專利名稱：治療糖尿病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三酯血癥和肥胖癥的新型方法和組合物。尤其是，本發(fā)明涉及通過(guò)遞送特定的天然存在的化合物至下消化道(lower gut) 或直腸，治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三酯血癥和肥胖癥。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種日益嚴(yán)重的全球性健康威脅，而且在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家中被認(rèn)為是主要的健康威脅。II型糖尿病占糖尿病病例的大多數(shù)，并且統(tǒng)計(jì)顯示它是美國(guó)第七大致死原因。超重是II型糖尿病發(fā)生的主要促成因素。僅在美國(guó)，據(jù)估計(jì)超過(guò)17. 6百萬(wàn)的個(gè)體患有糖尿病，而且據(jù)估計(jì)另外有5. 7百萬(wàn)的個(gè)體沒(méi)有意識(shí)到他們患有糖尿病。另外，大約57百萬(wàn)的美國(guó)人被認(rèn)為是預(yù)糖尿病(pre-diabetic)。II型糖尿病也稱為非胰島素依賴性糖尿病。它通常本身表現(xiàn)為沒(méi)有能力充分調(diào)節(jié)血糖水平。這與I型糖尿病是相對(duì)的，I型糖尿病的特性是胰腺產(chǎn)生胰島素的缺陷。換而言之，II型患者患有非常少量的胰島素或胰島素耐受性。在有助于這些II型因素中已經(jīng)識(shí)別出的因素包括肥胖癥、遺傳背景、年齡、飲食和血液化學(xué)中的一種或多種。II型常常也被稱為成年型，但是由于飲食是一個(gè)因素，它可能出現(xiàn)在幾乎任何年齡中。II型糖尿病的結(jié)果引起血液和尿液中葡萄糖水平升高，反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致饑餓、排尿、口渴和與代謝相關(guān)的問(wèn)題。如果該狀況沒(méi)有被治療，最常見的嚴(yán)重后果包括心臟病、腎病和失明。目前一些治療正在應(yīng)用。由于肥胖癥常常是糖尿病的致病因素，飲食和鍛煉通常是第一道防線。治療用藥物也是作為第二道防線而應(yīng)用，包括使用胰島素或能降低血液和尿液葡萄糖水平的藥物。一些藥物目前用于II型糖尿病，包括胰島素促分泌素(segretagogues)、葡萄糖降低效應(yīng)物、GLP-I類似物、DPPIV、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體-Y和α-葡萄糖苷酶抑制劑的活化劑。由于目前的這些治療方式存在與它們相關(guān)的一些問(wèn)題，仍然需要對(duì)II型糖尿病的可替代性的治療方式。胃腸激素是一類胃腸道激素，其尤其在餐后引起從胰島的β細(xì)胞釋放的胰島素量的增多，甚至在血糖水平升高之前。它們從結(jié)腸的L細(xì)胞以最高的水平分泌。它們也通過(guò)降低胃排空而延緩營(yíng)養(yǎng)吸收進(jìn)入血液的速度，并可能直接減少食物的攝取。它們也抑制從胰島的α細(xì)胞的胰高血糖素(glucagon)的釋放。胰高血糖素樣肽_1 (GLP-I)，常常被稱為腸促胰島素，是一種由L細(xì)胞分泌的胃腸激素。胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)(腸促胰島素)已經(jīng)被鑒定為一種組合物，如果刺激它的分泌，可以被用于治療糖尿病。GLP-I是一種由腸內(nèi)分泌(enter0end0Cine)L細(xì)胞所分泌的肽類，具有廣泛的生理學(xué)效應(yīng)，這些效應(yīng)已經(jīng)在過(guò)去二十多年描述在眾多出版物中。近來(lái)，很多研究已經(jīng)集中于使用GLP-I治療狀況和病癥，例如糖尿病、緊張、肥胖癥、食欲控制和飽腹感、阿茨海默氏癥、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但是，由于給藥的困難和在體內(nèi)的穩(wěn)定性，在臨床上肽類的應(yīng)用具有嚴(yán)重的局限性。因此，小分子，無(wú)論其是直接模仿GLP-I效應(yīng)或提高GLP-I的分泌，已經(jīng)被認(rèn)為是在治療如上所述的各種狀況或病癥，即糖尿病和肥胖癥中，增加腸促胰島素產(chǎn)量的一種治療選擇。PYY是一種胃腸激素(肽YY)，其是作為對(duì)喂食的應(yīng)答而由回腸和結(jié)腸中的細(xì)胞釋放的一種短鏈(36個(gè)氨基酸)蛋白。在人體中，它看來(lái)降低食欲。PYY存在于胃腸道粘膜內(nèi)的L細(xì)胞中(特別是在回腸和結(jié)腸中)。也有約百分之一至十的少量PYY存在于食管、胃部、十二指腸和空腸中。循環(huán)中的PYY濃度在餐后(攝取食物之后)升高和禁食后下降。GLP_2(—種胃腸激素)是一種33個(gè)氨基酸肽，在小腸和大腸的腸道內(nèi)分泌細(xì)胞中與GLP-I—起共分泌。GLP-2尤其刺激小腸和大腸中的粘膜生長(zhǎng)，抑制胃部的排空和胃酸分泌、減少腸道的滲透性，和刺激腸道血流量。胃泌酸調(diào)解素(一種胃腸激素)是與源于L細(xì)胞的GLP-I —起共分泌的37個(gè)氨基酸肽，其模仿GLP-I和GLP-2胃酸分泌和腸道運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，在正常人中抑制食欲、減少食物攝取和在超重和肥胖人群中減少能量攝取達(dá)約17%，對(duì)水的攝取沒(méi)有影響。