專利名稱：：一種注射用凍干微粒制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注射用凍干微粒制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：微粒制劑是一種重要的藥物給藥制劑，特別是作為水難溶性藥物的給藥方式，發(fā)揮著重要的作用，臨床現(xiàn)應(yīng)用的微粒制劑有脂質(zhì)體、乳微球等微粒制劑。脂質(zhì)體的制備通常是采用薄膜分散法，薄膜分散法通常是將藥物、卵磷脂、膽固醇溶解在氯仿、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，通過旋轉(zhuǎn)薄膜揮發(fā)去除有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)薄膜，然后加入水，將脂質(zhì)薄膜水化，最后進(jìn)一步乳化，即得脂質(zhì)體。該制備工藝較難控制，再加上許多藥物分子與脂質(zhì)材料的相容性較差，導(dǎo)致采用該方法制備的微粒制劑載藥量低、輔料應(yīng)用大以及質(zhì)量穩(wěn)定性差微粒間極易團(tuán)聚的一系列問題，只能適合極少數(shù)藥物的制備。乳微球首先需將藥物與卵磷脂溶于注射用油中，然后加入注射用水進(jìn)行乳化，即得。該方法制備乳微球首先需將藥物溶解于油中，但在實際操作過程中發(fā)現(xiàn)，能直接溶于油中的藥物極少，導(dǎo)致適應(yīng)性不是很廣泛。同樣具有載藥量低、乳微粒易團(tuán)聚的不足。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有微粒制劑的制備工藝的不足，提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，在微粒制備過程中無需形成脂質(zhì)薄膜，也無需將藥物溶解在注射用油中制備成乳微球，解決了用傳統(tǒng)制備方法所得到的微粒制劑載藥量低、穩(wěn)定性不好、輔料用量多、毒副作用大等一系列問題。本發(fā)明人在實驗過程中意外發(fā)現(xiàn)，將水難溶性藥物粉末通過溶解過程，打開團(tuán)聚將其制備成分子狀態(tài)的藥物溶液，根據(jù)相似相容原理將分子態(tài)的藥物溶液分散在水中，由于藥物分子不溶于水，故藥物分子瞬間團(tuán)聚，形成軟團(tuán)聚體。驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過該方法形成的軟團(tuán)聚體類似棉花團(tuán)狀的蓬松體懸浮在水中，質(zhì)地較軟，呈膠態(tài)狀，體積較相同粉末狀藥物量體積的10-1000倍左右，體積急劇增大。羅電宏等人(對超細(xì)粉末團(tuán)聚問題的探討，濕法冶金，2002.21(2):58)，表明軟團(tuán)聚主要是由顆粒間的范德華力和庫倫力造成的。本發(fā)明人設(shè)想，如果能將軟團(tuán)聚體通過施加機(jī)械能的方法，將其高度分散，形成200nm以內(nèi)的、穩(wěn)定的微粒分散體，即可根本解決現(xiàn)有微粒制劑的不足。我們采用高壓均質(zhì)機(jī)，通過高壓均質(zhì)的方法給予軟團(tuán)聚施加機(jī)械能打開團(tuán)聚，實驗證明的確可以大大降低軟團(tuán)聚體的粒徑，但數(shù)分鐘內(nèi)微粒又團(tuán)聚在一起，粒徑急劇增大，穩(wěn)定性較差。為了提高穩(wěn)定性，我們擬加入少量分散劑，和軟團(tuán)聚一起進(jìn)行高壓均質(zhì)，意外的發(fā)現(xiàn)只要加入極少量的分散劑，即可得到高載藥量的、穩(wěn)定的微粒制劑。經(jīng)分析，分散劑在液相中有兩個作用一是吸附作用，降低界面的表面張力二是膠團(tuán)化作用。利用它們在固液界面的吸附作用，形成一層液膜，阻礙顆粒間相互接觸，同時降低界面的表面張力，從而減小毛細(xì)管的吸附力，并且還能通過庫倫力及空間位阻作用，防止微粒接觸及產(chǎn)生排斥力，抑制團(tuán)聚形成。本發(fā)明提供了一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，該方法是將粉末狀藥物溶解在易揮發(fā)的水溶性溶劑中，形成分子態(tài)的藥物溶液，然后將其分散在注射用水中，孵育，形成蓬松的軟團(tuán)聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，進(jìn)行高度分散，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法是將粉末狀藥物，在25-10(TC加熱攪拌下溶解在易揮發(fā)的水溶性溶劑中，形成分子態(tài)的藥物溶液，然后將其分散在25-10(TC的注射用水中，孵育5-180分鐘，形成蓬松的軟團(tuán)聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護(hù)劑、PH調(diào)節(jié)劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，進(jìn)行高度分散，25-8(TC加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法是將粉末狀藥物，在40-8(TC加熱攪拌下溶解在易揮發(fā)的水溶性溶劑中，形成分子態(tài)的藥物溶液，然后將其分散在25-6(TC的注射用水中，孵育5-60分鐘，形成蓬松的軟團(tuán)聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，進(jìn)行高度分散，30-6(TC加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法中是將分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑加入在藥物軟團(tuán)聚混懸液中；也可以先將分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑分散在一定量的注射用水中，得到分散劑分散液，然后將分散劑分散液加入在軟團(tuán)聚混懸液中，混合。