治療糖尿病的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過繞過上消化道遞送丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸或谷氨酰胺至結(jié)腸治療II型糖尿病的方法。該組合物通過或者相同或者不同的給藥途徑與DPP-IV抑制劑諸如維格列汀聯(lián)合。
【專利說明】治療糖尿病的組合物和方法
[0001]本申請要求2011年5月2日提交的美國臨時申請?zhí)?1/481，268的優(yōu)先權(quán)，并通過全文引用結(jié)合于本文中。
[0002]版權(quán)標(biāo)記
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[0003]發(fā)明背景
發(fā)明領(lǐng)域
[0004]本發(fā)明涉及治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥、多囊性卵巢綜合征(PCOS)和肥胖癥的新方法和組合方法。具體說來，本發(fā)明涉及通過將與二肽基肽酶抑制劑聯(lián)合的特定的天然存在的化合物傳遞至下消化道，以誘導(dǎo)分泌的內(nèi)源性胃腸激素分泌和防止分泌的內(nèi)源性腸激素降解的方式治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥、多囊性卵巢綜合征(PCOS)和肥胖癥。
[0005]相關(guān)領(lǐng)域的描述
減肥手術(shù)(bariatric surgery)的應(yīng)用是受歡迎的并是治療肥胖癥非常有效的方法。
[0006]糖尿病是越來越嚴(yán)重的世界性健康威脅，并被認(rèn)為即是發(fā)達(dá)國家又是發(fā)展中國家的主要健康風(fēng)險。II型糖尿病占絕大部分涉及糖尿病的病例，并被視作美國的第七大主要死因。看來，II型糖尿病發(fā)病的主要促成因素是超重。僅在美國，就估計超過1760萬人患有糖尿病，估計另外570萬人不知道他們患有糖尿病。此外，有約5700萬美國人被認(rèn)為處于糖尿病前期。
[0007]也把II型糖尿病稱為非胰島素依賴的糖尿病。其通常表現(xiàn)為其本身不能適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)血糖水平。這與特征在于在胰腺生成胰島素方面有缺陷的I型糖尿病相反。換句話說，II型糖尿病個體似乎患有胰島素抵抗。已經(jīng)證實(shí)促進(jìn)II型糖尿病發(fā)展的因素包括肥胖癥、遺傳背景、年齡、膳食和缺乏運(yùn)動中的一種或多種。II型通常稱為“成年發(fā)病型”，然而由于膳食是一種因素，其在幾乎任何年齡均可能發(fā)生。
[0008]II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，這依次可引起饑餓、排尿、干渴和代謝問題。如果該疾病不治療，最常見的嚴(yán)重結(jié)果包括心臟病、腎病和失明。目前采用幾種治療。因?yàn)榉逝职Y往往是糖尿病的致病因子，食物和運(yùn)動通常是前線防御。治療劑也用作第二道防御線，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰島素或藥物。
[0009]目前用于II型 糖尿病的幾種藥物包括胰島素促分泌劑、葡萄糖降低效應(yīng)物(effectors) >GLP-1類似物、DPPIV抑制劑、過氧化物酶體增殖物(proIiferator)激活劑活化的受體-Y的激活劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。用DPP-1V抑制劑治療的一個特殊的問題是阻斷通過GLP-1和相關(guān)的胃腸激素(PYY、GLP-2、泌酸調(diào)節(jié)肽)的釋放的反饋機(jī)制的眾所周知的問題。由于目前這些治療具有與它們相關(guān)的幾個問題，仍需要供選擇的治療方法以治療II型糖尿病。[0010]胃腸激素是一種類型的胃腸激素，其中，它在飲食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰島(islets of Langerhans)的β細(xì)胞釋放的胰島素的量增加。它們以其最高水平自結(jié)腸中的L-細(xì)胞分泌。它們還通過減輕胃排空減緩進(jìn)入血流中的營養(yǎng)素的吸收速度，并可直接減少食物攝取。它們還抑制胰高血糖素自胰島的α細(xì)胞釋放。胰高血糖素如肽-1 (GLP-1)，其常常被稱為腸降血糖素，是經(jīng)L細(xì)胞分泌的胃腸激素。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)(腸降血糖素)已經(jīng)被確認(rèn)為如果刺激其分泌可能用來治療糖尿病的一種組合物。
