專利名稱：：一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種適用于治療單用飲食和運動治療不能有效控制的II型糖尿病的鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：糖尿病作為一種嚴重的非傳染性慢性疾病，已經(jīng)成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后威脅人類的"第三號殺手"。無論在發(fā)達國家或是發(fā)展中國家，其發(fā)病率都在急劇上升。據(jù)推算，2007年全球約2.46億人患糖尿病，46%為4059歲勞動力人口，若不采取任何措施，預計到2025年，全世界糖尿病患者將增加到3.8億，其中80%集中在中低收入國家。我國目前大約有2000多萬糖尿病患者，并有逐年增加的趨勢，另有糖耐量低減者近2000萬；另一份相關(guān)調(diào)査顯示，目前中國糖尿病患者人數(shù)已居世界第二位，預計2025年時更將達5930萬人。2006年，糖尿病位居中國住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位，為此，研究和開發(fā)安全有效的抗糖尿病藥物已成當務之急。鹽酸二甲雙胍緩釋片(MetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets)作為一種降血糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎(chǔ)和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服降血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低小腸對葡萄糖的吸收，并且可通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血槳胰島素水平。目前，鹽酸二甲雙胍緩釋片是一種可以口服并得到廣泛應用的降糖藥，其臨床療效和安全性不斷得到證實。由于其作用確切，既能治又能防，給糖尿病患者，尤其是伴肥胖、血漿胰島素偏高、繼發(fā)性磺脲類失效和I型糖尿病胰島素治療血糖控制不佳的患者的治療帶來了更大的福音?，F(xiàn)在，已有這類緩釋制劑上市，也有多個緩釋技術(shù)得到專利，如(1)專利號200310112200.8，其工藝概要為將處方量的鹽酸二甲雙胍、羥丙甲基纖維素、填充劑按片劑的常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒、整粒后的干燥顆粒，加入微粉乙基纖維素、潤滑劑混勻后壓片即得。(2)專利號02138478.9，其工藝概要為將處方量鹽酸二甲雙胍、賦形劑(HPMC、MC、EC等)按等量遞增法充分混勻后，加入適量乙醇溶液，制成軟材、制粒、烘千，加入潤滑劑混勻后用壓片。(3)專利號02133574.5，其工藝概要為采用獨特的緩釋技術(shù)，利用高粘度高分子材料(HPMC、PVP、丙烯酸樹酯等)吸水膨脹形成凝膠，制成每天只需用用一次的緩釋片。(4)專利號200410022155.1，其工藝概要為將鹽酸二甲雙胍、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉按照處方量混合均勻后過篩，再加入6%的羥丙基甲基纖維素制軟材，制粒、烘干、整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片，再用腸溶包衣粉包衣即可。(5)專利號200610167664.2，其工藝概要為將鹽酸二甲雙胍與格列劑特分別用HPMC、EC、PVP等制成顆粒后壓成雙層緩釋片或包衣片，主要特點是它為一個復方緩釋產(chǎn)品。還有一些與(5)類似的復方產(chǎn)品的專利，但這些專利都是依靠片芯的賦形劑或片芯賦形劑加包衣膜緩控釋而達到最終緩釋的目的。這些通過骨架緩釋的制劑存在以下問題①釋藥不均，有突釋或不釋現(xiàn)象；②片重大，上述專利中，當主成分鹽酸二甲雙胍為500mg時，片重一般都為800mg1000mg。③制備過程中，骨架材料粘性大，清潔較難。④體外釋放度低，骨架緩釋片體外釋放時間一般不能達到12小時或12小時以上，且其最終釋放度值為70%75%。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種通過包衣達到緩釋的釋放系統(tǒng)的鹽酸二甲雙胍緩釋片。該緩釋制劑能溫和有效降糖，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日一次即可)，提高患者的順應性。