丁酸是一種在動(dòng)物脂肪和植物油中以酯的形式中存在的天然脂肪酸。例如，丁酸甘油三酯構(gòu)成黃油的3%至4%。它存在于腐臭食物如黃油和奶酪中，具有非常令人不愉快的氣味和味道。它是被稱為短鏈脂肪酸的脂肪酸子組的重要組分。膽汁酸(也稱為膽汁鹽)是主要存在于哺乳動(dòng)物膽汁內(nèi)的類固醇酸。在人體中， ?；悄懰岷透拾蹦懰?膽酸的衍生物)占所有膽汁酸類的約80%。兩種主要的膽汁酸是膽酸和鵝去氧膽酸。它們、它們的結(jié)合物，和它們的7 α -脫羥基衍生物全部存在于人體的腸道膽汁中。膽汁流量的上升顯示出膽汁酸分泌量的上升。膽汁酸的主要功能是促進(jìn)膠束的形成，其促進(jìn)食物內(nèi)脂肪的加工。膽汁鹽構(gòu)成了一大家族分子，由具有4個(gè)環(huán)、以羧酸終止的5或8個(gè)碳的側(cè)鏈，和不同數(shù)目的羥基的存在和取向的類固醇結(jié)構(gòu)構(gòu)成。這四個(gè)環(huán)從左到右(如常規(guī)所描述的)被標(biāo)記為Α、B、C、D，其中D環(huán)比其它三個(gè)環(huán)少一個(gè)碳原子。羥基基團(tuán)有兩個(gè)位置可以選擇，向上(或向外)被稱為β (按照慣例經(jīng)常被描繪為實(shí)線)，或向下，被稱為α (在圖中如虛線所示)。所有的膽汁酸在位置3具有羥基，它是從母體結(jié)構(gòu) (膽固醇)中衍生的。在膽固醇中，4個(gè)類固醇環(huán)是平面的，3-羥基的位置是β。長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)是具有16個(gè)碳原子或更多碳原子的脂族鏈的脂肪酸。脂肪酸是脂族一元羧酸，衍生自或以酯化形式含于動(dòng)物或植物脂肪、油或蠟。天然的脂肪酸通常具有4至觀個(gè)碳原子(通常是直鏈和偶數(shù)數(shù)目)的鏈，其可能是飽和的或非飽和的。谷氨酰胺是一種在治療例如癌癥的各種疾病中作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的氨基酸。谷氨酰胺是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸，而且除它作為蛋白質(zhì)的組分的角色外，在身體中具有多種功能。它是一種非必需的氨基酸，因?yàn)槠淇捎扇梭w細(xì)胞合成。另外，大多數(shù)食物蛋白包括充足數(shù)量的谷氨酰胺，健康的人通常在他們的食物中獲得所有所需的額外的谷氨酰胺。正在嘗試許多新的方法，其刺激看來(lái)刺激胃腸激素受體，如GRP120、TGR5、GPR41 和GPR43受體。在以下專利申請(qǐng)中:2008年6月5日公開的W0/2008/067219 ；2007年11月 8日公開的US2007/060759 ；2006年3月9日公開的JP2006-6304A ；和2006年3月2日公開的JP2006-56881A ；公開了一些類型的小分子激動(dòng)劑，這些激動(dòng)劑被設(shè)計(jì)成刺激TGR5受體，一種膽汁酸G-蛋白-結(jié)合受體。上述天然存在的產(chǎn)物以結(jié)腸為藥理作用的靶點(diǎn)，難以通過(guò)口服給藥，尤其因?yàn)檫@些產(chǎn)物的味道是特別難吃的，和它們易于在消化道內(nèi)分解和/或吸收。肥胖癥是全球許多國(guó)家人群中達(dá)到流行病程度的一種醫(yī)學(xué)狀況。它是也與破壞生活活動(dòng)和生活方式的其它疾病或狀況相聯(lián)系，或誘導(dǎo)這些疾病或狀況的狀況。肥胖癥被認(rèn)為是對(duì)例如糖尿病、高血壓和動(dòng)脈硬化的其它疾病和狀況的嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素，和可以促使血液中膽固醇水平的升高。還認(rèn)識(shí)到由于肥胖癥導(dǎo)致的體重增加可能給關(guān)節(jié)帶來(lái)負(fù)擔(dān)，例如膝關(guān)節(jié)，造成關(guān)節(jié)炎、疼痛和僵硬。肥胖癥可以引發(fā)一些皮膚狀況，如特應(yīng)性皮炎和褥瘡。 由于過(guò)食和肥胖癥在一般人群中已經(jīng)變成一個(gè)難題，許多人現(xiàn)在對(duì)減肥、減輕體重、和/或保持健康體重和生活方式感興趣。高甘油三酯血癥(hTG)在美國(guó)是一種常見病癥。該狀況因失控的糖尿病、肥胖癥和久坐不動(dòng)的習(xí)慣而惡化，所有這些習(xí)慣在工業(yè)化國(guó)家，特別是在美國(guó)，比在發(fā)展中國(guó)家流行。在流行病學(xué)和干預(yù)研究中，高甘油三酯血癥是冠狀動(dòng)脈病(CAD)的危險(xiǎn)因素。通過(guò)限制食物中碳水化合物和脂肪，以及使用煙酸(niacin)、貝特類(fibrates)和他汀類 (statins)(三種類型的藥物)治療高甘油三酯血癥。提高魚油攝入量可以顯著地降低個(gè)體的甘油三酯。很明顯設(shè)計(jì)了許多組合物以將藥劑遞送至下消化道(lower gut)。特別地，一種是三組分基質(zhì)結(jié)構(gòu)，如Villa等人在2008年10月7日授權(quán)的美國(guó)專利7，431，943中所公開的，并且以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。