[0011]GLP-1是自腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的肽并具有在過去二十年間在許多出版物中已經(jīng)描述過的多種生理學(xué)作用。最近，大量研究已經(jīng)集中于GLP-1在治療疾病和障礙諸如糖尿病、緊張狀態(tài)、肥胖癥、食欲控制和飽滿感、阿爾茨海默病、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的用途。然而，由于難以給藥和缺乏充分的體內(nèi)穩(wěn)定性，肽在臨床治療中的用途嚴(yán)重受限。因此，已經(jīng)認(rèn)為能直接模擬GLP-1的效用或能增加GLP-1分泌的小分子是在治療上述各種疾病或障礙，即糖尿病和肥胖癥中增加腸降血糖素生成的治療選擇。
[0012]PYY是胃腸激素(肽YY)，它是經(jīng)回腸和結(jié)腸中的細(xì)胞響應(yīng)食物攝取而釋放出的短(36個氨基酸)蛋白。它降低人的食欲。PYY發(fā)現(xiàn)于胃腸道尤其是回腸和結(jié)腸的粘膜中的L-細(xì)胞。在食道、胃、十二指腸和空腸中也有少量(約1-10%)的PYY。PYY在血液循環(huán)中的濃度餐后(食物攝取后)增加并因禁食而下降。 [0013]GLP-2 (胃腸激素)是與GLP-1 —起自小腸和大腸中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞共同分泌的33個氨基酸肽。其中，GLP-2刺激小腸和大腸的粘膜生長，抑制胃排空和胃酸分泌，減少腸滲透性和刺激腸血液流動。
[0014]泌酸調(diào)節(jié)肽(胃腸激素)是與GLP-1 —起自L-細(xì)胞共同分泌的37個氨基酸肽，其模擬GLP-1和GLP-2對胃酸分泌和胃腸蠕動的作用，抑制正常人的食欲和減少食物攝取并減少能量攝取約17%，對于超重和肥胖人受治者的水?dāng)z取完全沒有作用。
[0015]丁酸是以酯的形式出現(xiàn)于動物脂肪和植物油中的天然存在的脂肪酸。例如，丁酸的甘油三酯組成3%-4%的黃油。它發(fā)現(xiàn)于酸敗食物(rancid foods)諸如變質(zhì)黃油和變質(zhì)奶酪中，并具有極為討厭的氣味和味道。它是稱為短鏈脂肪酸的脂肪酸亞組的重要成員。
[0016]膽汁酸(也稱為膽鹽)是主要發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的膽汁中的甾烷酸(steroidacids)。人的?；悄懰岷透拾蹦懰?膽汁酸的衍生物)代表著全部膽汁酸的約80%。兩種主要的膽汁酸是膽酸和鵝去氧膽酸。它們、它們的共軛物及其7-a-去羥基化衍生物全部發(fā)現(xiàn)于人腸膽汁中。隨著膽汁酸的增加的分泌，膽汁流動表現(xiàn)出增加。膽汁酸的主要功能是促進(jìn)膠束的形成，其促進(jìn)膳食脂肪處理。膽鹽組成由留族結(jié)構(gòu)與4個環(huán)、終結(jié)于羧酸的5或8個碳側(cè)鏈組成并存在和定位有不同數(shù)量的羥基的分子大家族。4個環(huán)從左至右標(biāo)記為(按照通常繪制的)A、B、C和D，其中一個碳連著的D-環(huán)比其它三個更小。2位上的羥基有一個選擇，或者上(或者外)，稱為β (通常按慣例畫成實(shí)線)，或者下，稱為α (在圖中表示為虛線)。全部膽汁酸在3位具有羥基，其衍生自母體分子膽固醇。在膽固醇中，4個甾族環(huán)是平的，且3-羥基的位置是β。
[0017]長鏈脂肪酸(LCFA)是具有16個或更多個碳的脂肪族末端的脂肪酸。脂肪酸是衍生于或包含于動物或植物脂肪、油或蠟中的酯化形式的脂族單羧酸。天然脂肪酸通常具有可以是飽和或不飽和的4-28個碳(通常無支鏈和偶數(shù)個成員)的鏈。[0018]谷氨酰胺是用作治療多種疾病，包括癌癥的營養(yǎng)補(bǔ)充劑的氨基酸。谷氨酰胺是人體中最大量的游離氨基酸，除了其作為蛋白組分的作用外，它還在身體中發(fā)揮多種功能。由于其由身體細(xì)胞制備，它是非必需氨基酸。此外，大部分膳食蛋白含有足量的谷氨酰胺，健康人通常在其膳食中得到它們需要的全部額外的谷氨酰胺。[0019]特別難以給予以上天然存在的產(chǎn)物，因?yàn)檫@些產(chǎn)物的味道極不適口，而且它們在消化道中易于降解和/或吸收。
[0020]肥胖癥是遍及世界上多個國家的人群中達(dá)到流向比例的醫(yī)學(xué)疾病。它也是涉及或介導(dǎo)擾亂生命活力和生活方式的其它疾病或病癥的疾病。肥胖癥公認(rèn)為其它疾病和病癥，諸如糖尿病、高血壓和動脈硬化的嚴(yán)重風(fēng)險因素，并可促成血液中的膽固醇水平升高。還公認(rèn)，由于肥胖癥的增加的體重會給關(guān)節(jié)，諸如膝關(guān)節(jié)帶來負(fù)擔(dān)，引起關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。肥胖癥可引起某些皮膚病諸如特應(yīng)性皮炎和褥瘡。由于吃得過多和肥胖癥在普通人群中已經(jīng)成為這樣一個問題，許多人現(xiàn)在對體重減輕、減少體重和/或保持健康體重和生活方式感興趣。
[0021]高甘油三脂血癥(hTG)是美國的常見病。該病由于不受控制的糖尿病、肥胖癥和久坐習(xí)慣而加重，與發(fā)展中國家相比，所有這些加重更加流行于工業(yè)化社會，尤其是在美國。在流行病學(xué)和干預(yù)研究中，高甘油三脂血癥是冠狀動脈疾病的風(fēng)險因素(CAD)。通過限制膳食中的碳水化合物和脂肪，以及用煙酸、貝特類和他汀類(三類藥物)，治療高甘油三脂血癥。增加的魚油攝取可大大降低個體的甘油三酯。