本發(fā)明的另一目的在于提供一種能適宜于鹽酸二甲雙胍緩釋片工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，它包含有效劑量的鹽酸二甲雙胍以及藥劑學上的輔料，其特征在于所述鹽酸二甲雙胍緩釋片是通過包衣達到緩釋的釋放系統(tǒng)；其包衣材料采用以下組份中的一種或幾種羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯、丙二醇、十六醇、十八醇、聚乙二醇、聚維酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。上述包衣材料包括基料和其他組份；基料為乙基纖維素，其他組份為羥丙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯、丙二醇、十六醇、十八醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯吡咯垸酮中的任一種或幾種；其配比關(guān)系為乙基纖維素其他組份=1:0.30.8，以重量份計。上述包衣材料釆用醇溶性溶劑溶解得包衣液；所述緩釋片中鹽酸二甲雙胍原料包衣液=1:0.040.5，優(yōu)選比例為l:0.10.35，以重量份計。上述包衣液中醇溶性溶劑為95%乙醇；95%乙醇加入量以包衣材料中的基料計，包衣液濃度為35%，以重量百分比計。上述緩釋片的包衣材料由作為基料的乙基纖維素、作為增塑劑的十六醇95%乙醇溶解制得包衣液；其中增塑劑致孔劑=0.50.8:1。或丙二醇、作為致孔劑的聚乙二醇或聚維酮采用上述緩釋片中輔料用量按重量份計，鹽酸二甲雙胍輔料=1:0.10.35。本發(fā)明所述緩釋劑中的填充劑、潤滑劑和粘合劑，各組分的用量按重量份計，填充劑為0.010.1，潤滑劑0.0010.03以及粘合劑0.010.1。優(yōu)選的填充劑為0.040.08，潤滑劑為0.0090.022以及粘合劑0.030.085。填充劑、潤滑劑和粘合劑相對于主藥講，量都比較少，這樣做主要是為了減少片重的增加，從而增加患者使用的順應性；而適量添加這些輔料是為了片芯制作過程的順暢和主藥通過包衣層釋藥的均一性。本發(fā)明所述緩釋劑中的所述藥劑學上的輔料為填充劑、潤滑劑和粘合劑；其中填充劑選用以下輔料中的一種或多種淀粉、明膠、乳糖、糊精、微晶纖維素、預膠化淀粉；潤滑劑選用以下輔料中的一種或多種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸及其鹽類；粘合劑選用以下輔料中的一種或多種水、75%乙醇或羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的另一目的是這樣實現(xiàn)的一種鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于將有效劑量的鹽酸二甲雙胍以及藥劑學上的輔料先壓片再采用膜包衣技術(shù)制得緩釋片。具體地說，首先將鹽酸二甲雙胍原料與輔料中的填充劑、粘合劑分別粉碎，過120目篩；先將鹽酸二甲雙胍原料與填充劑加入濕法制粒機內(nèi)，高速攪拌均勻后，添加粘合劑，繼續(xù)攪拌混勻，制成軟材，然后制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑壓片得素片；素片檢驗合格后，將包衣液過100200目篩，將素片預熱至35。C40。C后開始噴漿，流量設(shè)定在200300ml/分鐘，控制轉(zhuǎn)速和進風溫度、出風溫度在素片不粘鍋的情況下，噴漿，干燥得成品。包衣結(jié)束時膜干燥溫度為4(TC7(TC;所述轉(zhuǎn)速為46轉(zhuǎn)/分，進風溫度5(TC70。C，出風溫度40。C50。C。本發(fā)明提供的緩釋制劑，主要是一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)，其緩釋效果主要是依靠膜包衣技術(shù)達到的。本發(fā)明所述緩釋片的片芯的制備過程所用輔料全是普通片劑常用的且沒有任何一個是能達到緩釋目的的，完全依靠包衣工藝達到體外釋放度標準。該膜包衣材料主要利用廣泛使用的包衣基料加增塑劑、致孔劑和溶劑制得，然后主要通過控制工藝參數(shù)使其達到體外釋放度標準。在工藝條件控制穩(wěn)定的情況下，各批產(chǎn)品的質(zhì)量能基本一致，能夠較好的滿足現(xiàn)代化的大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。如果在工藝參數(shù)有突然變化的情況下(如突發(fā)性斷電、斷氣等)，還可以按原處方或/和工藝條件進行規(guī)模返工處理，處理后的產(chǎn)品在滿足工藝的條件下仍能達到體外釋放度的要求。