專利名稱：一種含有鹽酸二甲雙胍格列齊特的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由兩種降糖藥格列齊特和鹽酸二甲雙胍組合而成的復(fù)方制劑，用于治療依靠飲食控制和鍛煉不能有效控制血糖的II型糖尿病的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
本復(fù)方系由兩種降糖藥物組成，但是其作用機(jī)理不同。兩者相輔相成。
鹽酸二甲雙胍并不促進(jìn)胰島素分泌，其降糖作用主要為促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，還能減少葡萄糖經(jīng)消化道的吸收。
格列齊特系第二代磺脲類口服降血糖藥物，其機(jī)理是選擇性地作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，并提高進(jìn)食葡萄糖后的胰島素釋放，使肝糖生成和輸出受到抑制。對(duì)成年型糖尿病人有效。能降低血小板粘附力，減少血漿比粘度，降低膽固醇蓄積，減少主動(dòng)脈三磷酸甘油脂和脂肪酸的血漿濃度。
目前，已經(jīng)有該復(fù)方制劑上市，但是僅為普通釋放制劑，而且該復(fù)方制劑服用頻繁、服用劑量大，容易出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，如低血糖、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等。本發(fā)明提供了一種由鹽酸二甲雙胍及格列齊特為活性成分的復(fù)方緩釋制劑，所組成的復(fù)方制劑每日只需要服用一次即可。
目前，已經(jīng)有由鹽酸二甲雙胍及格列齊特為活性成分的普通制劑專利，但是僅為普通制劑。未見有關(guān)復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋制劑的相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所描述的技術(shù)涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指以鹽酸二甲雙胍、格列齊特為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑能溫和有效降糖，降低不良反應(yīng)發(fā)生率(低血糖、胃腸不適等)，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應(yīng)性。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑，每個(gè)制劑單位含活性成分格列齊特的量為7.5-90mg，優(yōu)選為15-60mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為格列齊特15mg，鹽酸二甲雙胍250mg和格列齊特30mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
本發(fā)明所描述的緩釋制劑由鹽酸二甲雙胍和格列齊特兩種藥物的雙重緩釋部分組成。其中鹽酸二甲雙胍緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中鹽酸二甲雙胍第1小時(shí)釋放15-40％，第4小時(shí)釋放50-70％，第8小時(shí)釋放75％以上。
格列齊特緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中第2小時(shí)釋放20-40％，第4小時(shí)釋放40-65％，第10小時(shí)釋放75％以上。
本發(fā)明所述的鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋基質(zhì)或緩釋的包衣配方組成的進(jìn)行包衣而獲得。也可以通過以上兩種技術(shù)手段聯(lián)合應(yīng)用而得。
本發(fā)明所述的緩釋基質(zhì)，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
本發(fā)明所述的緩釋包衣配方中，常用的緩釋材料包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。在緩釋包衣配方中，必要時(shí)還可以加入一些致孔劑、抗粘劑、增塑劑等。增塑劑可為丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔劑可為聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類、HPMC等；抗粘劑可為滑石粉、高嶺土等。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋制劑及其制備方法做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1 鹽酸二甲雙胍格列齊特雙層緩釋片處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍過100目篩，HPMC-15M、微晶纖維素過60目篩，原輔料混合均勻后用80％乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，40℃干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將格列齊特與HPMC-4M、乳糖、微晶纖維素過篩混合三次，用80％乙醇溶液制軟材，16目篩制粒，60℃干燥，16目篩整粒。分別按比例稱取以上兩種顆粒，先后壓片制成雙層緩釋片。
實(shí)施例2 復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特薄膜衣緩釋片處方

制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列齊特過100目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與等量(250g)微晶纖維素混合均勻，用2％PVP-k30乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒；另取格列齊特，與余量的微晶纖維素、HPMC-K100混合均勻，同法制備成顆粒；取兩種顆?；旌暇鶆驂浩?。素片進(jìn)行一般制劑學(xué)檢查合格后，打開包衣造粒機(jī)，將片劑置入其中。調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力、溫度、調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速、啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入乙基纖維素水分散體包衣液，包衣結(jié)束后(增重約12％)，出料即可。
實(shí)施例3 復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋微丸膠囊處方


制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列齊特過100目篩，HPMC-K100、微晶纖維素、山榆酸甘油酯過60目篩，原輔料混合均勻后，加70％醇溶液制濕軟材，12-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600-1200rpm，滾圓約5分鐘，即可，干燥，將微丸裝填于2號(hào)普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實(shí)施例4 復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋包衣微丸膠囊處方

