專利名稱：：一種鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鹽酸二甲雙胍制劑，特別是涉及一種鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸二甲雙胍是目前世界發(fā)達(dá)國家廣泛使用的唯一口服類抗高血糖藥物，可改善2型糖尿病患者對糖的耐受，降低基礎(chǔ)及餐后血漿葡萄糖濃度。該藥與磺脲類的作用機(jī)制不同，在正常人及2型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。鹽酸二甲雙胍降血糖的主要機(jī)理是提高外周組織和肝臟對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，減少胃腸道對葡萄糖的吸收。因其降糖作用肯定，對血糖正常者無效；不剌激胰島素分泌，能保持或減輕體重；在臨床應(yīng)用40余年來，取得了良好的降糖效果，深受臨床醫(yī)生和患者的歡迎。鹽酸二甲雙胍的副作用主要是胃腸道反應(yīng)，癥狀主要有惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等，目前市場上的鹽酸二甲雙胍制劑主要有鹽酸二甲雙胍片、緩釋片、腸溶片等。緩釋片可延緩藥品的釋放速度，延長藥效時間，降低藥品在腸胃中的濃度，降低對胃腸道的副作用。腸溶片在胃中不崩解，不會對胃粘膜造成剌激，可以在一定程度上避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)?，F(xiàn)有技術(shù)中也存在具有類似功能的鹽酸二甲雙胍片，例如專利CN1561980A公開了一種所謂的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，在其說明書表2中公開了9組試驗，其效果均不理想，上述9組試驗中，效果最好的第9組試驗，鹽酸二甲雙胍的釋放度過快，而且更重要的是該申請中并未進(jìn)行鹽酸二甲雙胍在酸液中的釋放度試驗，如果鹽酸二甲雙胍在酸液中釋放度不合適，其最終的釋放度試驗并無意義。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是如何將鹽酸二甲雙胍緩釋片和腸溶片的優(yōu)點融合在一起，提供一種鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案本發(fā)明鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片是由鹽酸二甲雙胍緩釋片包腸溶衣制備而成。按照重量份計算，制備上述腸溶緩釋片的緩釋片是由鹽酸二甲雙胍5070份、羧甲基纖維素鈉3.06.5份、羥丙甲纖維素18.030.0份和聚乙烯吡咯烷酮K307.711.6份，以30%聚丙烯酸樹脂IV乙醇溶液3.06.0份為粘合劑制備而成。聚丙烯酸樹脂在藥物制劑中通常被用作腸溶、胃溶包衣劑。我們發(fā)現(xiàn)其可以達(dá)到緩釋的效果，因為它很難溶于水，自然遇水也不會發(fā)粘，用它做粘合劑制備的顆粒，在壓力作用下結(jié)合在一起，其也會因為水的進(jìn)入使得之間的鑲嵌結(jié)構(gòu)緩慢瓦解；而且其是成膜性包裹藥物的，藥物主要在堿性條件下才被釋放，即可阻止藥物在胃內(nèi)釋放速率。可見，聚丙烯酸樹脂在本發(fā)明的處方中既可用做粘合劑，也具有緩釋功能。前述鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片的制備方法將制備好的鹽酸二甲雙胍緩釋片噴上腸溶包衣液包衣，即得。進(jìn)一步的，上述制備方法為取鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K30，以30%聚丙烯酸樹脂IV乙醇溶液為粘合劑，按片劑常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒，在整粒后的干燥顆粒中加入潤滑劑混勻后壓片，噴包腸溶衣液包衣，即得。處方篩選過程鹽酸二甲雙胍極易溶于水，為了使藥物緩慢釋放，有效血藥濃度能維持較長時間，以達(dá)到較好的治療目的，我們制成鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，為骨架型。以每片含鹽酸二甲雙胍500mg，采用控釋材料中的一種或數(shù)種以及不同規(guī)格、不同用量組方，進(jìn)行體外釋放度試驗，從多個緩釋處方中發(fā)現(xiàn)2號處方緩釋效果較好，且顆粒的可壓性、流動性和處方的重現(xiàn)性均佳，故確定處方2為本緩釋片處方。處方篩選過程如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>以處方2為本緩釋片基本處方，制備三批樣品。