年12月19日都是 可訪(fǎng)問(wèn)的。因此，在某些實(shí)施方式中，所述方法或組合物利用了上述所列的任何的GLP-1類(lèi) 似物。在其它實(shí)施方式中，選擇上述所列的GLP-1類(lèi)似物之一。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，根據(jù) 本文所述的發(fā)現(xiàn)，也可利用其它的GLP-1類(lèi)似物。
[0028] 適用于本發(fā)明的治療性胰島素和GLP-1蛋白包括修飾的衍生物（即通過(guò)非氨基 酸殘基和蛋白質(zhì)的共價(jià)連接）。例如但不限于，蛋白質(zhì)包括已修飾的蛋白質(zhì)，如經(jīng)已知的保 護(hù)/阻斷基團(tuán)的糖基化、乙?；?、PEG化、磷酸化、酰胺化或衍生化的蛋白質(zhì)。通過(guò)PEG和蛋 白質(zhì)的N-或C-末端的位點(diǎn)特異性結(jié)合或通過(guò)賴(lài)氨酸殘基上的ε -氨基基團(tuán)，高分子量的 PEG可以通過(guò)或不通過(guò)多功能接頭附著到治療性蛋白質(zhì)上。此外，衍生物可包含一種或多 種非典型氨基酸，如常規(guī)氨基酸的D-異構(gòu)體、2, 4-二氨基丁酸、α -氨基異丁酸、A-氨基 丁酸、Abu、2-氨基丁酸、γ-Abu、e-Ahx、6-氨基己酸、Aib、2-氨基異丁酸、3-氨基丙酸、 鳥(niǎo)氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、羥基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、磺基丙氨酸、叔丁基 甘氨酸、叔丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、環(huán)己基丙氨酸、β -丙氨酸、氟代氨基酸、設(shè)計(jì)者氨基酸 (designer amino acid)如β -甲基氨基酸、C α -甲基氨基酸和Ν α -甲基氨基酸。
[0029] 乳化劑
[0030] 在某些實(shí)施方式中，所述方法和藥物組合物中所使用的油基液體制劑，或在其它 實(shí)施方式中，所存在的每個(gè)油基液體制劑，進(jìn)一步包括由下列組成的混合物所提供的組分： (a)單?；视停▎胃视王ィ?、二?；视停ǜ视投ィ⑷；视停ǜ视腿ィ┗蚱浠?合物；(b)脂肪酸的聚乙二醇（PEG)酯。在這一點(diǎn)上，術(shù)語(yǔ)"單?；视?、"二?；视?和 "三?；视?的每一個(gè)不僅是指單個(gè)化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同 長(zhǎng)度脂肪酸的單?；视汀⒍；视突蛉；视偷幕旌衔?。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中， 所述方法和組合物中所使用的單?；视?、二?；视突蛉；视停ㄈ缒切┯糜谕ǔ５?PEG酯的）來(lái)源于一般公認(rèn)為安全的（Generally Recognzied As Safe, GRAS)油源。GRAS 油源的實(shí)例是椰子油、玉米油、花生油、大豆油、Myvacet 9-45 (C-18脂肪酸的二乙?；瘑胃?油酯）。
[0031] 組分（a)的一個(gè)更具體的實(shí)施方式是C8-C18單?；视汀⒍；视秃腿；?油的混合物。組分（b)的一個(gè)更具體的實(shí)施方式是(： 8-(：18脂肪酸混合物的PEG單酯和二酯 的混合物。
[0032] 在其它更具體的實(shí)施方式中，液體制劑進(jìn)一步包括游離的PEG。
[0033] 在可選的實(shí)施方式中，所述方法和藥物組合物中所使用的油基液體制劑，或在其 它實(shí)施方式中，所存在的每個(gè)油基液體制劑，進(jìn)一步包括單?；视?、二酰基甘油、三?；?甘油或其混合物的PEG酯。在這一點(diǎn)上，術(shù)語(yǔ)"單?；视?、"二酰基甘油"和"三?；?油"的每一個(gè)不僅是指單個(gè)化合物，而且可以包括化合物的混合物，如具有不同長(zhǎng)度脂肪酸 的單酰基甘油、二?；视突蛉；视偷幕旌衔?。在更具體的實(shí)施方式中，除了 PEG酯， 還存在另外的非離子型去污劑，如聚山梨酯基去污劑。在其它更具體的實(shí)施方式中，還存在 游離的PEG。在更具體的實(shí)施方式中，還存在另外的非離子型去污劑和游離的PEG。