緩釋包衣液成分


制備方法將鹽酸二甲雙胍、格列齊特過100目篩，微晶纖維素過60目篩，備用；取鹽酸二甲雙胍，與120g微晶纖維素混合均勻后，加入純化水適量制濕軟材，14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800-1000rpm，滾圓約3-5分鐘，即可，干燥，備用；取格列齊特與余量微晶纖維素混合均勻，同法制備成含藥微丸；另取處方量醋酸纖維素等加入到乙醇中，攪拌使之溶解，加入其它輔料后，攪拌均勻，備用；取鹽酸二甲雙胍含藥微丸，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)壓力0.3-0.7bar、溫度30-50℃，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速100-200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入配制好的包衣溶液進(jìn)行包衣，增重控制在15-20％；同法取格列齊特載藥微丸，同法進(jìn)行包衣，包衣增重控制在20-30％，包衣完畢后，40℃保溫融合約2h，即可；取以上載藥包衣微丸按照一定的比例混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實(shí)施例5 復(fù)方鹽酸二甲雙胍格列齊特緩釋顆粒膠囊處方鹽酸二甲雙胍緩釋顆粒


制備方法將鹽酸二甲雙胍過100目篩，其它輔料過60目篩，混合均勻，用60％乙醇溶液作為粘合劑潤濕并攪拌，過24目篩制粒，于50℃干燥2-3小時(shí)，20目篩整粒，備用；同法取格列齊特與各輔料混合均勻制備成緩釋顆粒，兩種顆粒按照比例混合均勻，裝入膠囊中即可。
實(shí)施例6 實(shí)施例效果說明本發(fā)明實(shí)施例1制劑體外溶出曲線的測定本發(fā)明如實(shí)施例1制備的制劑按照《中華人民共和國藥典》2005版的有關(guān)要求的方法進(jìn)行測定。
試驗(yàn)條件如下溶出度測定儀ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無限電廠)轉(zhuǎn)速70rpm溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶出體積900ml測定結(jié)果如下表一實(shí)施例1中制劑鹽酸二甲雙胍溶出結(jié)果

表二實(shí)施例1中制劑格列齊特溶出結(jié)果

結(jié)果表明制劑中兩種藥物的實(shí)際溶出效果，與期望值保持一致，說明本實(shí)施例中的處方及工藝，能達(dá)到延緩藥物釋放的作用。
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸二甲雙胍和格列齊特的緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑為雙緩釋部分組成。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分格列齊特的量為7.5-90mg，優(yōu)選為15-60mg，含活性成分鹽酸二甲雙胍的量為125-750mg。優(yōu)選為250-500mg。兩者優(yōu)選的復(fù)方劑量為格列齊特15mg，鹽酸二甲雙胍250mg和格列齊特30mg，鹽酸二甲雙胍500mg。
3.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的鹽酸二甲雙胍緩釋部分，其特征在于在體外溶出度試驗(yàn)中鹽酸二甲雙胍第1小時(shí)釋放15-40％，第4小時(shí)釋放50-70％，第8小時(shí)釋放75％以上。
4.權(quán)利要求1的緩釋制劑，所述的格列齊特緩釋部分，其特征在于格列齊特在體外溶出度試驗(yàn)中第2小時(shí)釋放20-40％，第4小時(shí)釋放40-65％，第10小時(shí)釋放75％以上。
5.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。
6.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)。也可以是兩者的聯(lián)合應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6所述的緩釋基質(zhì)，其特征在于，包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖之一或他們的任選兩個(gè)或兩個(gè)以上。
8.權(quán)利要求6所述的包衣配方中的主要緩釋劑，其特征在于，包括乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一個(gè)或幾個(gè)的混合物。
9.權(quán)利要求1-4所述的緩釋制劑，其特征在于可用于II型糖尿病的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有鹽酸二甲雙胍和格列齊特的緩釋制劑及制備方法。該制劑均由緩釋部分組成。其中鹽酸二甲雙胍，第1小時(shí)釋放15－40％，第4小時(shí)釋放50－70％，第8小時(shí)釋放75％以上。其中格列齊特，第2小時(shí)釋放20－40％，第4小時(shí)釋放40－65％，第10小時(shí)釋放75％以上。溫和而長效降糖，既可以避免低血糖、胃腸不適等不良反應(yīng)，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者順應(yīng)性。本發(fā)明公開了該緩釋制劑的體外釋藥特性及制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1985819SQ20061016766
公開日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者李勝飛 申請(qǐng)人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司