[0022]顯然存在有許多設(shè)計來遞藥至下消化道的組合物。這類組合物包括諸如于2008年10月7日授權(quán)于Villa等的美國專利7，431，943公開的三組分基質(zhì)結(jié)構(gòu)，其通過全文引用結(jié)合于本文中。
[0023]正在試驗(yàn)表現(xiàn)出刺激胃腸激素諸如GPR 120、TGR5、GPR 41和GPR 43受體的刺激受體的多種新途徑。在專利申請:2008年6月5日出版的W0/2008/067219 ；2007年11月8日出版的US2007/060759 ；2006年3月9日出版的JP2006-630 4A和2006年3月2日出版的JP 2006-56881 A中，公開已被設(shè)計來刺激TGR5受體、膽汁酸G-蛋白偶聯(lián)受體的幾類小分子激動劑。
[0024]包括直鏈淀粉包衣片劑、腸溶衣殼聚糖片劑、基質(zhì)或多基質(zhì)系統(tǒng)中的基質(zhì)或多糖包衣片劑的多種不同制劑，可有效遞送想要的組合物至結(jié)腸。多基質(zhì)控釋系統(tǒng)的一個實(shí)例公開于2008年10月7日授權(quán)于Villa等的美國專利號7，431，943中，其通過引用結(jié)合于本文中。所公開的是基質(zhì)設(shè)計中的基質(zhì)，其中的親脂相(lipophlic phase)和兩親相(amphiphilic phase)結(jié)合在內(nèi)基質(zhì)中，且至少一部分活性成分被結(jié)合進(jìn)兩親相。
[0025]二肽基肽酶4 (DDP-1V)抑制劑是一類通過阻斷DPP-1V而起作用的口服降血糖藥并可用于治療II型糖尿病。據(jù)認(rèn)為它們的作用機(jī)制是由GLP-1抑制劑的降解而產(chǎn)生的，其依次增加胰島素分泌，減少胃排空和減少血糖水平。這些化合物具有的共同缺點(diǎn)是，它們防止因進(jìn)食誘導(dǎo)的內(nèi)源性胃腸激素的分泌。上市的或在臨床試驗(yàn)中的此類藥物的實(shí)例包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利拉利汀、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀和小蘗堿(小蘗堿是一種草本膳食補(bǔ)劑，其已知具有抗-高血糖藥物活性，但不用于這樣的治療而出售)。
[0026]發(fā)明概述
本發(fā)明涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即某些天然存在的組合物可被遞送至結(jié)腸或直腸，以便繞過胃和上消化系統(tǒng)并增加來自L細(xì)胞的某些胃腸激素的生成。這可在以結(jié)腸靶向制劑與二肽基肽酶4 (DDP-1V)抑制劑聯(lián)合使用時用來治療II型糖尿病。這些組合是不同的、口服給予的二肽基肽酶4 (DDP-1V)抑制劑?？诜o予的DDP-1V抑制劑被快速吸收，導(dǎo)致高的血漿水平，其可維持最多24小時的長時間。以DPP IV抑制劑的血漿水平將不達(dá)到顯著水平的方式選擇本發(fā)明的組合物，因而將允許酶(DPP IV)用于延遲處理血漿中的GLP-1并在餐后將不減少胃腸激素的釋放。GLP-1 9-36的額外增加的水平(其被報道具有有益的心血管作用)將存在于系統(tǒng)循環(huán)中。
[0027]在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，存在治療個體的II型糖尿病的病癥的方法，其包括:
a)從包含丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組中選擇使胃腸激素自L-細(xì)胞分泌的藥物，所配制的組合物在人結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或在直腸釋放系統(tǒng)中釋放；
b)選擇DPP-1V抑制劑；和
c)經(jīng)結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)給予個體與DPP-1V抑制劑組合的藥物，所述藥物引起結(jié)腸同時釋放所述藥物和足以使胃腸激素自個體結(jié)腸中的L-細(xì)胞釋放的抑制劑，其中所述抑制劑抑制所述藥物的降解。
[0028]在本發(fā)明的又一個實(shí)施方案中，存在用于治療II型糖尿病的藥用組合物，其包含;
a)用于誘導(dǎo)自L-細(xì)胞釋放胃腸激素的組分，其選自丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸和谷氨酰胺；和
b)DPP-1V抑制劑；
其中配制所述組合物和抑制劑用于同時釋放至結(jié)腸。
[0029]發(fā)明詳述
該詳述的說明書本文所用的術(shù)語的含義，并按順序?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員具體描述實(shí)施方案以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
[0030]術(shù)語“約”和“基本上”意指土 10%。