[0034] 在所述方法和組合物的更具體的實(shí)施方式中，本文所使用的液體制劑包括：(a) C8-C18單酰基甘油、二?；视秃腿；视偷幕旌衔铮?b)C8-C 18脂肪酸混合物的PEG-32 單酯和二酯；和（c)游離的PEG-32。更具體地，組分（a)與組分（b) + (c)的重量/重量比 是在10 :90-30 :70之間（包括端點(diǎn)）；更具體地是在15 :85-25 :75之間（包括端點(diǎn)）；更具 體地是20:80。在某些實(shí)施方式中，組分（a)-(c) -起構(gòu)成了油基液體制劑的8-16 % (重 量/重量，包括端點(diǎn)）。在更具體的實(shí)施方式中，所述量是9-15% (包括端點(diǎn)）。在更具體 的實(shí)施方式中，所述量是10-14% (包括端點(diǎn)）。在更具體的實(shí)施方式中，所述量是11-13% (包括端點(diǎn)）。在更具體的實(shí)施方式中，所述量是12%。
[0035] 在其它實(shí)施方式中，所述方法和藥物組合物中所使用的油基液體制劑進(jìn)一步包含 自乳化組分，其可能是也可能不是前述段落所述的組分的混合物之一。在一些實(shí)施方式中， "自乳化組分"是指自發(fā)形成乳液的組分。通常，此類(lèi)組分在與水介質(zhì)接觸下形成乳液，形成 精細(xì)的分散相，即微乳液（SMEDDS)。此類(lèi)組分的某些實(shí)施方式包括三?；视偷幕旌衔锖?高親水 / 親油平衡值（HLB;參見(jiàn) Griffin WC: "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants, 〃J Soc Cosmetic Chemists 5:259(1954))的表面活性劑。自乳化組分的其 它實(shí)施方式具有蠟狀的半固體的稠度。
[0036] 優(yōu)選地，所述方法和組合物中所使用的自乳化組分的HLB是10或更多。在其它實(shí) 施方式中，其是在11-19之間（包括端點(diǎn)）。在其它實(shí)施方式中，其是在12-18之間（包括 端點(diǎn)）。在其它實(shí)施方式中，其是在12-17之間（包括端點(diǎn)）。在其它實(shí)施方式中，其是在 12-16之間（包括端點(diǎn)），這表示水包油（0/W)乳化劑。在其它實(shí)施方式中，其是在13-15 之間（包括端點(diǎn)）。在其它實(shí)施方式中，其是14。自乳化組分的更具體的實(shí)施方式具有 12-16 (包括端點(diǎn)）的HLB并且包含結(jié)合至PEG上的中等鏈和長(zhǎng)鏈三酰基甘油、游離的三酰 基甘油和游離的PEG。在其它實(shí)施方式中，自乳化組分具有12-16(包括端點(diǎn)）的HLB并且 由結(jié)合至PEG上的中等鏈和長(zhǎng)鏈三酰基甘油的混合物、游離的三?；视秃陀坞x的PEG組 成。在其它實(shí)施方式中，自乳化組分具有14的HLB并且包含結(jié)合至PEG上的中等鏈和長(zhǎng)鏈 三酰基甘油、游離的三酰基甘油和游離的PEG。在其它實(shí)施方式中，自乳化組分具有14的 HLB并且由結(jié)合至PEG上的中等鏈和長(zhǎng)鏈三?；视偷幕旌衔?、游離的三?；视秃陀坞x 的PEG組成。
[0037] 某些更具體的實(shí)施方式利用了自乳化成分，其包括（a)單?；视?、二?；视?、 三?；视突蚱浠旌衔?；和（b)脂肪酸的聚乙二醇（PEG)酯。在這一點(diǎn)上，術(shù)語(yǔ)"單?；?油"、"二?；视?和"三?；视?的每一個(gè)不僅是指單個(gè)化合物，而且可以包括化合物的 混合物，如具有不同長(zhǎng)度脂肪酸的單酰基甘油、二?；视突蛉；视偷幕旌衔铩Ｒ粋€(gè)更 具體的實(shí)施方式是C 8_C18單?；视?、二?；视秃腿；视偷幕旌衔?。
[0038] 組分（b)的更具體的實(shí)施方式是C8_C18脂肪酸的混合物的PEG單酯和二酯的混合 物。
[0039] 在其它更具體的實(shí)施方式中，自乳化組分進(jìn)一步包含游離的PEG分子。
[0040] 所述組合物和方法中所使用的PEG部分的優(yōu)選長(zhǎng)度包含5-100個(gè)之間的單體。在 更具體的實(shí)施方式中，PEG可以包含15-50個(gè)之間的單體。在更具體的實(shí)施方式中，PEG可 以包含25-40個(gè)之間的單體。在更具體的實(shí)施方式中，PEG可以包含32個(gè)單體。
[0041] 在所述方法和組合物的更具體的實(shí)施方式中，本文所使用的自乳化組分包括：(a) C8-C18單?；视?、二?；视秃腿；视偷幕旌衔?；(b)C8-C 18脂肪酸混合物的PEG-32 單酯和二酯；和（c)游離的PEG-32 ;并且組分（a)與組分（b) + (c)的重量/重量比是20:80。 在某些實(shí)施方式中，此組分構(gòu)成了油基液體制劑的8-16% (重量/重量，包括端點(diǎn)）。在 更具體的實(shí)施方式中，所述量是9-15% (包括端點(diǎn)）。在更具體的實(shí)施方式中，所述量是 10-14% (包括端點(diǎn)）。在更具體的實(shí)施方式中，所述量是11-13% (包括端點(diǎn)）。在更具體 的實(shí)施方式中，所述量是12%。