許多不同配方可用于將期望的組合物遞送到結(jié)腸，包括直鏈淀粉包衣片、殼聚糖腸包衣片、基質(zhì)包基質(zhì)或多基質(zhì)體系，或多糖類包衣片。一個(gè)多基質(zhì)控釋體系的實(shí)例在 Villa等人于2008年10月7日授權(quán)的美國(guó)專利7，431，943中公開，并且引入本文作為參考。所公開的是基質(zhì)包基質(zhì)設(shè)計(jì)，其中親酯相和兩親相被結(jié)合在內(nèi)基質(zhì)中并且至少一部分活性組分被結(jié)合在兩親相中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)一些天然存在的組合物可以被遞送到結(jié)腸或繞過(guò)胃部和上消化系統(tǒng)直腸遞送，和提高來(lái)源于L細(xì)胞的某些胃腸激素的產(chǎn)量。所以，在一個(gè)方案中，本發(fā)明因此是一種通過(guò)刺激個(gè)體的結(jié)腸中L細(xì)胞分泌的胃腸激素的產(chǎn)生來(lái)治療或預(yù)防受到L細(xì)胞分泌的胃腸激素釋放減少或缺乏影響的狀況或病癥的方法，包括a)從包括丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組中選擇引起從L細(xì)胞分泌胃腸激素的藥劑，組合物被配制以便在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或直腸釋放系統(tǒng)中釋放；和
b)給予個(gè)體充足的刺激藥物組合物，足以造成在個(gè)體結(jié)腸中從L細(xì)胞釋放胃腸激素，而足以獲得所期望的結(jié)果。
具體實(shí)施例方式雖然本發(fā)明易于以許多不同形式體現(xiàn)，在附圖
中進(jìn)行了顯示并且在本文中將在詳細(xì)的具體實(shí)施方式
中進(jìn)行描述，要理解的是這樣的實(shí)施方式的公開內(nèi)容被認(rèn)為是原則的舉例并且不意欲于限制本發(fā)明至所示和所描述的具體實(shí)施方案。在下面的描述中，類似的參考數(shù)字用于描述附圖的若干視圖中的相同、相似或相關(guān)的部分。這種詳細(xì)的描述限定了本文所使用的術(shù)語(yǔ)的含義并且具體地描述了實(shí)施方案以使本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)“a”或“an”，如本文所使用的，被限定為一個(gè)或多于一個(gè)。術(shù)語(yǔ)“復(fù)數(shù)個(gè)”，如本文所使用的，被限定為兩個(gè)或多于兩個(gè)。術(shù)語(yǔ)“另一個(gè)”，如本文所使用的，被限定為至少第二個(gè)或更多個(gè)。術(shù)語(yǔ)“包括”和/或“具有”，如本文所使用的，被限定為包括(即，開放式表達(dá)方式)。術(shù)語(yǔ)“結(jié)合(coupled)”，如本文所使用的，被限定為連接，但不必然是直接地， 并且不必然是機(jī)械地。 貫穿于本文提及“ 一個(gè)實(shí)施方案”、“某種實(shí)施方案，，和“ 一種實(shí)施方案，，或相同的術(shù)語(yǔ)意味著與該實(shí)施方案相關(guān)所描述的特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個(gè)本發(fā)明的實(shí)施方案中。因此，這樣的短語(yǔ)或在整個(gè)說(shuō)明書不同部分中的出現(xiàn)不必然全部是指相同的實(shí)施方案。另外，特定的特征、結(jié)構(gòu)或特性可在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中在不受限制的條件下以任何合適的方式組合。術(shù)語(yǔ)“或”，如本文所使用的，被解釋為包容性或意味任何一種或任何組合。因此， “A、B或C”意味著下列:"A ；B ；C ；A和B ;A和C ；B和C ；A、B和C”。對(duì)該定義的例外僅僅發(fā)生在當(dāng)要素、功能、步驟或行為的組合以某種方式固有地相互排斥的時(shí)候。在圖中特征化的圖，如果有的話，目的是說(shuō)明本發(fā)明的一些便利的實(shí)施方案，并不被認(rèn)為是對(duì)其限制。在操作動(dòng)作的現(xiàn)在分詞前的術(shù)語(yǔ)“means (機(jī)構(gòu))”表示期望的功能，其中對(duì)于該期望的功能存在著一種或多種實(shí)施方案，即一個(gè)或多個(gè)用于實(shí)現(xiàn)所期望的功能的方法、設(shè)備或裝置，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文中的公開內(nèi)容可以從這些或其等同物中選擇，并且使用術(shù)語(yǔ)“means (機(jī)構(gòu))，，不意欲是限制性的。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”是指減緩特定的狀況，消除或減少狀況的癥狀，減緩或消除狀況的進(jìn)展和預(yù)防或延緩在受試者中狀況的初次發(fā)生，或在以前受折磨的受試者中狀況的復(fù)發(fā)。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“狀況或病癥”是指任何疾病狀態(tài)，哺乳動(dòng)物等的特定狀態(tài)， 其中從L細(xì)胞胃腸激素的產(chǎn)生的提高將以積極或消極的方式影響。