其中藥物軟團(tuán)聚混懸液與分散劑分散液的體積比為1.0:0.1-8.0，優(yōu)選1.0:0.2-4.0。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法中采用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，其均質(zhì)壓力為5000-20000psi，優(yōu)選8000-15000psi。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法中的揮發(fā)性水溶性溶劑的揮發(fā)去除，是在高壓均質(zhì)后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，也可以在軟團(tuán)聚形成后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備的注射用凍干微粒制劑的平均粒徑為20-200納米，優(yōu)選50-150納米。為了更具體說明該制備方法的優(yōu)越性，我們擬采用如下配方組成，作為該特定制備方法的模型配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的藥物優(yōu)選粉末狀的藥物活性成分。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的藥物特別指水難溶性藥物活性成分。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的藥物特別指分散后軟團(tuán)聚蓬松性較好的藥物，比如紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹堿、水飛薊素、兩性霉素B等，用量按重量體積比為O.1-10%(克/毫升)；優(yōu)選用量按重量體積比為0.5-7.0%(克/毫升)。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的易揮發(fā)的水溶性溶劑選自無水乙醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種或一種以上的混合溶劑，用量按體積體積比為1_50%(毫升/毫升)；優(yōu)選無水乙醇、叔丁醇中的一種或一種以上的混合溶劑，用量按體積體積比為3-10%(毫升/毫升)。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的分散劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、膽固醇、注射用大豆油、注射用中鏈油、人血白蛋白、牛血白蛋白、乙二胺四乙酸二鈉等中的一種或一種以上的混合物，用量按重量體積比為0.01-5%(克/毫升)；優(yōu)選蛋黃卵磷脂、乙二胺四乙酸二鈉、人血白蛋白中的一種或一種以上的混合物，用量按重量體積比為0.01-3%(克/毫升)。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的凍干保護(hù)劑選自甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、人血白蛋白、牛血白蛋白等中的一種或一種以上的混合物，用量按重量體積比為1_15%(克/毫升)；優(yōu)選甘露醇、蔗糖、人血白蛋白的一種或一種以上的混合物，用量按重量體積比為3-10%(克/毫升)。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述模型配方組成中的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、鹽酸、醋酸、乳酸、蘋果酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種，用量按重量體積比為0.01-1.0%(克/毫升)；優(yōu)選檸檬酸、鹽酸、乳酸中的一種或幾種，用量按重量體積比為0.01-0.6%(克/毫升)。為了進(jìn)一步證明本發(fā)明的優(yōu)越性，我們通過實施例26-30用同樣的原輔料用量采用不同的制備方法與本發(fā)明制備方法進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)對比制備方法所得到的微粒制劑，穩(wěn)定性差易團(tuán)聚，粒徑偏大，導(dǎo)致藥物沉淀，而本發(fā)明的制備方法制備的微粒制劑，穩(wěn)定時間大幅延長，長達(dá)15天以上，且在穩(wěn)定時間范圍內(nèi)粒徑保持不變。通過大量的實驗證明，用本發(fā)明的制備方法得到的微粒制劑最大的特點是①分散劑輔料應(yīng)用極少，克服了傳統(tǒng)制劑為了達(dá)到一定的載藥量、一定的穩(wěn)定性，大量加入輔料，給臨床用藥帶來安全隱患。而本發(fā)明新的制備方法，與傳統(tǒng)制備方法相比，在同樣的載藥量下，只需極少量分散劑，即可得到穩(wěn)定的微粒制劑，降低了輔料所帶來的毒副作用；②載藥量高，該方法是軟團(tuán)聚結(jié)合少量分散劑制備而成，打破傳統(tǒng)制備方法導(dǎo)致載藥量低的不足；③安全性大大提高，本發(fā)明制劑不含吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇、乙二醇、油酸、膽酸鈉等毒副作用較大的輔料及任何有機(jī)溶劑，而采用安全的、靜脈注射級的分散劑輔料，且用量極少，克服了輔料帶來的毒副作用。另外，該制劑載藥量大，可在數(shù)分鐘內(nèi)結(jié)束輸注，降低臨床易出現(xiàn)的輸注反應(yīng)。成本低，由于該方法制備的微粒制劑載藥量大、輔料應(yīng)用少、工藝簡單，故從輔料成本、包裝成本、制備成本等多方面大幅降低，最終受益于患者，使患者真正用到高效、經(jīng)濟(jì)的微粒制劑；⑤適用性廣，實驗證明，絕大多數(shù)水難溶性藥物均能通過該方法實施，得到意想不到的效果。因此，本發(fā)明提供一種用于制備安全的、有效的、質(zhì)量可控的注射用凍干微粒制劑的制備方法。該方法制備的微粒制劑具有載藥量高、穩(wěn)定性好、輔料用量少、制備工藝簡單經(jīng)濟(jì)的特點。