[0042] 符合上述說(shuō)明書(shū)要求的自乳化組分的實(shí)例是Gelucire?44/14、Gelucire?53/10 和Gelu CireTM50/13。特別優(yōu)選的實(shí)例是GeluCireTM44/14。后綴44和14分別是指其熔點(diǎn) 和其親水 / 親油平衡（HLB)。Gelucire?44/14(Gattefoss6 SAS，Saint-Priest，法國(guó)）是 由氫化椰子油的聚乙二醇解（polyglycolysis)而獲得的（具有PEG-32的中等鏈和長(zhǎng)鏈三 酰基甘油），其具有14的親水/親油平衡。其由C 8-C18單?；视?、二酰基甘油和三?；?油所確定的混合物（20%w/w) ;PEG-32單酯和二酯和游離的PEG-32(80%w/w)組成。所存 在的主要脂肪酸是月桂酸，平均占總脂肪酸含量的45%。其是由在丨20 A的層狀相下具有 螺旋構(gòu)象的PEG酯部分和六角密排的?；视筒糠纸M成的固態(tài)分散體。Gelucire? 44/14 的模擬胃腸脂解的主要產(chǎn)物是PEG-32單酯和雙酯。
[0043] 非離子型去污劑
[0044] 在某些實(shí)施方式中，除了自乳化組分，所述方法和藥物組合物中所使用的油基 液體制劑進(jìn)一步包含非離子型去污劑。在某些實(shí)施方式中，非離子型去污劑選自聚山梨 酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-80、聚桂醇400、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖 麻油10、50和60、甘油單硬脂酸酯、聚山梨酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素、 羧甲基纖維素、正辛基葡萄糖苷、正月桂基葡萄糖苷、正月桂基麥芽糖苷、辛?；?N-甲基 葡萄糖酰胺、癸?；?N-甲基葡萄糖酰胺、Triton?-X-100、Triton?-X-114、Thesit?、乙烯 基乙二醇醚（乙烯基乙二醇醚） n、3-[(3-膽酰胺丙基）二甲氨基]-1-丙磺酸鹽（CHAPS)、 3- [(3_膽酰胺丙基）二甲氨基]-2-羥基-1-丙磺酸鹽（CHAPSO)和N-月桂基=N，N-二甲 基-3-銨基-1-丙磺酸鹽。在其它實(shí)施方式中，選擇上述所列的非離子型去污劑之一。
[0045] 在某些更具體的實(shí)施方式中，所述方法和組合物中所使用的非離子型去污劑是聚 山梨酯基的去污劑。聚山梨酯基的去污劑的實(shí)例是通過(guò)聚乙氧基化的山梨聚糖共價(jià)結(jié)合至 脂肪酸而衍生出的去污劑。聚山梨酯基的去污劑的更具體的實(shí)施方式是聚山梨酯-20、聚山 梨酯-40和聚山梨酯-80。
[0046] 例如，聚山梨酯80 (吐溫-80)是衍生自聚乙氧基化的山梨聚糖和油酸并具有下述 結(jié)構(gòu)的弱的非離子型去污劑：
[0047]

【權(quán)利要求】
1. 一種口服藥物組合物，其包含油基液體制劑，所述口服藥物組合物包含胰島素、 GLP-1類(lèi)似物、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑，其中所述油基液體制劑被抗胃中降解 的包衣所包裹。
2. -種口服藥物組合物，其包含下列制劑的組合：i)第一油基液體制劑，所述第一油 基液體制劑包含胰島素、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑；和ii)第二油基液體制劑， 所述第二油基液體制劑包含GLP-1類(lèi)似物、胰蛋白酶抑制劑和二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑，其中所 述第一油基液體制劑和所述第二油基液體制劑各自均被抗胃中降解的包衣所包裹。
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的口服藥物組合物，其中所述油基液體制劑，或所述 第一油基液體制劑和所述第二油基液體制劑兩者，均進(jìn)一步包括以（a)單?；视汀⒍?基甘油、三?；视突蚱浠旌衔铮缓停╞)脂肪酸的聚乙二醇（PEG)酯的混合物提供的組分。
4. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的口服藥物組合物，其中所述油基液體制劑，或所述 第一油基液體制劑和所述第二油基液體制劑兩者，均進(jìn)一步包括自乳化組分。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述胰島素存在的量對(duì)于成人 患者是4-12mg之間（包括端點(diǎn)），或?qū)τ趦嚎苹颊呤前疵矿w重的相應(yīng)量。