包括本文所注明的疾病狀態(tài)，但是通常，這是指通過(guò)以所期望的方式提高來(lái)自L細(xì)胞的胃腸激素而這樣受影響的任何狀態(tài)。該胃腸激素系統(tǒng)在哺乳動(dòng)物中是已知的并且就這點(diǎn)而言本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物是人。通過(guò)提高從L細(xì)胞胃腸激素產(chǎn)生而治療的狀況包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、食欲控制、代謝綜合征和多囊卵巢綜合征。本發(fā)明中的胃腸激素分泌在存在于結(jié)腸中的L細(xì)胞中被刺激，這通常響應(yīng)腸道中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的存在。雖然此類細(xì)胞在消化道的其他部位和有機(jī)體的其它部分中存在，它們?cè)诮Y(jié)腸中具有最高濃度。結(jié)腸中L細(xì)胞刺激作用可導(dǎo)致最有效的產(chǎn)生胃腸激素和因此最有效的治療。本發(fā)明的來(lái)自L細(xì)胞的胃腸激素包括，但不限于，GLP-1、GP-2、PYY和胃泌酸調(diào)解素(oxyntomodulin)。腸促胰島素如GLP-1，特別地，在一個(gè)實(shí)施方案中是感興趣的胃腸激
素ο本發(fā)明的刺激胃腸激素釋放的化合物是天然化合物，其選自包括丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組。要理解的是這包括化合物的組合以及單獨(dú)地每個(gè)化合物。如本文所使用的，本發(fā)明的“化合物”包括本文所描述的所有化合物。本發(fā)明的化合物可能以超過(guò)一種形式結(jié)晶，一種稱為多晶型的性質(zhì)，和這樣的多晶形式(“多晶型”)在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。多晶型通?？梢宰鳛闇囟?、壓力或兩者的變化的響應(yīng)而出現(xiàn)。多晶型也可以源于結(jié)晶過(guò)程的變化。多晶型可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的各種物理特性而分辨，例如X-射線衍射圖譜、溶解度和熔點(diǎn)。本文所描述的一些化合物，包括一個(gè)或多個(gè)手性中心，或可以另外能夠以多種立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明的范圍包括立體異構(gòu)體的混合物、提純的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物。此外，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體，以及其任何完全或部分平衡的混合物(equilibrated mixtures)。本發(fā)明還包括上式所表示的化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體，以具有其異構(gòu)體(其中一個(gè)或多個(gè)手性中心被顛倒)的混合物的形式。通常，但不是絕對(duì)地，本文的化合物，包括目前組分(compositions)的鹽并且包括藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”中所包括的鹽是指本發(fā)明化合物的無(wú)毒的鹽。本發(fā)明化合物的鹽可能包括酸加成鹽。代表性的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、依地酸鈣鹽(calcium edetate)、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯月桂基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glue印tate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、谷氨酸鹽(glutamate)、對(duì)α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽 (hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽(Iaurate)、蘋果酸鹽 (malate)、馬來(lái)酸鹽(maleate)、扁桃酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、硫酸單甲酯鹽(methylsulfate)、馬來(lái)酸單鉀鹽(monopotassium maleate)、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽(methylglucamine)、草酸鹽(oxalate)、撲酸鹽(pamoate)(雙羥萘酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽(palmitate)、泛酸鹽(pantothenate)、 磷酸鹽/ 二磷酸鹽(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、鉀鹽 (potassium)、水楊酸鹽(salicylate)、鈉鹽(sodium)、硬脂酸鹽(stearate)、堿式乙酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽、單寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽 (tartrate)、8_ 氯茶堿(teoclate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三乙基碘鹽(thethiodide)、 三甲基銨(thmethylammonium)和戊酸鹽(valerate)。