專利名稱：用于治療眼病的組合物和方法
用于治療眼病的組合物和方法與相關申請的交叉引用該申請按35U. S.C. § 119(e)要求2008年12月19日提交的美國臨時申請Serial No. 61/139,378和2008年2月21日提交的美國臨時申請Serial No. 61/030, 457的優(yōu)先 權，將兩者的公開內(nèi)容通過援引全部并入本文。
背景技術：
零級受控釋放劑型在延長的時間間隔內(nèi)向患者身體遞送接近恒定濃度的藥物。這 對最大生物學效果通常是希望的，特別是如果藥物通過結合和已知細胞靶標來發(fā)揮其活 性。此外，上述劑型與常規(guī)的突釋釋放劑型所需相比允許頻率更低的給藥。另外且對眼部 和眼內(nèi)藥物遞送特別重要的是，局部釋放提供在眼組織中的高組織水平同時最小化全身暴 露，因此最小化藥物副作用。最后，頻率較低的給藥和持續(xù)的治療效果增加患者舒適度和順 從性。Kohn等人在美國專利No. 5，658，995中教導形成自基于酪氨酸的聚碳酸酯與聚 (環(huán)氧烷烴)的共聚物的植入物。美國專利No. 5，877，224公開基于聚合物的受控釋放藥 物遞送植入物。Kohn等人的美國專利No. 6，120，491公開可植入的基于聚合物的受控釋 放肽藥物遞送裝置，其形成自從氨基酸L-酪氨酸衍生的聚合物。已公開的美國專利申請 No. 2003013848公開這樣的藥物配制劑，其用于調(diào)節(jié)基于聚合物基體的生物學活性化合物 的定時釋放。將全部四個出版物的公開內(nèi)容通過援引全部并入本文。上述公開出版物并未描述提供零級藥物釋放的用于水不溶性的藥物的基于聚合 物的受控釋放藥物遞送植入物。眼病治療人群迫切需要局部遞送持續(xù)的治療有效濃度的安 全、耐受良好且適于長期使用的藥物。美國專利No. 6，548，078公開用于用持續(xù)釋放皮質(zhì)類固醇來治療和/或預防視網(wǎng) 膜疾病的方法。已應用了復合的多層裝置比如美國專利No. 5，378，475公開的多層裝置。提供假零級釋放的簡單藥物_聚合物摻合物是不普遍的。假零級釋放需要在擴散 減緩與通過侵蝕加速釋放速率之間精細地平衡。人們非常難以找到以加速作用和減速作用 在較長時間間隔內(nèi)準確地相互抵消的方式顯示該行為的基于簡單聚合物的配制劑。顯示上 述行為的單個聚合物體系并不能預見其它聚合物體系的行為。因此，一直需要適用于以假 零級釋放動力學進行眼部和眼內(nèi)藥物遞送的生物相容的藥物_聚合物摻合物。發(fā)明概述上述需要得到本發(fā)明的滿足。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用生物相容的二元酚化合物的某些聚合物 能夠?qū)崿F(xiàn)水不溶性的藥物的假零級釋放，比如美國專利No. 6，120，491聚合物中的某些，例 如聚碳酸酯、聚芳酯及其聚(環(huán)氧烷烴)嵌段共聚物，其是具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨 酸的二元酚單體的均聚物和共聚物。通過援引將美國專利No. 6，120，491的全部公開內(nèi)容 并入本文。特別地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)對于與二元酚化合物單體單元與聚(環(huán)氧烷烴)嵌段的隨機 嵌段共聚物摻合的水不溶性的藥物來說，隨降解釋放的擴散減緩能夠通過選擇聚合物中的 游離羧酸單體和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段的摩爾量來抵消，所述隨機嵌段共聚物中的某些含有 具有側掛游離羧酸基團的二元酚單體單元。隨著這些單元的摩爾分數(shù)增加，降解釋放速率也增大。