[0031]術(shù)語“包含”并不打算限制本發(fā)明至僅用這樣的包含語言要求的本發(fā)明的范圍。使用術(shù)語包含的任何本發(fā)明可以使用“由…構(gòu)成”或“由…組成”的權(quán)利要求語言分成一個或多個權(quán)利要求且有意如此。
[0032]如本文用的術(shù)語〃 一 〃或者〃 一個〃被定義為一個或定義為不止一個。如本文用的術(shù)語"多個"被定義為兩個或定義為不止兩個。如本文用的術(shù)語"另一個"被定義為至少第二個或更多個。如本文用的術(shù)語〃包括〃和/或〃具有〃被定義為包含(即，開放語言)。如本文用的術(shù)語〃偶聯(lián)〃被定義為連接，盡管不一定是直接的，也不一定是物理上的。
[0033]提到遍及本文件的〃 一個實(shí)施方案"、〃某些實(shí)施方案〃和“某實(shí)施方案〃或類似術(shù)語時意指與該實(shí)施方案有關(guān)的所述具體特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在至少一個本發(fā)明實(shí)施方案中。因此，出現(xiàn)在整個說明書中不同位置的這類短語不一定都指同一實(shí)施方案。而且，可毫無限制地以任何適用方式將具體特征、結(jié)構(gòu)或特性組合在一個或多個實(shí)施方案中。
[0034]如本文用的術(shù)語〃或〃被解釋為包括或者意指任何一種或任何組合。因此，"A、B或C〃意指下列中任一種:〃A; B ； C ； A和B; A和C; B和C; A、B和C"。僅當(dāng)要素、功能、步驟或作用在某些方式上固有地互相排斥時，才會出現(xiàn)該定義的例外。[0035]在一個操作的現(xiàn)在分詞前的術(shù)語“方式”指，存在一個或多個實(shí)施方案的想要的功能，即，實(shí)現(xiàn)想要的功能的一種或多種方法、裝置或器具，和本領(lǐng)域技術(shù)人員可就本文的公開從這些或它們的等價物中選擇，術(shù)語“途徑”的使用并非旨在限制。
[0036]如本文用的術(shù)語"治療"指緩解特定的疾病、消除或減輕疾病的癥狀、減緩或消除疾病的發(fā)展并預(yù)防或延緩受治者疾病的初發(fā)或先前受折磨的受治者的疾病的復(fù)發(fā)。
[0037]如本文采用的“病癥”或“障礙”指哺乳動物例如人類等的II型糖尿病，在餐后增加自L細(xì)胞生成的胃腸激素，同時用DPP IV抑制劑治療將對哺乳動物具有正面影響。
[0038]在本發(fā)明中，通常為響應(yīng)腸中營養(yǎng)素的出現(xiàn)，存在于結(jié)腸中的L-細(xì)胞中的胃腸激素分泌受到刺激。這種作用在用DPP-1V抑制劑治療II型糖尿病時可被部分地或嚴(yán)重地抑制，因此當(dāng)使用這些類型的組合物時有助于改善所述病癥的治療。盡管這樣的L-細(xì)胞也存在于消化道的其它部分和有機(jī)體的其它部分，但它們在結(jié)腸中的濃度最高。刺激結(jié)腸中的L-細(xì)胞使胃腸激素最有效的生成成為可能，從而產(chǎn)生最有效的治療。本發(fā)明的來自L-細(xì)胞的胃腸激素包括但不限于GLP-1、GP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié)肽。腸降血糖素諸如GLP-1，具體說來，是一個實(shí)施方案中感興趣的胃腸激素。 [0039]刺激胃腸激素釋放的本發(fā)明化合物是選自丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸和谷氨酰胺的天然化合物。應(yīng)理解，其分別包括這些化合物的組合以及每種化合物。
[0040]如本文采用的術(shù)語“DPP-1V抑制劑”指為一類口服降血糖藥的組合物，其通過阻斷DPP-1V起作用并可被用于治療II型糖尿病。據(jù)認(rèn)為它們的作用機(jī)理是由抑制胰高血糖素的釋放，增加胰島素分泌，減少胃排空和減少血糖水平的GLP-1的高維持水平產(chǎn)生的。這些化合物具有的共同缺點(diǎn)是，它們防止因進(jìn)食誘導(dǎo)的內(nèi)源性胃腸激素的分泌。上市的和/或在臨床試驗(yàn)中的此類藥物的實(shí)例包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利拉利汀、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀和小蘗堿(小蘗堿是一種草本膳食補(bǔ)劑，其已知具有抗-高血糖藥物活性，但不用于這樣的治療而出售)。
[0041 ] 如本文用的，本發(fā)明的〃化合物”包括本文所述的全部化合物。
[0042]本發(fā)明化合物可以不止一種型式結(jié)晶，典型地稱為多晶現(xiàn)象，這類多晶型形式("多晶型物")在本發(fā)明范圍內(nèi)。多晶現(xiàn)象通常會隨著對溫度、壓力或二者的變化的響應(yīng)而發(fā)生。多晶現(xiàn)象也可源自結(jié)晶過程?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種物理特性，諸如X射線衍射圖、溶解度和熔點(diǎn)，區(qū)分多晶型物。