其它鹽類，其不是藥學(xué)上可接受的， 可能在本發(fā)明化合物的制備中有用，這些應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為構(gòu)成本發(fā)明的進(jìn)一步方面。本發(fā)明組合物的“給藥”可以是指口服、直腸、IV、IM等，并且不依賴于任何特定的給藥方式。如本文其它地方所描述的，化合物被配制以便服用(taken)而繞過(guò)上消化道和胃部或直腸來(lái)將組合物遞送至結(jié)腸。
如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“有效量”意指藥物或藥學(xué)制劑的量，其能誘發(fā)(elicit)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)，其例如是研究人員或臨床醫(yī)生正在尋求的。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指這樣的任何數(shù)量，與沒(méi)有接受這樣數(shù)量的相應(yīng)的受試者相比，導(dǎo)致改善的治療、治愈、預(yù)防或緩解疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥的進(jìn)展率。 該術(shù)語(yǔ)也在其范圍內(nèi)包括有效增強(qiáng)正常生理功能的數(shù)量。治療有效量將產(chǎn)生“治療效果”。對(duì)于在治療中的用途來(lái)說(shuō)，治療有效量的本發(fā)明化合物和其鹽，呈現(xiàn)為配制成在結(jié)腸靶向遞送體系中釋放的藥物組合物。本發(fā)明提供藥物組合物，包括有效量的本文所描述的化合物或其鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述載體、稀釋劑或賦形劑，在與配方的其它組分相容和對(duì)藥物組合物的接受者是無(wú)害的意義上來(lái)說(shuō)，必須是可接受的，以及符合給藥方式即口服或直腸給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，也提供藥物制劑的制備方法，其包括混合本發(fā)明的化合物或其鹽，與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。治療有效量的本發(fā)明化合物將依賴許多因素。例如，接受者的人種/物種 (species)、年齡和體重、需要治療的確切狀況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)，和結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)的類型都是待考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)當(dāng)由醫(yī)生(attendant)、醫(yī)師 (physician)或獸醫(yī)(veterinarian)進(jìn)行判斷。無(wú)論如何，用于治療患有糖尿病或超重狀況以及相關(guān)狀況的患者的本發(fā)明胃腸激素化合物的有效量，通常，應(yīng)當(dāng)是0.01至100mg/kg 接受者(哺乳動(dòng)物)的體重/天。更通常，有效量應(yīng)當(dāng)是0.3至30mg/kg體重/天。因此， 對(duì)于70kg體重的成年哺乳動(dòng)物，每天的實(shí)際量通常是從21至2100mg。該數(shù)量可能以每天單劑量給予或以每天若干(如2、3、4、5或更多)分劑量給予，使得總?cè)談┝渴窍嗤?。其鹽或溶劑化物的有效量，可按本發(fā)明化合物自身有效量的比例來(lái)確定。類似的劑量應(yīng)當(dāng)適用于治療本文所提及的其它狀況。藥物制劑可以以單位劑量形式呈現(xiàn)，每單位劑量含預(yù)定量的活性成分。這樣的單位可以包括，作為非限制性實(shí)例，0. 5mg至Ig的本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的狀況、 給藥途徑和患者的年齡、體重與狀況。優(yōu)選的單位劑量制劑是包含日劑量或分劑量，如本文上述所列舉的，或其適當(dāng)?shù)姆謹(jǐn)?shù)的活性成分的那些。這樣的藥物制劑可以通過(guò)藥物領(lǐng)域中眾所周知的任何方法來(lái)制備。本發(fā)明的化合物，或其鹽，通過(guò)靶向藥物遞送系統(tǒng)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以用遞送系統(tǒng)將藥物遞送靶向至結(jié)腸，并繞過(guò)上消化系統(tǒng)和胃部。