因此，根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供生物相容的可降解聚合物組合物，其中水不溶性 的藥物與生物相容的具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元與生物相容的具有側掛 羧酸酯基團的二元酚化合物單體單元和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段聚合的共聚物摻合，其中在生 物相容的具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元與聚環(huán)氧烷烴嵌段的共聚物中的摩 爾分數(shù)相對于組合物中藥物重量百分比有效地提供在藥物遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物 在生理學條件下自組合物的假零級釋放。出于本發(fā)明目的，生物相容的化合物定義為接觸時不生產(chǎn)毒性的或其它有害的組 織反應并且不形成在組織接觸之后對組織有毒或另有傷害的降解產(chǎn)品的化合物。根據(jù)一 種實施方式，所述生物相容的二元酚化合物是美國專利No. 6，120,491的生物相容的二元 酚化合物，尤其是其中公開的衍生自酪氨酸的二元酚化合物和去氨酪氨?；?衍生的二元 酚化合物。根據(jù)又一實施方式，所述共聚物是美國專利No. 6，120，491的聚合物，其含有約 lmol%至約75mol%，優(yōu)選地約2mol%至約60mol %，或更優(yōu)選地約3mol%至約25mol% 的具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，例如非-酯去氨酪氨酰 基_酪氨酸游離羧酸(DT)，約25mol %至約99mol %的具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸 的二元酚化合物單體單元，例如去氨酪氨酰基-酪氨酸酯(DTR)，和約lmol%至約40mol%， 優(yōu)選地約2mol %至約30mol %，更優(yōu)選地約3mol %至約25mol %，或更優(yōu)選地約4mol %至約 20mol%的聚(環(huán)氧烷烴)共聚物嵌段。在一種實施方式中，所述聚(環(huán)氧烷烴)是聚乙二醇 (PEG)。本文中對于本發(fā)明特定三元共聚物所用的速記名稱包括聚(DTR-C0-y%DT-C0-z% PEG碳酸酯)。根據(jù)一種實施方式，所述水不溶性的藥物選自肽，類二十烷酸，消炎藥，自主神經(jīng) 系統(tǒng)藥，生物制劑，基因治療劑，抗感染藥，維甲類，RNAi，光增敏劑，類固醇，混合物藥物，免 疫調(diào)節(jié)劑，化學治療藥，G-偶聯(lián)的蛋白受體拮抗劑，受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，生長激 素抑制劑，整合素抑制劑，Sdfl/CXCR4途徑抑制劑，和nACh受體拮抗劑。根據(jù)更特定的實 施方式，所述水不溶性的藥物是環(huán)肽voclosporin。根據(jù)又一實施方式，所述水不溶性的藥 物以組合物約0. 5重量％至約80重量％的量存在。根據(jù)一種實施方式，所述組合物還含有一種或多種額外成分以調(diào)節(jié)假零級釋放， 選自聚(環(huán)氧烷烴)，聚乙烯醇，聚吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，可溶于水的聚丙烯酸酯，聚 丙烯酸，聚(甲基丙烯酸羥甲酯)，聚(L-乳酸)，聚(乳酸-co-羥乙酸)，多酸酐，聚己酸 內(nèi)酯，聚(原酸酯)，聚膦嗪，聚磷酸酯，山梨醇，山梨醇衍生物，聚山梨酸酯，多糖，孔原物 (porogens)，抗氧化劑，增塑劑，滲透促進劑和表面活性劑。根據(jù)又一實施方式，所述組合物制造為眼植入物，點塞(punctalplug)，接觸鏡，薄 膜，粘膜粘性配制劑，原位形成的凝膠或薄膜，軟膏劑，凝膠，離子電滲療法配制劑，或懸浮 液。根據(jù)又一實施方式，本發(fā)明還提供用于在有此需要的患者中通過將患者眼與本發(fā)明的 生物相容的可降解聚合物組合物接觸治療眼病癥的方法。根據(jù)特定的實施方式，所述不溶 于水的藥物是環(huán)肽voclosporin。根據(jù)一種實施方式，所述聚合物組合物局部地將藥物遞送至患者。根據(jù)又一實施 方式，所述聚合物組合物全身地將藥物遞送至患者。所述組合物可以局部地、眼周地或玻璃 體內(nèi)地將藥物給予至患者。所述組合物還可以與患者淚小管接觸以遞送藥物。