[0043]本文所述的某些化合物含有一個或多個手性中心，或者可能除此之外能夠作為多種立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明的范圍包括各立體異構(gòu)體的混合物以及純化的對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)/非對映異構(gòu)富集的混合物。包括在本發(fā)明范圍中的還有本發(fā)明化合物的各單一異構(gòu)體，及其完全或部分平衡的任何混合物。本發(fā)明還包括作為與其異構(gòu)體的混合物的上式表示的化合物的各單一異構(gòu)體，其中一或多個手性中心被翻轉(zhuǎn)。
[0044]—般，但并非絕對，本文的化合物包括本發(fā)明組合物的鹽，并包括藥學(xué)上可接受的鹽。涵蓋于術(shù)語〃藥學(xué)上可接受的鹽〃中的鹽指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括酸加成鹽。代表性的鹽包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對輕乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollyl arsanilate),已基間苯二酹鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(Iactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸氫鉀(monopotassium maleate)、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺、草酸鹽、雙輕萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀、水楊酸鹽、鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、thethiodide、三甲基銨(thmethylammonium)和戍酸鹽。非藥學(xué)上可接受的其它鹽可用于本發(fā)明化合物的制備，應(yīng)認(rèn)為這些形成本發(fā)明的其它方面。
[0045]“同時給予”、“同時釋放”，以及“同時傳遞”來自L-細(xì)胞的胃腸激素的刺激組合物指刺激組合物和DPP-1V抑制劑組合物同時向結(jié)腸的聯(lián)合傳遞。如本文所用的“傳遞至結(jié)腸”指口服或直腸給予本發(fā)明的組合物，其中活性組合物被傳遞至結(jié)腸。如本文別處描述的，這樣配制的各化合物可口服并繞過上消化道和胃遞送至結(jié)腸，或者經(jīng)直腸遞送組合物至結(jié)腸。
[0046]“給予”本發(fā)明組合物可指經(jīng)口、直腸等，且除了作為完整組合物傳遞至結(jié)腸外，并不依賴于任何特定的給藥方式。DPP-1V抑制劑與胃腸激素刺激組合物同時地給予，而不管給藥途徑。DPP-1V抑制劑可經(jīng)與腸降血糖素刺激組合物相同的途徑給予。本發(fā)明給予的DPP-1V抑制劑量是用于防止結(jié)腸對胃腸激素分泌刺激組合物的降解并直至其到達(dá)肝的量。在那一點(diǎn)上說，DPP-1V抑制劑將被代謝而提供GLP-1的正常代謝過程。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能確定準(zhǔn)確的量，該量取決于具體的DPP-1V抑制劑以及參與本發(fā)明的療法的個體。在本發(fā)明的用DPP-1V抑制劑維格列汀的治療中，在一個實(shí)施方案中，平均劑量將為約0.01 mg/kg至約I mg/kg。在同時給予的組合物中，L-細(xì)胞刺激組合物的有效量為100 mg至約2 g。
[0047]如本文所用的，術(shù)語〃有效量〃指能引起例如研究者或臨床醫(yī)生尋求的組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑的量。
[0048]術(shù)語〃治療有效量〃意指作為與未接受這樣的量的相應(yīng)受治者相比，產(chǎn)生疾病、障礙、副作用改善的治療、康復(fù)、預(yù)防`、改進(jìn)，或疾病或障礙的發(fā)展速度下降的任何量。術(shù)語還在其范圍內(nèi)包括有效促進(jìn)正常生理學(xué)功能的量。治療有效量將產(chǎn)生“治療效果”。
[0049]針對治療用途，治療有效量的本發(fā)明化合物及其鹽呈現(xiàn)為被配制來在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中釋放的藥用組合物。
[0050]本發(fā)明提供包含有效量的如本文描述的化合物或它的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。就與制劑中的其它成分相容和不有害于藥用組合物的接受者和與給藥方式，即經(jīng)口或直腸一致而言，載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。