這樣的藥物遞送系統(tǒng)包括共價(jià)鍵連接組分(covalent linkage compositions)、聚合物包衣組分(polymer coated compositions)、嵌入基質(zhì)的組分(compositions embedded in matrices)、緩釋組分(time released compositions)、氧化還原敏感聚合物組分(redox-sensitive polymer compositions)、生物黏附性組分(bioadhesive compositions)、微粒子包衣組分(micropartical coating compositions)、及滲透遞送組分(osmotic delivery compositions)。適宜組分(compositions)包括含以下的那些，多糖如殼聚糖(chitosan)、 果膠(pectin)、硫酸軟骨素(chondroitin sulphate)、環(huán)糊精(cyclodexthn)、右旋糖酐 (dextrans)、瓜爾膠(guar gum)、菊粉(inulin)、直鏈淀粉(amylose)和刺槐豆膠(locust bean gum)?；衔镆部梢耘c可溶性聚合物相結(jié)合(coupled)。這樣的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP，polyvinylpyrrolidone)、吡喃共聚物(pyran copolymer)、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚(polyhydroxypropylmethacrylamide-pheno 1)、聚羥乙基-天門冬酰胺酚(polyhydroxyethyl-aspartamid印henol)，或棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl residues)。另夕卜，該化合物可以結(jié)合到與一類生物可降解聚合物；例如聚乳酸(polylactic acid)、聚ε己內(nèi)酉旨(polyepsilon caprolactone)、多輕基丁酸(polyhydroxy butyric acid)、聚原酸酉旨(polyorthoesters)、聚縮酸(polyacetals)、聚二氧口比喃(polydihydropyrans)、聚氛基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)、和交聯(lián)或兩親嵌段共聚物水凝膠(cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels)。在本發(fā)明中特別有效性的那些是多基質(zhì)靶向系統(tǒng)的實(shí)施方案。本發(fā)明特別有效的是靶向的基質(zhì)包基質(zhì)系統(tǒng)(targeted matrix in matrix systems)，包括親水性第一基質(zhì)的制劑，所述親水性第一基質(zhì)包括親脂相和兩親相，其中親脂相和兩親相一起在第二基質(zhì)中并且第二基質(zhì)分散在整個(gè)親水性第一基質(zhì)中并且其中含化合物的藥物組合物至少部分被并入兩親相?；|(zhì)包基質(zhì)制劑中的一些的實(shí)例公開在如上所述的美國(guó)專利7，431，943中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這樣的組分 (compositions)用于靶向遞送本發(fā)明的化合物或其鹽至被治療的受試者的結(jié)腸的用途 (use) 0考慮到本公開內(nèi)容，用于靶向遞送的這樣的組分的配制(formulation)的方法在本領(lǐng)域技術(shù)(the skill in the art)中。 本發(fā)明的化合物或其鹽可以單獨(dú)或與其它治療劑聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明的化合物和其它藥物活性劑可以在一起或分開地給藥，當(dāng)分開地給藥時(shí)，可以按照任何順序，同時(shí)或相繼給藥。選擇本發(fā)明的化合物和其它藥物活性劑的數(shù)量和相應(yīng)的給藥時(shí)間以獲得期待的聯(lián)合治療效果。本發(fā)明的化合物或其鹽或溶劑化物和其它治療劑的聯(lián)合給藥可以通過(guò)以下述形式(1)單一的藥物組合物，包括兩種化合物；或( 分開的藥物組合物，每個(gè)包括化合物之一，相伴給藥來(lái)合并。備選地，聯(lián)合給藥可以是按順序的方式分別給藥，其中一種治療劑先給藥和其它的第二種再給藥，反之亦然。這種順序給藥可以是在相隔近的時(shí)間或相隔遠(yuǎn)的時(shí)間進(jìn)行?；衔镆部梢员恢瞥芍蹦c組合物，如栓劑(suppositories)或保留灌腸 (retention enemas)，例如，包括如可可月旨(cocoa butter)或其它甘油酉旨(glycerides)的常規(guī)栓劑基料(bases)。除了直腸給藥可能影響的其它區(qū)域外，這樣配制的組合物將被設(shè)計(jì)成給予有效量至結(jié)腸。本發(fā)明的化合物可以用于治療各種病癥和狀況。因而，本發(fā)明的化合物可以與可用于治療那些病癥或狀況的各種其它治療劑聯(lián)合使用。正如上面所簡(jiǎn)要討論的，目前糖尿病治療包括飲食、鍛煉、胰島素、胰島素促分泌素(insulin secretagogues)、葡萄糖降低效應(yīng)物(glucose-lowering effectors), PPAR- γ激動(dòng)劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。 