本發(fā)明的緩釋制劑其體外釋放度試驗中鹽酸二甲雙胍第2小時釋放度為10%35%，第6小時時釋放度為40%70%和第12小時釋放度為80%以上。本發(fā)明制得的鹽酸二甲雙胍緩釋片規(guī)格為500mg，每片包衣片片重為560rag580mg，增重極小。本發(fā)明所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其片劑中的原輔料均普通易得，價廉物美。其制備過程中所用到的設(shè)備均是制劑藥廠常規(guī)設(shè)備，其生產(chǎn)能力大，生產(chǎn)成本低，而且清洗方便，收率高。總之，本發(fā)明中的制備方法簡便、工藝條件易控制，適于批量生產(chǎn)，且以制藥工業(yè)中的常規(guī)設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟方便地實施生產(chǎn)，并能在出現(xiàn)異常情況時，進行批量返工處理。具體實施例方式下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實施例。實施例一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，其制備方法是首先將鹽酸二甲雙胍原料與填充劑、粘合劑分別粉碎，過120目篩；按等量遞加原則，先將鹽酸二甲雙胍原料與填充劑加入濕法制粒機內(nèi)，高速攪拌均勻后，添加粘合劑，繼續(xù)攪拌混勻，制成軟材，然后制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑壓片得素片；素片檢驗合格后，將包衣液過100200目篩，將素片預熱至4(rC5(TC后開始噴漿，流量設(shè)定在200300ml/分鐘，控制好轉(zhuǎn)速46轉(zhuǎn)/分、進風溫度50'C6(TC、出風溫度4(TC50'C，在素片不粘鍋的情況下，噴槳，干燥得成品。實例l:各組分的重量份配比見表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備步驟根據(jù)上述配比首先將鹽酸二甲雙胍、可壓性淀粉、乳糖分別粉碎，過120目篩，分別按處方量稱取，備用；取乙基纖維素和適量95%乙醇(冷藏過夜)后，按上述配比補足95%乙醇使成5%的包衣液，備用；取可壓性淀粉，配制成7%的淀粉漿液，備用；取鹽酸二甲雙胍、乳糖粉末，按等量遞加原則混合均勻，用7%淀粉漿液制成軟材。以14目篩制粒，于556(TC干燥，控制含水量小于3%。以16目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，壓片時控制壓力為78kg/cm2。素片檢查合格后，打開包衣機，將片劑置入其中，調(diào)節(jié)流量200250ml/分、轉(zhuǎn)速46轉(zhuǎn)/分、進風溫度5(TC6(TC、出風溫度4(TC5(TC和噴槍壓力約4kpa在素片不粘接的情況下，連續(xù)噴霧(流量控制在200ml/分鐘)，包衣結(jié)束后(增重約4%)，出料即可。釋放度測定情況如下表2:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實例2:各組分的重量份配比見表3:表3鹽酸二甲雙胍1明膠0.03可壓性淀粉0.02純化水適量滑石粉0.021以下為包衣液乙基纖維素0.031甲基纖維素0.006聚乙二醇60000.01295%乙醇加至適量，使按乙基纖維素計濃度為5%制備步驟根據(jù)上述配比首先將鹽酸二甲雙胍、可壓性淀粉、明膠粉碎，過120目篩，分別按處方量稱取，備用；取乙基纖維素、和適量95%乙醇(冷藏過夜)后，按上述配比補足95%乙醇使成5%的包衣液，備用；取鹽酸二甲雙胍、明膠粉末，可壓性淀粉按等量遞加原則混合均勻，用適量純化水制成軟材。以14目篩制粒，于556(TC干燥，控制含水量小于3%。以16目篩整粒后，加入處方量的滑石粉，混勻，壓片，壓片時控制壓力為78kg/cm2。素片檢査合格后，打開包衣機，將片劑置入其中，調(diào)節(jié)流量、轉(zhuǎn)速、出/入風溫度和噴槍壓力，在素片不粘接的情況下，連續(xù)噴完(流量控制在200ml/分鐘)，包衣結(jié)束后(增重約4%)，出料即可。釋放度測定情況如下表4:表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備步驟根據(jù)上述配比首先將鹽酸二甲雙胍和微晶纖維素粉碎，過120目篩，分別按處方量稱取，備用；取乙基纖維素和95%乙醇(冷藏過夜)后，按上述配比制成5%的包衣液，備用；取鹽酸二甲雙胍、微晶纖維素按等量遞加原則混合均勻，用適量羥丙纖維素水溶液制成軟材。以14目篩制粒，于556(TC干燥，控制含水量小于3%。