[0051]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供藥用制劑的制備方法，其包括使本發(fā)明化合物或它的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
[0052]本發(fā)明化合物的治療有效量將取決于多個因素。例如，接受者的物種、年齡和體重，需要治療的確切疾病及其嚴(yán)重性，制劑的性質(zhì)和結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)的類型是要考慮的全部因素。治療有效量最終應(yīng)由護(hù)理者、醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。無論如何，針對患有糖尿病或超重病癥和相關(guān)疾病的人的治療的本發(fā)明腸降血糖素刺激化合物的有效量通常應(yīng)該在
0.01-100 mg/kg接受者體重(哺乳動物)每日的范圍內(nèi)。更頻繁地，有效量應(yīng)該在0.3-30mg/kg體重每日的范圍內(nèi)。因此，對于70 kg成年哺乳動物，每日實(shí)際量將通常為21-2100mg?？梢悦咳諉未蝿┝炕蛞悦咳斩鄠€(諸如2、3、4、5或更多個)亞劑量給予該量，以便總?cè)談┝繛橄嗤??？砂凑毡景l(fā)明化合物本身的有效量的比例確定鹽或其溶劑合物的有效量。類似劑量應(yīng)適于治療本文提及的其它疾病。
[0053]藥用制劑可呈每單位劑量含有預(yù)定量的活性成分的單位劑量形式。作為非限制性實(shí)例，根據(jù)要治療的疾病、給藥途徑和患者的年齡、體重和狀況，這樣的單位可含有
0.5mg-lg的本發(fā)明腸降血糖素刺激化合物。優(yōu)選單位劑量制劑是含有活性成分的如上文列舉的日劑量或亞劑量或其適當(dāng)部分的那些?？赏ㄟ^制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備這類藥用制劑。
[0054]通過靶向遞藥系統(tǒng)給予本發(fā)明化合物或它的鹽。在一個實(shí)施方案中，可針對靶向遞藥至結(jié)腸和繞過上消化系統(tǒng)和胃，采用遞藥系統(tǒng)。這類遞藥系統(tǒng)包括共價連接的組合物、聚合物包衣組合物、包埋于基質(zhì)中的組合物、定時釋放組合物、氧化還原敏感聚合物組合物、生物粘附組合物、微粉包衣組合物和滲透遞送組合物。適用的組合物包括含有多糖，諸如殼聚糖、果膠、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、右旋糖酐、瓜爾膠、菊糖、淀粉酶和刺槐豆膠的那些?；衔镆部膳c可溶解聚合物偶合。這類聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚輕丙基甲基丙烯酰胺-酹、聚輕乙基-天冬酰胺酹(aspartamidephenol)或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸。而且，化合物可與一類可生物降解的聚合物偶合；例如，聚乳酸、聚ε -己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明中特別有效的那些包括多基質(zhì)靶向系統(tǒng)的實(shí)施方案。本發(fā)明特別有效的為基質(zhì)系統(tǒng)中的靶向基質(zhì)，其包含親水的第一種基質(zhì)的制劑、包含親脂相和兩親相，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，第二種基質(zhì)完全分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物含有至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相的化合物。某些基質(zhì)制劑中的基質(zhì)的實(shí)例公開于如上提及的美國專利7，431，943。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到為靶向遞送本發(fā)明化合物或其鹽至要治療的受治者的結(jié)腸而采用這類組合物。就該公開而言，靶向遞送這類組合物制劑的方法在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。
[0055]可單獨(dú)或與其它治療劑聯(lián)合采用本發(fā)明的化合物或其鹽。在一個實(shí)施方案中，它們與用來治療II型糖尿病的其它藥物組合。當(dāng)分開給予時，可同時或按任何順序相繼給予。為達(dá)到想要的聯(lián)合治療效果，將選擇給予本發(fā)明化合物和其它藥用活性劑的量和相應(yīng)的時間安排。本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑合物與其它治療劑聯(lián)合給予可通過同時給予以下的組合:(1)包含兩種化合物的單一藥用組合物；(2)各自包含一種化合物的分開的藥用組合物。作為選擇，可以相繼的方式分別給予，其中先給予一種治療劑，再給予另外的第二種，反之亦然。這樣的相繼給藥可以接近的的時間或者相隔較長的時間進(jìn)行。