圖1是紫杉醇注射用凍干微粒制劑分散液的含量穩(wěn)定性考察結(jié)果圖2是紫杉醇注射用凍干微粒制劑分散液的粒徑穩(wěn)定性考察結(jié)果具體實施例方式下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的實施不僅限于以下的具體實施方案。實施例1紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取紫杉醇1.0克，至5毫升無水乙醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液，將其分散在4(TC的100毫升注射用水中，4(TC靜置孵育10分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；加入蛋黃卵磷脂0.1克、蔗糖2.0克、人血白蛋白1.0克、檸檬酸0.4克，剪切使分散，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為12000psi，45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為101nm。實施例2紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取紫杉醇2.O克，至10毫升無水乙醇中，7(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入4(TC的60毫升注射用水中，4(TC靜置孵育60分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取蛋黃卵磷脂0.1克、甘露醇3.0克、人血白蛋白2.0克、檸檬酸0.6克，至40毫升注射用水中，4(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為135nm。實施例3紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取紫杉醇0.5克，至3毫升無水乙醇中，5(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入8(TC的50毫升注射用水中，8(TC靜置孵育30分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取人血白蛋白0.8克、甘露醇5.0克、乳酸0.4克，至50毫升注射用水中，6(TC攪拌使溶解，得分散劑分散液；將分散劑溶液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為8000psi，6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為83nm。實施例4紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取紫杉醇1.0克，至3毫升無水乙醇、2毫升叔丁醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入25t:的70毫升注射用水中，25t:靜置孵育10分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；取蛋黃卵磷脂O.1克、乙二胺四乙酸二鈉0.5克、檸檬酸0.3克，至30毫升注射用水中，25t:攪拌使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為14000psi，45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與叔丁醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為123nm。實施例5紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取紫杉醇1.0克，至5毫升叔丁醇中，75t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入25t:的100毫升注射用水中，25t:靜置孵育10分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；5(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇；加入人血白蛋白1.0克、甘露醇6.0克、檸檬酸0.5克，5(TC剪切使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為130nm。實施例6多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取多西紫杉醇0.5克，至3毫升無水乙醇中，8(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入4(TC的100毫升注射用水中，搖勻，4(TC靜置孵育10分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；加入蛋黃卵磷脂0.5克、甘露醇3.0克、乙二胺四乙酸二鈉0.2克、檸檬酸0.2克，4(TC剪切使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為10000psi，5(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為57nm。實施例7多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取多西紫杉醇10.0克，至30毫升四氫呋喃、15毫升無水乙醇中，7(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的100毫升注射用水中，5(TC靜置孵育180分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃與無水乙醇；加入大豆卵磷脂1.0克、人血白蛋白3.0克、蔗糖10克、檸檬酸0.7克，5(TC攪拌使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為18000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得多西紫杉醇凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為197nm。