本發(fā)明的化合物可以與這些或其它藥物療法聯(lián)合來(lái)治療和/或預(yù)防糖尿病和相關(guān)病癥和狀況，包括但不限于，I型和II型糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受癥、胰島素抵抗、代謝綜合征、高脂血癥(hyperlipidemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、動(dòng)脈粥樣硬化 (artheroscelrosis)、神經(jīng)變性疾病(neurodegenerative diseases)禾口其它適應(yīng)癥,如炎癥和中風(fēng)。例如，在治療II型糖尿病中，本發(fā)明的化合物可以和一種或多種藥物活性劑聯(lián)合，包括二甲雙胍，磺酰脲(sulfonylureas)如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈，那格列奈，噻唑烷二酮如羅格列酮和吡格列酮，阿卡波糖，米格列醇，艾塞那肽(exanatide)，普蘭林肽和胰島素。
實(shí)施例實(shí)施例110名禁食過(guò)夜的胃腸激素效應(yīng)受損3和/或胃腸激素分泌受損4’5的肥胖型糖尿病患者被直腸給予Ig谷氨酰胺，以灌腸劑形式遞送。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液-30、-5、5 ；10、 15、30和60分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY和其它激素的含量。實(shí)施例210名禁食過(guò)夜的胃腸激素效應(yīng)受損3和/或胃腸激素分泌受損4’5的肥胖型糖尿病患者被直腸給予栓劑(如文獻(xiàn)1中描述而制備的)或灌腸藥(包括Ig谷氨酰胺)。給藥30分鐘之后，患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(0GTT，0ral Glucose Tolerance Test)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、 GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。實(shí)施例310名禁食過(guò)夜的胃腸激素效應(yīng)受損3和/或胃腸激素分泌受損4’5的肥胖型糖尿病患者被直腸給予栓劑(如文獻(xiàn)1中描述而制備的)或灌腸藥(含2g 丁酸)。給藥30分鐘之后，患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液-30、0、5、10、15、30、 60、90和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。實(shí)施例4用MMX技術(shù)配制的片劑(包括Ig谷氨酰胺)按照文獻(xiàn)2所述而制備。10名禁食過(guò)夜的腸促胰島素效應(yīng)受損3的肥胖型糖尿病患者在早晨給予1個(gè)MMX片劑。給藥4小時(shí)之后，患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液-30、0、5、10、15、30、 60、90和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。實(shí)施例5用MMX技術(shù)配制的片劑(包括2g 丁酸)按照文獻(xiàn)2所述而制備。10名禁食過(guò)夜的腸促胰島素效應(yīng)受損3的肥胖型糖尿病患者在早晨給予1個(gè)MMX片劑。給藥4小時(shí)之后， 患者接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液-30、0、5、10、15、30、60、90 和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。實(shí)施例6用MMX技術(shù)配制的片劑(包括Ig谷氨酰胺)按照文獻(xiàn)2所述而制備。10名腸促胰島素效應(yīng)受損3的肥胖型糖尿病患者，在早晨第一餐之前給予1個(gè)MMX片劑，持續(xù)6周。 在治療之前和治療起始之后的1、2和6周，測(cè)定HbAlc、禁食葡萄糖(fasting glucose)和胰島素。另外，患者在這些時(shí)間點(diǎn)接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液:-30、0、5、10、15、30、60、90和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP_1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。