[0056]也可將化合物配制成直腸組合物例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)諸如可可脂或其它甘油酯的栓劑或滯留型灌腸劑。除了直腸給藥可能影響的其它區(qū)域之外，這樣配制的組合物還將被設(shè)計為給予結(jié)腸有效劑量。
[0057]本發(fā)明化合物可用于治療II型糖尿病。本發(fā)明化合物本身可與用于治療這種病癥的多種其它治療劑 聯(lián)合采用。如以上簡單討論的，目前的糖尿病療法包括食物、運(yùn)動、胰島素、胰島素促泌劑、降血糖效應(yīng)物(glucose-lowering effectors) > PPAR- Y激動劑和α -葡萄糖苷酶抑制劑。本發(fā)明化合物可與這些或其它醫(yī)學(xué)治療聯(lián)合，以治療和/或預(yù)防糖尿病和相關(guān)障礙和疾病，包括但不限于，I和II型糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素抵抗、代謝綜合征、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈硬化、神經(jīng)變性病和其它適應(yīng)癥諸如炎癥和中風(fēng)。
實(shí)施例
[0058]實(shí)施例1
如文獻(xiàn)1中所述制備作為灌腸劑或栓劑遞送的藥物(含有Ig谷氨酰胺)。對10位整夜禁食的II型糖尿病患者以一種栓劑(或灌腸劑)直腸給藥。給藥后30分鐘，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平:葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示有下降。
[0059]實(shí)施例2
如文獻(xiàn)1中所述制備作為灌腸劑或栓劑遞送的藥物(含有2g 丁酸)。對10位整夜禁食的II型糖尿病患者以一種栓劑(或灌腸劑)直腸給藥。給藥后30分鐘，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平:葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。
[0060]實(shí)施例3
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有Ig谷氨酰胺)。于上午8:00給予10位整夜禁食的II型糖尿病患者一片MMX片劑。給藥后4小時，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平:葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。
[0061]實(shí)施例4
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有2g 丁酸)。于上午8:00給予10位整夜禁食的II型糖尿病患者一片MMX片劑。給藥后4小時，使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平:葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后測量葡萄糖和脂質(zhì)(標(biāo)準(zhǔn)餐后)水平，顯示它們的水平下降。
[0062]實(shí)施例5
如文獻(xiàn)2中描述的制備用MMX技術(shù)配制的片劑(含有Ig谷氨酰胺)。在首次進(jìn)食前于上午8:00給予10位II型糖尿病患者一片MMX片劑6周。在治療前和在開始治療后的1、2和6周，測量HbAlc，禁食葡萄糖和胰島素。此外，在這些時間使患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)或標(biāo)準(zhǔn)餐。于以下時間點(diǎn)采集血樣:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血樣的以下水平:葡萄糖、胰島素、GLP-U PYY、其它激素和脂質(zhì)。治療方案后，測量出葡萄糖水平下降。治療也使甘油三酯水平低于治療前水平。
[0063]實(shí)施例6
使以上各實(shí)施例與每日一次給予(MMX) —片(I)定時釋放的5 mg維格列汀(Galvus，Novartis)片劑聯(lián)合。II型糖尿病患者用聯(lián)合療法治療并在急性實(shí)驗(yàn)中再次測試OGTT的葡萄糖處置并在慢性實(shí)驗(yàn)中檢測HbAlc水平。已觀察到聯(lián)合療法導(dǎo)致改善的II型糖尿病病癥(當(dāng)與單一藥物的情況比較時)，即僅需要較低劑量的藥物(與使用單一的藥物比較)達(dá)到相同的功效，或者使用與單一藥物療法相同的量，如在長期給藥后經(jīng)降低HbAlc所測定的達(dá)到較高的療效。
[0064]以下參考文獻(xiàn)通過全文引用結(jié)合于本申請中。
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6.2009年I月12日提交的臨時專利申請(B10K001PR) 61/143，951和2010年I月11日提交的臨時專利申請(B10K001PR-C) 61/293，773，均通過引用以其全文結(jié)合于本文中。