根據(jù)又一實施方式，用根據(jù)本發(fā)明方法治療的所述眼病癥選自特發(fā)的色素層炎， 角膜移植，干眼綜合征，年齡相關性黃斑變性(AMD，濕性和干性)，糖尿病性眼病癥，瞼炎， 青光眼，高眼壓癥，手術后眼疼痛和炎癥，后段新血管形成(PSNV)，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病 變(PVR)，巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎(CMV)，眼內(nèi)炎，脈絡膜的新生血管性膜(CNVM)，血管阻塞 疾病，變態(tài)性眼病，腫瘤，色素性視網(wǎng)膜炎，眼感染，鞏膜炎，上瞼下垂，瞳孔縮小，眼疼痛，瞳 孔擴大，神經(jīng)痛，衰老(例如肌肉松弛藥和其它美容產(chǎn)品)，瘢痕性眼表面疾病，眼部感染， 炎性眼病，眼表面疾病，角膜疾病，視網(wǎng)膜疾病，全身性疾病的眼表現(xiàn)，遺傳性眼病癥，眼瘤 和增加的眼內(nèi)壓。本發(fā)明的衍生自酪氨酸的生物相容的聚合物具有低玻璃轉(zhuǎn)變溫度，這使得可以制 備用于藥物遞送的具有此時未知負載水平的溫度敏感藥物的藥物_聚合物摻合物。因此， 本發(fā)明還提供通過將水不溶性的藥物與隨機嵌段共聚物摻合來制備生物相容的可降解聚 合物組合物的方法，所述共聚物含有具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單 體單元，具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，和聚(環(huán)氧烷烴) 共聚物嵌段，然后用所述摻合物形成組合物，其中(i)所述組合物包含組合物約0.5重量％ 至約80重量％的載藥量，和(ii)聚合物中具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元和 聚(環(huán)氧烷烴)共聚物嵌段的摩爾百分比相對組合物中藥物重量百分比有效地提供在藥物 遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物在生理學條件下自組合物的基本上零級的釋放。本發(fā)明方法 特別有利于制備其中水不溶性的藥物是肽的藥物遞送組合物。本發(fā)明的其它特征將在下述說明書和權利要求中指出，其公開了本發(fā)明的原則和 目前所考慮的實施它們的最佳方式。


圖1是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7.4)中于37 °C下 voclosporin(ISA247(// LX211" )，Isotechnika，Inc.，Alberta，加拿大)(30%重量)自 6mm直徑x 200-300 iim厚的聚(DTE-co-y % DT-co-z % PEG1K碳酸酯)圓片的累積分數(shù)釋 放；圖2是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7. 4)中于37°C下含有voclosporin(30% 重量)的聚(DTE-co-y% DT-co-z% PEG1K碳酸酯)llmm直徑x 200-350 y m厚的圓片的分 數(shù)質(zhì)量損失(侵蝕)；圖3是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7. 4)中于37°C下含有voclosporin(30% 重量)的聚(DTE-co-y% DT-co-z% PEG1K碳酸酯)圓片的分數(shù)分子量(Mw)損失；圖4是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7.4)中于37 °C下 voclosporin (“ LX211" ) (30%重量)釋放自6mm直徑x 50 y m厚的聚芳酯圓片的平均累 積分數(shù)釋放；圖5是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水中于37°C下VOClOSpOrin(30%重量)自經(jīng)壓塑 制備自聚(DTE-C0-12%DT-C0-z%PEGlK碳酸酯)的已加載藥物的薄圓片的平均日釋放， 其中 z = 18 禾口 24mol% ；圖6是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7.4)中于37。