以16目篩整粒后，加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，壓片，壓片時控制壓力為78kg/cm2。素片檢查合格后，打開包衣機，將片劑置入其中，調(diào)節(jié)流量、轉(zhuǎn)速、出/入風溫度和噴槍壓力，在素片不粘接的情況下，連續(xù)噴完(流量控制在200ml/分鐘)，包衣結(jié)束后(增重約4%)，出料即可。釋放度測定情況如下表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實例4:各組分的重量份配比見表7:表7<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備步驟根據(jù)上述配比首先將鹽酸二甲雙胍緩釋片(返工料)粉碎過篩，出去部分膜后,再粉碎過120目篩，備用；取處方量的鹽酸二甲雙胍、糊精、預膠化淀粉，粉碎，過120目篩，分別按處方量稱取，備用；取乙基纖維素和95%乙醇(需冷藏過夜)后，按上述配比制成5%的包衣液，備用；取鹽酸二甲雙胍返工料與新料、糊精和預膠化淀粉按等量遞加原則混合均勻，用適量水制成軟材。以14目篩制粒，于556(TC干燥，控制含水量小于3%。以16目篩整粒后，加入處方量的微粉硅膠，混勻，壓片，壓片時控制壓力為78kg/cm2。素片檢查合格后，打開包衣機，將片劑置入其中，調(diào)節(jié)流量、轉(zhuǎn)速、出/入風溫度和噴槍壓力，在素片不粘接的情況下，連續(xù)噴完(流量控制在200ml/分鐘)，包衣結(jié)束后(增重約3%)，出料即可。釋放度測定情況如下表8:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表10按上表制備得到的鹽酸二甲雙胍緩釋片其體外釋放度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本發(fā)明采用的釋放度測定方法及標準:取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法裝置，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液1000ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時、6小時與12小時，分別取溶液10ml，濾過，并即時在溶出杯中補充相同溫度的pH6.8的磷酸鹽緩沖液10ml;分別精密量取續(xù)濾液各lral，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在233nm的波長處測定吸光度，按C凡美'HC1的吸收系數(shù)(E=%)為798計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在2小時、6小時和12小時的釋放量應分別為標示量的10%35%、40%70%和80%以上，均應符合規(guī)定。從以上實例的體外釋放度檢測結(jié)果可知該生產(chǎn)工藝易于操作、實施且穩(wěn)定，適合GMP車間規(guī)模生產(chǎn)，如有突發(fā)情況(如斷電等)出現(xiàn)造成產(chǎn)品必須返工時也能規(guī)模進行返工處理。該工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量好，外觀光潔完美，能達到體外釋放度標準及其它各項質(zhì)量指標且增重較小，易于患者接受。權(quán)利要求1、一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，它包含有效劑量的鹽酸二甲雙胍以及藥劑學上的輔料，其特征在于所述鹽酸二甲雙胍緩釋片是通過包衣達到緩釋的釋放系統(tǒng)；其包衣材料采用以下組份中的一種或幾種羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯、丙二醇、聚維酮、十六醇、十八醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮。2、如權(quán)利要求l所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述包衣材料包括基料和其他組份；基料為乙基纖維素，其他組份為羥丙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹酯、丙二醇、十六醇、十八醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或幾種；其配比關(guān)系為基料其他組份=1:0.30.8，以重量份計。