[0066]7.B10K001-C-PCT申請?zhí)朠CT`/US2010/020629，通過引用以其全文結(jié)合于本文中。
【權(quán)利要求】
1.一種治療個體的II型糖尿病的病癥的方法，其包括: a)從包含丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸和谷氨酰胺的一組中選擇使胃腸激素自L細(xì)胞分泌的藥物，所配制的組合物在人結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或直腸釋放系統(tǒng)中釋放； b)選擇DPP-1V抑制劑；和 c)經(jīng)結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)給予所述個體與DPP-1V抑制劑組合的藥物，其引起結(jié)腸同時釋放所述藥物和足以引起自個體結(jié)腸中的L細(xì)胞釋放胃腸激素的抑制劑，其中所述抑制劑抑制所述藥物的降解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的藥物包含谷氨酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的藥物包含丁酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是基質(zhì)遞送系統(tǒng)中的基質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是包含親脂相和兩親相的親水的第一種基質(zhì)的控釋制劑，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，且所述第二種基質(zhì)被充分分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述靶向遞送系統(tǒng)是同時直腸給予的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的DPP-1V抑制劑選自西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利拉利汀、度格列汀、吉格列汀、阿格列汀和小蘗堿。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述抑制劑是維格列汀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中來自L-細(xì)胞的胃腸激素選自GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié)肽。
10.一種用于治療II型糖尿病的藥用組合物，其包含: a)用于誘導(dǎo)從L-細(xì)胞釋放胃腸激素的組分，所述組分選自丁酸、膽汁酸、長鏈脂肪酸和谷氨酰胺；和 b)DPP-1V抑制劑； 其中所述組分和抑制劑被配制用于同時傳遞至結(jié)腸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的組合物被配制成結(jié)腸靶向遞藥系統(tǒng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的組合物為直腸給藥而配制。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的藥用組合物包含谷氨酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的藥用組合物包含丁酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是在基質(zhì)系統(tǒng)中的基質(zhì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中的結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是包含親脂相和兩親相的親水的第一種基質(zhì)的控釋制劑，其中的親脂相和兩親相共同處于第二種基質(zhì)中，并且所述第二種基質(zhì)被充分分散于親水的第一種基質(zhì)中，其中的藥用組合物至少部分地結(jié)合進(jìn)兩親相。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中的DPP-1V抑制劑選自西格列汀，維格列汀，沙格列汀，利拉利汀，度格列汀，吉格列汀，阿格列汀和小蘗堿，根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中的胃腸激素選自GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸調(diào)節(jié)肽。
【文檔編號】A61K47/48GK103702668SQ201280021319
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月2日
【發(fā)明者】J.R.塞夫茨克 申請人:拜奧基爾公司