C下 voclosporin (“ LX211 〃)(15 % 重量)釋放自 6mm 直徑 x 360 ii m 厚的聚(DTM-co-y %DT-co-z% PEG1K碳酸酯)圓片的累積分數(shù)釋放；和圖7是圖，顯示在磷酸緩沖的鹽水(pH 7.4)中于37 °C下 voclosporinC LX211" ) (15%重量)釋放自聚(DTE-co-12% DT-co-24% PEG1K碳酸酯) 與50 50PLGA(1 1重量摻合)摻合構成的6mm直徑X360iim厚的圓片的累積分數(shù)釋放。發(fā)明詳述本發(fā)明提供生物相容的可降解聚合物組合物，其包括與生物相容的二元酚類聚合 物比如聚碳酸酯或聚芳酯摻合的水不溶性的藥物。所述生物相容的聚合物在生理學條件 (例如pH 7.4，于371下)下可降解并且含有生物相容的具有側掛羧酸的二元酚化合物單 體單元，生物相容的具有側掛羧酸酯基團的二元酚化合物單體單元，和聚(環(huán)氧烷烴)嵌 段。在生物相容的具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元與聚環(huán)氧烷烴嵌段的聚合物 中的摩爾分數(shù)相對于藥物在組合物中的重量百分比有效地提供在藥物遞送的持續(xù)的釋放 階段期間藥物在生理學條件下自組合物的假零級釋放。如本文所用，術語"共聚物"指衍生自兩種(2)或更多(例如2，3，4，5，等)單體 種類的非-均聚物。術語"三元共聚物"指準確地衍生自三種(3)單體種類的非-均聚物。根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，所述生物相容的聚合物是衍生自酪氨酸的聚碳酸酯 或聚芳酯，由美國Pat. No. 6，120，491公開。美國專利No. 6，120，491的提供假零級釋放的 聚碳酸酯和聚芳酯的實例包括具有約lmol %至約75mol %，優(yōu)選地約2mol %至約60mol %， 或更優(yōu)選地約3mol%至約25mol%的具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物 單體單元和約25mol%至約99mol%的具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合 物單體單元的聚碳酸酯和聚芳酯。聚碳酸酯或聚芳酯單體衍生的單元與聚環(huán)氧烷烴隨機嵌 段共聚使得所得聚合物含有約lmol %至約40mol %，優(yōu)選地約2mol %至約30mol %，更優(yōu)選 地約3mol %至約25mol %，或更優(yōu)選地約4mol %至約20mol %的聚(環(huán)氧烷烴)共聚物嵌 段和約60mol%至約99mol%的聚碳酸酯或聚芳酯嵌段。藥物-聚合物摻合物能夠展現(xiàn)多階段的藥物釋放分布，其一般包括藥物的初始突 釋和持續(xù)的藥物釋放期，本領域普通技術人員可以容易地分辨其界限?！凹倭慵墶贬尫攀潜?領域的熟知術語，其指等價基本上零級釋放的動力學藥物釋放分布，通過平衡擴散減緩和 通過侵蝕加速釋放速率來實現(xiàn)。對于本發(fā)明目的“基本上零級釋放”和“近零級釋放”是指 在生理學條件下藥物遞送的持續(xù)釋放階段內(nèi)呈或接近零級的藥物釋放速率。具有呈或接近 零級的藥物釋放的組合物在生理學條件下藥物遞送的持續(xù)釋放階段內(nèi)具有相對算術平均 值基本上不變的藥物釋放相關系數(shù)。例如，在一種實施方式中，“基本上零級釋放”和“近零級釋放”是指在生理學條件 下聚合物組合物的釋放動力學，其中初始突釋之后在持續(xù)釋放階段內(nèi)藥物自組合物的釋放 速率變化不超過士 10%，持續(xù)約1周至約4年的時間間隔。一種實施方式具有持續(xù)約一月 至約三年的時間間隔的持續(xù)釋放。額外的實施方式包括這樣的組合物，其中初始突釋之后 在持續(xù)釋放階段內(nèi)藥物自組合物的釋放速率變化不超過士9%，士7.5%，或士5%。按照本說明書的教導，本領域技術人員能夠通過調(diào)節(jié)組合物的某些特征如聚合 物、藥物、載藥量水平、表面積等來操縱釋放分布。另外，通過后續(xù)處理比如沖洗摻合物以除 去在表面或近表面的藥物或通過用可生物蝕解的不含藥物或具有減少的藥物含量的聚合 物來涂覆組合物能夠?qū)⒊跏纪会尶s短至小于一周。