實施例8多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取多西紫杉醇5.0克，至15毫升無水乙醇中，5(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入45t:的70毫升注射用水中，45t:靜置孵育30分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇；稱取人血白蛋白2.0克、檸檬酸0.25克，至30毫升注射用水中，45t:剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得多西紫杉醇凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為138nm。實施例9多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取多西紫杉醇1.0克，至7毫升叔丁醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入45t:的50毫升注射用水中，45t:靜置孵育18分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇，稱取人血白蛋白1.3克、檸檬酸0.3克，至50毫升注射用水中，45t:攪拌使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為10000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為68nm。實施例10多西紫杉醇注射用凍干微粒制劑稱取多西紫杉醇2.0克，至4毫升無水乙醇、3毫升叔丁醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入45t:的30毫升注射用水中，45t:靜置孵育18分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與叔丁醇；稱取大豆卵磷脂0.2克、蔗糖2.0克、甘露醇3.0克、人血白蛋白1.2克、鹽酸0.3克，至70毫升注射用水中，45t:剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為12000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得多西紫杉醇凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為94nm。實施例11羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑稱取羥基喜樹堿O.2克，至2毫升無水乙醇、1毫升四氫呋喃中，78t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的20毫升注射用水中，5(TC靜置孵育7分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取乙二胺四乙酸二鈉0.8克、檸檬酸0.4克，至80毫升注射用水中，5(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為5000psi，55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與四氫呋喃，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用羥基喜樹堿凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后粒徑為85nm。實施例12羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑稱取羥基喜樹堿0.5克，至2毫升無水乙醇中，8(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的40毫升注射用水中，5(TC靜置孵育60分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取大豆卵磷脂0.3克、甘露醇8.0克、牛血白蛋白0.5克、檸檬酸0.1克、鹽酸0.01克，至60毫升注射用水中，5(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為8500psi，55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為123nm。實施例13羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑稱取羥基喜樹堿2.7克，至8毫升無水乙醇、2毫升叔丁醇中，9(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入75t:的100毫升注射用水中，75t:靜置孵育45分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；7(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與叔丁醇；加入大豆卵磷脂0.5克、注射用大豆油0.2克、右旋糖苷5.0克、鹽酸0.02克，75t:剪切使分散，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為179nm。實施例14羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑稱取羥基喜樹堿1.0克，至5毫升四氫呋喃中，85t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入75t:的100毫升注射用水中，75t:靜置孵育45分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；7(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃；加入大豆卵磷脂0.8克、注射用中鏈油1.3克、甘露醇1.0克、蔗糖2.0克、檸檬酸0.5克，75t:剪切使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為133nm。