再以0.lmo1/1鹽酸溶液和p朋.8的磷酸鹽緩沖液作為本品的釋放介質(zhì)，方法采用轉(zhuǎn)籃法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，取樣點為l小時、3小時和IO小時，據(jù)此條件測定了三批樣品的釋放度，結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>與上市腸溶片和進(jìn)口緩釋片的釋放度曲線的比較1、上市鹽酸二甲雙胍腸溶片的釋放度曲線的繪制取鹽酸二甲雙胍腸溶片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法方法2)，先以0.lmol/L鹽酸溶液900ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分，依法操作，2小時后，置900mlpH6.8磷酸鹽緩沖溶液中，并分別在5、10、20、30、45分鐘取樣5ml(同時補(bǔ)液5ml)，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液lml至100ml容量瓶，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(附錄IVA)在233nm處測定吸收度，按鹽酸二甲雙胍的吸收系數(shù)(E1%lEm)為798計算出每片的溶出量。結(jié)果下表上市鹽酸二甲雙胍腸溶片釋放度曲線(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>可見，普通腸溶片在2個半小時內(nèi)藥物已完全釋放，不具備緩釋功能(附圖1)。2、本品與進(jìn)口鹽酸二甲雙胍緩釋片的釋放度曲線的比較測定了本品(每批6片)與進(jìn)口鹽酸二甲雙胍緩釋片以O(shè).lmol/1鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為釋放介質(zhì)，在0.lmol/1鹽酸溶液2小時和pH6.8的磷酸鹽緩沖液0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24小時測定各點的釋放量，測定結(jié)果見下表，繪制三批樣品與進(jìn)口對照品釋放度曲線。表本品與對照品釋放度測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可見，普通緩釋片在前2個小時內(nèi)(酸中，亦即模擬胃中)藥物已經(jīng)開始釋放，不具備腸溶功能(附圖2)。3、本品的釋放度曲線取本品(每批6片)，以0.lmol/1鹽酸溶液和pH6.8的磷酸鹽緩沖液作為本品的釋放介質(zhì)，繪制釋放曲線。上述數(shù)據(jù)圖表可見本鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片兼具腸溶、緩釋功能，較單純腸溶片、緩釋片有優(yōu)勢(附圖3)。同時對試制的樣品(090504)進(jìn)行了影響因素試驗(光照試驗、高溫試驗、高濕試驗)，方法與結(jié)果如下(1)光照試驗在室溫條件下，本品去除外包裝將樣品平攤在平皿里，在45001ux光強(qiáng)度下放置5、10天后取樣檢測。試驗數(shù)據(jù)見下表光照試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>[OO43](2)高溫試驗本品去除上市包裝分別于6(TC的烘箱中放置5、10天后取樣檢測。試驗數(shù)據(jù)見下表高溫試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>(3)高濕試驗本品去除上市包裝分別放入恒濕器皿中，于25t:、相對濕度92.5%敞口放置考核5、10天后取樣檢測。試驗數(shù)據(jù)見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>5(40°C、RH75%)模擬上市包裝放置6個月，室溫長期留樣考查6結(jié)果均符合規(guī)定。說明本品是較穩(wěn)定的。發(fā)明優(yōu)化了處方工藝，制備產(chǎn)品工藝性能良好，易于成型，片重較10小，易于患者服用。并將緩釋片和腸溶片融合在一起，制備出來鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片這種新劑型，由于使用了腸溶片這種劑型，所以使得二甲雙胍在胃中不崩解，不對胃粘膜造成剌激，可以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，同時本品又是緩釋制劑，可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數(shù)。圖1上市鹽酸二甲雙胍腸溶片釋放曲線圖圖2本品與進(jìn)口對照品釋放度曲線圖圖3本品的釋放度曲線圖實施例1:1、制劑處方鹽酸二甲雙胍500g、羧甲基纖維素鈉40g、羥丙甲纖維素200g、聚乙烯吡咯烷酮K3080g、30X聚丙烯酸樹脂(IV號乙醇溶液60120ml、硬酯酸鎂1%、腸溶衣粉(類白色，湖州展望藥業(yè)有限公司的腸溶包衣劑)和乙醇適量，制成500mg鹽酸二甲雙胍/片的腸溶緩釋片。2、制備工藝(1)粘合劑的配制精密稱取聚丙烯酸樹脂IV號適量，用95%乙醇配制成濃度為30%的溶液，備用。