優(yōu)選地，衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元與聚(環(huán)氧烷烴)和二羧酸或 三光氣共聚使得所得聚芳酯或聚碳酸酯隨機嵌段共聚物含有約至約40mol%，優(yōu) 選地約2mol %至約30mol %，更優(yōu)選地約3mol %至約25mol %，或更優(yōu)選地約4mol %至約 20mol%的聚(環(huán)氧烷烴)衍生的嵌段和約60mol%至約99mol%的聚碳酸酯或聚芳酯嵌 段。通常，隨聚(環(huán)氧烷烴)分子量增加，其在共聚物中的量減少。優(yōu)選的聚合物(參見式 I)包括美國專利No. 6，120,491中公開的聚合物種類，通過援引將其內(nèi)容全部并入。式I 在式I中，x和f是各亞單元的摩爾比，其中0. 25<X<0. 99和0. 01 <f <0. 40是 提供假零級釋放的聚合物的實例。應理解式I的表示是示意性的，并且式I代表的聚合物結 構是真正的隨機共聚物，其中不同亞單元能夠在整個聚合物骨架中以任意隨機順序存在。
0 0
式I提供聚碳酸酯(當A是 f )和聚芳酯(當A是 |1|
--c—^
)的一般化學描述。R8選自飽和的和不飽和的，取代的和未取代的烷基，環(huán)氧烷烴，芳基和 烷基芳基，含有多至18個碳原子。各環(huán)氧烷烴嵌段中和在整個聚合物中存在的各R7獨立 地是含有多至4個碳的亞烷基團，而k是5至3000。R9是具有多至18個碳烷基，芳基或烷 基芳基，特定條件是，該基團作為其結構一部分含有羧酸基團。R9還能夠含有非_碳原子比 如氮和氧。特別地，&能夠具有與天然氨基酸酪氨酸，肉桂酸，或3-(4-羥基苯基)丙酸 的衍生物相關的結構。在這些情況下，R9呈式II和III中所示的具體結構
o
—(CH^-C— KII—CB—(0%——
I
C徽o
I
(>R3(II)
o !i
—CH= O!' 一 C— sn— CM— (CH^ —
1
(j
1
。R2(III)式II和III中的記號a和b可以獨立地是0、1或2。R2是氫。R12是經(jīng)羧酸酯基團取代的烷基，芳基或烷基芳基，其中所述酯選自直鏈或支化的 含有多至18個碳原子的烷基，環(huán)氧烷烴和烷基芳基酯。R12還能夠含有非-碳原子比如氮和氧。特別地，R12能夠具有與天然氨基酸酪氨酸，肉桂酸，或3-(4-羥基苯基)丙酸的衍生物 相關的結構。對于酪氨酸，3-(4-羥基苯基)丙酸，和肉桂酸的衍生物的情況，R12呈式V和 VI中所示的具體結構
權利要求
一種可降解的聚合類藥物遞送組合物，其包含與共聚物摻合的水不溶性的藥物，所述共聚物包含生物相容的具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，該單體單元與生物相容的具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段聚合，其中在生物相容的具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元和聚環(huán)氧烷烴嵌段的共聚物中的摩爾分數(shù)相對于組合物中水不溶性的藥物重量百分比有效地提供在藥物遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物在生理學條件下自所述組合物的假零級釋放。
2.權利要求1的組合物，其中所述共聚物包含約lmol%至約75mol%具有側掛羧酸基 團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，約25mol %至約99mol %具有側掛羧酸酯基 團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，和約lmol%至約40mol%聚(環(huán)氧烷烴)共 聚物嵌段。