3、如權(quán)利要求2所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于包衣材料采用醇溶性溶劑溶解得包衣液；所述緩釋片中鹽酸二甲雙胍原料包衣液-l:0.040.5，以重量份計。4、如權(quán)利要求3所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述包衣液中醇溶性溶劑為95%乙醇；95%乙醇加入量以包衣材料中的基料計，包衣液濃度為35%，以重量百分比計。5、如權(quán)利要求4所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述緩釋片的包衣材料由作為基料的乙基纖維素、作為增塑劑的十六醇或丙二醇、作為致孔劑的聚乙二醇或聚維酮采用95%乙醇溶解制得包衣液；其中增塑劑致孔劑=0.50.8:1。6、如權(quán)利要求2所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述緩釋片中輔料用量按重量份計，鹽酸二甲雙胍輔料=1:0.10.35。7、如權(quán)利要求16任一所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述藥劑學上的輔料為填充劑、潤滑劑和粘合劑；其中所述各組分的用量按重量份計，填充劑為0.010.1，潤滑劑0.0010.03，粘合劑0.010.1。8、如權(quán)利要求7所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述藥劑學上的輔料為填充劑、潤滑劑和粘合劑；其中所述各組分的用量按重量份計，填充劑為0.040.08，潤滑劑為0.0090.022，粘合劑0.030.085。9、如權(quán)利要求8所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其特征在于所述填充劑選用以下輔料中的一種或多種淀粉、羧甲基纖維素鈉、明膠、乳糖、糊精、微晶纖維素、預膠化淀粉；所述潤滑劑選用以下輔料中的一種或多種微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸及其鹽類;所述粘合劑選用以下輔料中的一種或多種水、75%乙醇或羧甲基纖維素鈉。10、如權(quán)利要求19任一所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于將有效劑量的鹽酸二甲雙胍以及藥劑學上的輔料先壓片再采用膜包衣技術(shù)制得緩釋片。11、如權(quán)利要求10所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于首先將鹽酸二甲雙胍原料與輔料中的填充劑、粘合劑分別粉碎，過120目篩；先將鹽酸二甲雙胍原料與填充劑加入濕法制粒機內(nèi)，高速攪拌均勻后，添加粘合劑，繼續(xù)攪拌混勻，制成軟材，然后制粒、干燥、整粒，加入潤滑劑壓片得素片；素片檢驗合格后，將包衣液過100200目篩，將素片預熱至35。C4(TC后開始噴漿，流量設(shè)定在200300ml/分鐘，控制轉(zhuǎn)速和進風溫度、出風溫度在素片不粘鍋的情況下，噴漿，干燥得成品。12、如權(quán)利要求ll所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法，其特征在于包衣結(jié)束時膜千燥溫度為4(TC70'C;所述轉(zhuǎn)速為46轉(zhuǎn)/分，進風溫度5(TC7(TC，出風溫度40°C50°C。全文摘要本發(fā)明提供了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片，它包含有效劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片以及藥劑學上的輔料，其特征在于所述鹽酸二甲雙胍緩釋片采用普通壓片后完全依靠膜包衣技術(shù)控制緩釋效果而得。本發(fā)明采用的包衣是可以使藥物達到體外釋放度標準的配方組成的釋放系統(tǒng)。本發(fā)明中的制備方法簡便、工藝條件易控制，適于批量生產(chǎn)，且以制藥工業(yè)中的常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟方便地實施生產(chǎn)，并能有效而穩(wěn)定地使鹽酸二甲雙胍緩釋片在第2小時釋放度為10％～35％，第6小時釋放度為40％～70％和第12小時釋放度為80％以上。文檔編號A61K47/42GK101579325SQ200910104099公開日2009年11月18日申請日期2009年6月16日優(yōu)先權(quán)日2009年6月16日發(fā)明者何遠東,莉楊申請人:重慶康刻爾制藥有限公司