實施例15羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑稱取羥基喜樹堿5.3克，至10毫升無水乙醇中，75t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入45t:的70毫升注射用水中，45t:靜置孵育40分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取人血白蛋白2.5克、檸檬酸0.3克，至30毫升注射用水中，45。C剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，6(rC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得羥基喜樹堿注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為90nm。實施例16水飛薊素注射用凍干微粒制劑稱取水飛薊素O.25克，至5毫升叔丁醇中，75t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的60毫升注射用水中，5(TC靜置孵育15分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇；稱取大豆卵磷脂1.2克、甘露醇8.0克、人血白蛋白0.2克、乳酸0.3克，至40毫升注射用水中，4(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得水飛薊素凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為59nm。實施例17水飛薊素注射用凍干微粒制劑稱取水飛薊素0.8克，至3毫升叔丁醇、3毫升無水乙醇中，55t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入25°C的70毫升注射用水中，25t:靜置孵育15分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇與無水乙醇；稱取大豆卵磷脂1.2克、乙二胺四乙酸二鈉0.05克、甘露醇4.0克、人血白蛋白0.2克、檸檬酸0.3克，至30毫升注射用水中，4(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為11000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得水飛薊素凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為120nm。實施例18水飛薊素注射用凍干微粒制劑稱取水飛薊素1.2克，至8毫升叔丁醇中，55t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入25t:的30毫升注射用水中，25t:靜置孵育5分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；4(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇；稱取蛋黃卵磷脂0.5克、大豆磷脂1.2克、人血白蛋白1.0克、甘露醇7.0克、檸檬酸0.3克，至70毫升注射用水中，45t:剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得水飛薊素注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為106nm。實施例19水飛薊素注射用凍干微粒制劑稱取水飛薊素3.0克，至6毫升無水乙醇、4毫升四氫呋喃中，85t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入6(TC的50毫升注射用水中，6(TC靜置孵育15分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與四氫呋喃；稱取蛋黃卵磷脂2.0克、膽固醇0.2克、甘露醇4.0克、檸檬酸0.8克，至50毫升注射用水中，6(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得水飛薊素凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為137nm。實施例20水飛薊素注射用凍干微粒制劑稱取水飛薊素8.0克，至45毫升四氫呋喃中，65t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入60°C的100毫升注射用水中，6(TC靜置孵育45分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；5(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃；加入人血白蛋白4.0克、甘露醇5.0克、檸檬酸0.6克，5(TC剪切使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得水飛薊素凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為150nm。實施例21兩性霉素B注射用凍干微粒制劑稱取兩性霉素BO.l克，至3毫升四氫呋喃中，65t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入25t:的20毫升注射用水中，25t:靜置孵育30分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取大豆卵磷脂0.4克、蔗糖2.0克、甘露醇5.0克、人血白蛋白0.3克、醋酸0.3克，至80毫升注射用水中，4(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為8000psi，45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得兩性霉素B凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為37nm。