3.權利要求1的組合物，其中所述水不溶性的藥物選自肽，環(huán)肽類，類二十烷酸，消炎 藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)藥，生物制劑，基因治療劑，抗感染藥，維甲類，RNAi，光增敏劑，類固醇，混 合物藥物，免疫調(diào)節(jié)劑，化學治療藥，G-偶聯(lián)的蛋白受體拮抗劑，受體酪氨酸激酶(RTK)抑 制劑，生長激素抑制劑，整合素抑制劑，Sdfl/CXCR4途徑抑制劑，和nACh受體拮抗劑。
4.權利要求3的組合物，其中所述肽是大環(huán)內(nèi)酯或環(huán)肽。
5.權利要求4的組合物，其中所述環(huán)肽是voclosporin。
6.權利要求1的組合物，其中所述水不溶性的藥物以組合物約0.5重量％至約80重量％的量存在。
7.權利要求1的組合物，其還包含選自聚(環(huán)氧烷烴)、聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙 烯吡咯烷酮、可溶于水的聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚(甲基丙烯酸羥甲酯)、聚(L-乳酸)、聚 (乳酸-co-羥乙酸)、多酸酐、聚己酸內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚膦嗪、聚磷酸酯、山梨醇、山梨醇 衍生物、聚山梨酸酯、多糖、孔原物、抗氧化劑、增塑劑、滲透促進劑和表面活性劑的一種或 多種額外成分。
8.權利要求7的組合物，其中所述額外成分是聚(乳酸-co-羥乙酸)。
9.權利要求1的組合物，其特征在于制為眼植入物，點塞，接觸鏡，薄膜，可注射粒子或 微球懸浮液，粘膜粘性配制劑，原位形成的凝膠或薄膜，凝膠，離子電滲療法配制劑，片，棒， 空心棒，微球，納米球，纖維墊，纖維，皮膚貼劑，皮下的植入物或軟膏劑。
10.權利要求1的組合物，其中所述具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化 合物單體單元是選自甲基、乙基、丁基、己基、辛基和芐基酯的去氨酪氨?；?酪氨酸酯。
11.用于在有此需要患者中治療眼病癥的方法，其包括用可降解的聚合類藥物遞送組 合物接觸患者眼，所述組合物包含與共聚物摻合的水不溶性的藥物，所述共聚物包含生物 相容的具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，該單體單元與生物相 容的具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段 聚合，其中在生物相容的具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元和聚 環(huán)氧烷烴嵌段的共聚物中的摩爾分數(shù)相對于組合物中水不溶性的藥物重量百分比有效地 提供在藥物遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物在生理學條件下自所述組合物的假零級釋放。
12.權利要求11的方法，其中所述共聚物包含約lmol%至約75mol%具有側掛羧酸基 團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，約25mol%至約99mol%具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，和約lmol%至約40mol%聚(環(huán)氧烷烴)共 聚物嵌段。
13.權利要求11的方法，其中所述水不溶性的藥物選自肽，環(huán)肽類，類二十烷酸，消炎 藥，自主神經(jīng)系統(tǒng)藥，生物制劑，基因治療劑，抗感染藥，維甲類，RNAi，光增敏劑，類固醇，混 合物藥物，免疫調(diào)節(jié)劑，化學治療藥，G-偶聯(lián)的蛋白受體拮抗劑，受體酪氨酸激酶(RTK)抑 制劑，生長激素抑制劑，整合素抑制劑，Sdfl/CXCR4途徑抑制劑，和nACh受體拮抗劑。