6. 如權(quán)利要求5所述的口服藥物組合物，其中所述GLP-1類(lèi)似物存在的量對(duì)于成人患 者是100-300微克之間（包括端點(diǎn)），或?qū)τ趦嚎苹颊呤前疵矿w重的相應(yīng)量。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述GLP-1類(lèi)似物存在的量對(duì) 于成人患者是100-300微克之間（包括端點(diǎn)），或?qū)τ趦嚎苹颊呤前疵矿w重的相應(yīng)量。
8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述胰蛋白酶抑制劑選自大豆 胰蛋白酶抑制劑（SBTI)、Bowman-Birk抑制劑（BBI)和抑肽酶。
9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其進(jìn)一步包括第二胰蛋白酶抑制 劑。
10. 如權(quán)利要求9所述的口服藥物組合物，其中所述第一和第二胰蛋白酶抑制劑是（i) SBTI和（ii)抑肽酶；或所述第一和第二胰蛋白酶抑制劑是：（i)分離的KTI3和（ii)分離 的 BBI。
11. 如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述螯合劑是EDTA。
12. 如權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述油是魚(yú)油。
13. 如權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述油基液體制劑不含水。
14. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述GLP-1類(lèi)似物是艾塞那 肽。
15. 如權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其中所述包衣是pH敏感的膠囊。
16. 如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其用于降低患有2型糖尿病的人 的餐前血糖波動(dòng)。
17. 如權(quán)利要求16所述的口服藥物組合物，其中所述胰島素存在的量是4-12mg之間 (包括端點(diǎn)），所述GLP-1類(lèi)似物是艾塞那肽，所述艾塞那肽存在的量是100-300微克之間 (包括端點(diǎn)）。
18. 如權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物用于降低患有2型糖尿病的人的餐 前血糖波動(dòng)的用途。
19. 一種治療患有2型糖尿病的人的方法，所述方法包括選擇診斷患有2型糖尿病的受 試者的步驟，以及對(duì)所述受試者施用權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物的步驟， 從而治療患有2型糖尿病的人。
20. -種治療患有糖尿病的非人動(dòng)物的方法，所述方法包括對(duì)所述非人動(dòng)物施用權(quán)利 要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物的步驟，從而治療患有糖尿病的非人動(dòng)物。
21. -種降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波動(dòng)的方法，所述方法包括選擇診斷患 有2型糖尿病的受試者的步驟，以及對(duì)所述受試者施用權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥 物組合物的步驟，從而降低患有2型糖尿病的人的餐前血糖波動(dòng)。
22. -種降低患有糖尿病的非人動(dòng)物的餐前血糖波動(dòng)的方法，所述方法包括對(duì)所述非 人動(dòng)物施用權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物的步驟，從而降低患有糖尿病的 非人動(dòng)物的餐前血糖波動(dòng)。
【文檔編號(hào)】A61K38/22GK104159598SQ201380012325
【公開(kāi)日】2014年11月19日 申請(qǐng)日期:2013年1月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月3日
【發(fā)明者】M·基德隆 申請(qǐng)人:奧拉姆德有限公司