實施例22兩性霉素B注射用凍干微粒制劑稱取兩性霉素BO.8克，至3毫升無水乙醇、1毫升四氫呋喃中，5(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入45t:的40毫升注射用水中，45t:靜置50分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；稱取乙二胺四乙酸二鈉0.2克、蔗糖5.0克、人血白蛋白0.2克、檸檬酸0.3克，至60毫升注射用水中，45t:剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為13000psi，5(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與四氫呋喃，0.22ym微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得兩性霉素B注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為88nm。實施例23兩性霉素B注射用凍干微粒制劑稱取兩性霉素Bl.5克，至10毫升叔丁醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入6(TC的100毫升注射用水中，6(TC靜置孵育80分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除叔丁醇；加入大豆磷脂2.0克、人血白蛋白1.0克、甘露醇3.0克、檸檬酸0.4克，5(TC剪切使分散；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為10000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得兩性霉素B注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為105nm。實施例24兩性霉素B注射用凍干微粒制劑稱取兩性霉素B6.0克，至30毫升四氫呋喃中，7(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的70毫升注射用水中，5(TC靜置孵育30分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；6(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除四氫呋喃；稱取蛋黃卵磷脂2.0克、甘露醇4.0克、人血白蛋白3.0克、檸檬酸0.3克，至30毫升注射用水中，5(TC剪切使分散，得分散劑分散液；將分散劑分散液與藥物軟團(tuán)聚體混懸液混合，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得兩性霉素B注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為145nm。實施例25兩性霉素B注射用凍干微粒制劑稱取兩性霉素B2.0克，至10毫升無水乙醇、3毫升叔丁醇中，75t:加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；將分子態(tài)的藥物溶液注入5(TC的100毫升注射用水中，5(TC靜置孵育60分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；55t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇與叔丁醇；加入人血白蛋白4.0克、蔗糖4.0克、檸檬酸0.5克，5(TC剪切使分散，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為15000psi，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得兩性霉素B注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為118nm。實施例26注射用凍干微粒制劑復(fù)溶后穩(wěn)定性考察以實施例1的實施方案所制備的紫杉醇注射用凍干微粒制劑為供試制劑，取紫杉醇注射用凍干微粒制劑適量，用藥時加生理鹽水復(fù)溶成約10mg/ml的分散液。分別用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液隨時間變化藥物含量、粒徑的變化情況；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過O.22ym的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標(biāo)示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結(jié)晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結(jié)果見表1、圖l和圖2。表1以實施例1為代表的紫杉醇注射用凍干微粒制劑分散液的穩(wěn)定性考察時間(天)0_J_361215含量(％)100.0100.5101.099.5100.799.1粒徑(nm)101.0102.6102.7103.1102.8103.4表觀呈半透明狀，泛藍(lán)光，表觀較好。結(jié)果分析試驗表明，用本發(fā)明的制備方法制備的紫杉醇注射用凍干微粒制劑分散后的穩(wěn)定性良好，至少穩(wěn)定半個月以上，含量及粒徑保持不變。完全符合臨床用藥要求。實施例27直接加藥物粉末制備注射用凍干微粒制劑及其質(zhì)量評價參照實施例1的實施方案直接加藥物粉末制備紫杉醇注射用凍干微粒制劑。