(2)片芯的制備取主藥鹽酸二甲雙胍與輔料羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30充分混勻后過60目篩，以30%聚丙烯酸樹脂IV乙醇溶液60120ml為粘合劑，制軟材，24目篩制粒，5(TC烘干30分鐘后24目篩整粒，加入整粒后粒料1%(重量)的硬酯酸鎂充分混勻，壓制成1000片。(3)包腸溶衣稱取腸溶衣粉適量，緩緩加入70%的乙醇溶液中，配制成6%的包衣液，在磁力攪拌器上不停地攪拌，直至完全溶解，取片芯置包衣鍋內(nèi)，鍋轉(zhuǎn)速3040轉(zhuǎn)/分鐘，鍋內(nèi)溫度為4050°C，不間斷噴包衣液至片芯上，直至均勻包上一層腸溶衣，干燥即得。實施例2:制劑處方鹽酸二甲雙胍500g、羧甲基纖維素鈉30g、羥丙甲纖維素300g、聚乙烯吡咯烷酮K30116g、20X聚丙烯酸樹脂IV號60120ml、硬酯酸鎂1.0X、腸溶衣粉(類白色，湖州展望藥業(yè)有限公司的腸溶包衣劑)和乙醇適量，按照實施例1的方法制成500mg鹽酸二甲雙胍/片的腸溶緩釋片實施例3:制劑處方鹽酸二甲雙胍500g、羧甲基纖維素鈉30g、羥丙甲纖維素300g、聚乙烯吡咯烷酮K30116g、20X聚丙烯酸樹脂II號60120ml、硬酯酸鎂1.0%、腸溶衣粉(類白色，湖州展望藥業(yè)有限公司的腸溶包衣劑)和乙醇適量，按照實施例1的方法制成500mg鹽酸二甲雙胍/片的腸溶緩釋片實施例4:制劑處方鹽酸二甲雙胍700g、羧甲基纖維素鈉65g、羥丙甲纖維素180g、聚乙烯吡咯烷酮K3077g、40X聚丙烯酸樹脂III號60120ml、硬酯酸鎂1.0%、腸溶衣粉(類白色，湖州展望藥業(yè)有限公司的腸溶包衣劑)和乙醇適量，按照實施例1的方法制成500mg鹽酸二甲雙胍/片的腸溶緩釋片。權(quán)利要求一種鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于所述緩釋片是由鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，以樹脂的乙醇溶液為粘合劑制備而成。2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于所述樹脂為聚丙烯酸樹脂。3.按照權(quán)利要求2所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于按照重量份計算，所述緩釋片是由鹽酸二甲雙胍5070份、羧甲基纖維素鈉3.06.5份、羥丙甲纖維素18.030.0份和聚乙烯吡咯烷酮K307.711.6份，以聚丙烯酸樹脂的乙醇溶液3.06.0份為粘合劑制備而成。4.按照權(quán)利要求3所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于所述聚丙烯酸樹脂為聚丙烯酸樹脂11、聚丙烯酸樹脂III或聚丙烯酸樹脂IV。5.按照權(quán)利要求2-3任一所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于，按照重量份計算，所述聚丙烯酸樹脂乙醇溶液的濃度為20%40%。6.按照權(quán)利要求5所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，其特征在于以30%聚丙烯酸樹脂IV乙醇溶液為粘合劑制備而成。7.權(quán)利要求1-6任一所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片的制備方法，其特征在于將制備好的鹽酸二甲雙胍緩釋片噴上腸溶包衣液包衣，即得。8.按照權(quán)利要5所述的鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片的制備方法，其特征在于取鹽酸二甲雙胍、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K30，以30%聚丙烯酸樹脂IV乙醇溶液為粘合劑，按片劑常規(guī)工藝制粒、烘干、整粒，在整粒后的干燥顆粒中加入潤滑劑混勻后壓片，噴腸溶包衣液包衣，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片，它是由鹽酸二甲雙胍緩釋片包腸溶衣制備而成。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將緩釋片和腸溶包衣技術(shù)融合在一起，制備出鹽酸二甲雙胍腸溶緩釋片這種新劑型。由于使用了腸溶包衣這種技術(shù)，可以使得鹽酸二甲雙胍在胃中不崩解，不會對胃粘膜造成刺激，可以避免服藥引起的惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)；同時也避免了鹽酸二甲雙胍被胃液破壞，提高了其生物利用度。同時本品又是緩釋制劑，藥物可在體內(nèi)平穩(wěn)釋放，長時間維持有效血藥濃度，避免了短時血藥濃度過高而可能帶來的毒副作用；減少藥品的服用次數(shù)，也提高了患者的依從性。文檔編號A61K47/38GK101785763SQ20101010523公開日2010年7月28日申請日期2010年2月4日優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日發(fā)明者張凡,金聯(lián)蓀申請人:貴州天安藥業(yè)股份有限公司