14.權利要求11的方法，其中所述水不溶性的藥物以組合物0.5重量％至約80重量％ 的量存在。
15.權利要求13的方法，其中所述肽是大環(huán)內(nèi)酯或環(huán)肽。
16.權利要求15的方法，其中所述環(huán)肽是voclosporin。
17.權利要求11的方法，其中所述眼病癥選自特發(fā)的色素層炎，角膜移植，干眼綜合 征，年齡相關性黃斑變性(AMD，濕性和干性)，糖尿病性眼病癥，瞼炎，青光眼，高眼壓癥，手 術后眼疼痛和炎癥，后段新血管形成(PSNV)，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)，巨細胞病毒 性視網(wǎng)膜炎(CMV)，眼內(nèi)炎，脈絡膜的新生血管性膜(CNVM)，血管阻塞疾病，變態(tài)性眼病，腫 瘤，色素性視網(wǎng)膜炎，眼感染，鞏膜炎，上瞼下垂，瞳孔縮小，眼疼痛，瞳孔擴大，神經(jīng)痛，衰 老(例如肌肉松弛藥和其它美容產(chǎn)品)，瘢痕性眼表面疾病，眼部感染，炎性眼病，眼表面疾 病，角膜疾病，視網(wǎng)膜疾病，全身性疾病的眼表現(xiàn)，遺傳性眼病癥，眼瘤和增加的眼內(nèi)壓。
18.權利要求11的方法，其中所述組合物制為眼植入物，點塞，接觸鏡，薄膜，可注射 粒子或微球懸浮液，粘膜粘性配制劑，原位形成的凝膠或薄膜，凝膠，離子電滲療法配制劑， 片，棒，空心棒，微球，納米球，纖維墊，纖維，皮膚貼劑，皮下的植入物或軟膏劑。
19.權利要求11的方法，其中所述具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合 物單體單元是選自甲基、乙基、丁基、己基、辛基和芐基酯的去氨酪氨?；鵢酪氨酸酯。
20. 一種制備可降解的聚合類藥物遞送組合物的方法，其包括(a)將水不溶性的藥物 與共聚物摻合，所述共聚物包含具有側掛羧酸基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單 元，具有側掛羧酸酯基團的衍生自酪氨酸的二元酚化合物單體單元，和聚(環(huán)氧烷烴)共聚 物嵌段，和(b)用所述摻合物形成藥物遞送物，其中(i)所述組合物包含組合物約0. 5重 量％至約80重量％的載藥量，和(ii)所述共聚物中具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單 體單元和聚(環(huán)氧烷烴)共聚物嵌段的摩爾百分比相對于組合物中的藥物重量百分比有效 地提供在藥物遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物在生理學條件下自組合物的基本上零級的釋 放。
21.權利要求20的方法，其中所述水不溶性的藥物是大環(huán)內(nèi)酯或環(huán)肽。
22.權利要求20的方法，其中所述藥物遞送物形成眼植入物，點塞，接觸鏡，薄膜，可 注射粒子或微球懸浮液，粘膜粘性配制劑，原位形成的凝膠或薄膜，軟膏劑，凝膠或離子電 滲療法配制劑，片，棒，空心棒，微球，納米球，纖維墊，纖維，皮膚貼劑，皮下的植入物或軟膏 劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可降解的聚合類組合物，其含有與共聚物摻合的水不溶性的藥物，所述共聚物是生物相容的具有側掛羧酸基團的二元酚化合物單體單元與生物相容的具有側掛羧酸酯基團的二元酚化合物單體單元和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段聚合的共聚物，其中在生物相容的二元酚化合物單體單元具有側掛羧酸基團和聚(環(huán)氧烷烴)嵌段的共聚物中的摩爾分數(shù)相對于組合物中的藥物重量百分比有效地提供在藥物遞送的持續(xù)釋放階段期間藥物在生理學條件下自組合物的假零級釋放。本發(fā)明還公開眼治療法和制備方法。
文檔編號C08G63/00GK101977886SQ200980109735
公開日2011年2月16日 申請日期2009年2月20日 優(yōu)先權日2008年2月21日
發(fā)明者C·P·約維尼, I·J·韓, J·B·科恩 申請人:拉特格斯,新澤西州立大學