實(shí)施例7用MMX技術(shù)配制的片劑(包括2g 丁酸)按照文獻(xiàn)2所述而制備。10名腸促胰島素效應(yīng)受損3的肥胖型糖尿病患者，在早晨第一餐之前給予1個(gè)MMX片劑，持續(xù)6周。在治療之前和治療起始之后的1、2和6周，測(cè)定HbAlc、禁食葡萄糖和胰島素。另外，患者在這些時(shí)間點(diǎn)接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。在下列時(shí)間點(diǎn)收集血液-30、0、5、10、15、30、60、 90和120分鐘。分析血液中葡萄糖、胰島素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治療方案結(jié)束之后，測(cè)量到葡萄糖水平下降。1. Mayo Clin. Proc. 1993, Vol 68，978，通過(guò)參考并入本文。2. US Patent 7, 431, 943 Bi，通過(guò)參考并入本文。3. Diabetes, Obesity and Metabolism，9 (Suppl. 1)，2007，23-31，通過(guò)參考并入本文。4. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2001 ；86 :3717_3723。5. Rask Ε, Olsson Τ, Soderberg S et al. Impaired incretin response after a mixed meal is associated with insulin resistance innondiabetic men. Diabetes Care 2001；24 :1640_1645。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)刺激個(gè)體的結(jié)腸中L細(xì)胞分泌的胃腸激素的產(chǎn)生來(lái)治療或預(yù)防受到L細(xì)胞分泌的胃腸激素釋放減少或缺乏影響的狀況或病癥的方法，包括a)從包括丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組中選擇引起從L細(xì)胞分泌胃腸激素的藥劑，組合物被配制以便在結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)中或直腸釋放系統(tǒng)中釋放；和b)給予個(gè)體充足的刺激藥物組合物，足以造成在個(gè)體結(jié)腸中從L細(xì)胞釋放胃腸激素， 而足以獲得所期望的結(jié)果。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該藥劑包括谷氨酰胺。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該藥劑包括丁酸。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中受到胃腸激素釋放影響的狀況或病癥是以下中的一種或多種1型糖尿病、II型糖尿病、高甘油三酯血癥、肥胖癥、食欲控制、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是基質(zhì)包基質(zhì)遞送系統(tǒng)。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是親水性第一基質(zhì)的控釋制劑， 所述親水性第一基質(zhì)包括親脂相和兩親相，其中親脂相和兩親相一起在第二基質(zhì)中，并且所述的第二基質(zhì)分散在整個(gè)親水性第一基質(zhì)中，其中藥劑至少部分被并入兩親相。
7.一種用于誘發(fā)結(jié)腸中從L細(xì)胞釋放胃腸激素的組合物，其中該組合物包括選自包括丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸和谷氨酰胺的組的組分，其被配制使得它既不在胃也不在上胃腸道中釋放。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中組合物被配制成結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中組合物被配制成直腸給藥。
10.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中組合物包括谷氨酰胺。
11.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中組合物包括丁酸。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是基質(zhì)包基質(zhì)系統(tǒng)。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中結(jié)腸靶向遞送系統(tǒng)是親水性第一基質(zhì)的控釋制劑，所述親水性第一基質(zhì)包括親脂相和兩親相，其中親脂相和兩親相一起在第二基質(zhì)中，并且所述的第二基質(zhì)分散在整個(gè)親水性第一基質(zhì)中，其中組合物至少部分被并入兩親相。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療如糖尿病、肥胖癥等腸促胰島素相關(guān)疾病的方法，通過(guò)繞過(guò)上消化道遞送丁酸、膽汁酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸或谷氨酰胺至結(jié)腸。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102355896SQ201080004432
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2010年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月12日
發(fā)明者J·R·塞夫奇克 申請(qǐng)人:拜奧基爾公司