對比實施方案稱取紫杉醇藥物粉末1.0克，將其分散在4(TC的100毫升注射用水中，4(TC靜置10分鐘，得藥物粉末混懸液；加入蛋黃卵磷脂0.1克、蔗糖2.0克、人血白蛋白1.0克、檸檬酸0.4克，剪切使分散，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能，均質(zhì)壓力為12000psi，過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。該凍干制劑復(fù)溶后平均粒徑為429nm。[Cm5]質(zhì)量評價1.粒徑大由于投入的是質(zhì)地較硬的紫杉醇藥物粉末，故在均質(zhì)過程中多次堵塞均質(zhì)機(jī)的均質(zhì)孔道，不得不臨時中斷，進(jìn)行孔道的疏通，然而均質(zhì)后的料液無法通過0.22i！m的微孔濾膜進(jìn)行過濾與除菌。用生理鹽水分散凍干微粒制劑，使成約10mg/ml的分散液。分散后馬上測定粒徑，平均粒徑為429nm，且7ym以上的粒子為12.4%左右，粒徑分部很寬，不符合臨床用藥要求。2.穩(wěn)定性差用生理鹽水分散凍干微粒制劑的分散液，在30min內(nèi)肉眼觀察，呈乳白色，明顯有藥物吸出，無乳光。且隨著時間的延長吸除藥物沉淀越明顯。3.制備工藝較難實施。結(jié)論由試驗得出，直接加藥物粉末制備紫杉醇注射用凍干微粒制劑較難實施，不符合工業(yè)化生產(chǎn)，且得到的制劑穩(wěn)定性較差，不能滿足臨床用藥要求。實施例28在含分散劑的水溶液中制備軟團(tuán)聚體來制備注射用凍干微粒制劑及其質(zhì)量評價參照實施例1的實施方案，本發(fā)明的制備方法首先是將水難溶性藥物粉末制備成分子態(tài)的藥物溶液，然后將藥物溶液分散在注射用水中，充分形成藥物軟團(tuán)聚體混懸液，然后再制備成制劑；該對比方法是將分子態(tài)的藥物溶液分散在含有分散劑的注射用水中，使藥物團(tuán)聚，然后再制備成制劑。對比實施方案稱取紫杉醇1.0克，至5毫升無水乙醇中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液；稱取蛋黃卵磷脂0.1克、蔗糖2.0克、人血白蛋白1.0克、檸檬酸0.4克，至40°C的100毫升注射用水中，剪切使分散，得分散劑分散液；將藥物溶液與分散劑分散液混合，4(TC靜置孵育10分鐘，得藥物軟團(tuán)聚體混懸液；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為12000psi，45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除無水乙醇，0.22iim微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。質(zhì)量評價取用該對比制備方法所制備的紫杉醇注射用凍干微粒制劑適量，用藥時加生理鹽水復(fù)溶成約10mg/ml的分散液。分別用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液隨時間變化藥物含量、粒徑的變化情況；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液過0.22m的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標(biāo)示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結(jié)晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結(jié)果見表2。表2對比制備方法所制備的紫杉醇注射用凍干微粒制劑分散液的穩(wěn)定性考察時間(小時)_2_^_^_^_4含量(％)100.099.699.192.479.6,、，粒徑(nm)197.0210.8201.5278.1458.6表觀2小時后分散液濁度逐漸增大，3小時后藥物吸出明顯。結(jié)論試驗表明，在同樣配方組成情況下，用該對比制備方法所得到的微粒制劑，穩(wěn)定時間為2小時左右，而本發(fā)明的制備方法所得到的制劑分散液穩(wěn)定時間長達(dá)15天以上，具有顯著的效果。分析原因可能是由于水中含有一定量的分散劑，分散劑抑制了部分藥物分子間團(tuán)聚的形成，導(dǎo)致軟團(tuán)聚體的形成不夠充分，使得得到的微粒制劑穩(wěn)定性較差。進(jìn)一步證明，軟團(tuán)聚體的形成是本發(fā)明制備方法的重要特征，從而收到了意想不到的效果。實施例29用疏水性溶劑制備分子態(tài)藥物溶液法所得到的注射用凍干微粒制劑及其質(zhì)量評價參照實施例1的實施方案，本發(fā)明的制備方法中是采用易揮發(fā)的水溶性有機(jī)溶劑來溶解藥物粉末，制備成分子態(tài)藥物溶液。其中水溶性有機(jī)溶劑是該制備方法的關(guān)鍵；該對比制備方法是采用疏水性有機(jī)溶劑氯仿為代表來制備成分子態(tài)藥物溶液。對比實施方案稱取紫杉醇1.0克，至5毫升氯仿中，6(TC加熱攪拌溶解，得分子態(tài)的藥物溶液，將其分散在4(TC的100毫升注射用水中，4(TC靜置孵育10分鐘，得混懸液；加入蛋黃卵磷脂0.l克、蔗糖2.0克、人血白蛋白1.0克、檸檬酸0.4克，剪切使分散，用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，均質(zhì)壓力為12000psi，45t:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除氯仿，過濾，分裝，凍干，封口，即得紫杉醇注射用凍干微粒制劑。質(zhì)量評價1.粒徑偏大蒸發(fā)去除氯仿后的料液，不能順利通過O.22iim濾膜；分散后平均粒徑為424nm，且有5ym左右的大粒子6.4%。2.穩(wěn)定性差隨著時間的延長，凍干后的分散液在3小時左右出現(xiàn)肉眼可見的藥物顆粒漂浮。通過含量測定，得出4小時時藥物含量是標(biāo)示含量的84.1%，穩(wěn)定性較差。結(jié)論由該試驗得出，在同樣配方組成情況下，當(dāng)采用疏水性有機(jī)溶劑制備藥物溶液時，分散在水中，由于氯仿屬疏水性溶劑，故與水不想互溶，在水中與水分層，藥物仍溶解在氯仿層中，不能團(tuán)聚在一起形成軟團(tuán)聚體，故形成的混懸液不具有軟團(tuán)聚體的特性。相比本發(fā)明方法所制備的微粒制劑質(zhì)量相差甚遠(yuǎn)，進(jìn)一步證明采用易揮發(fā)性的有機(jī)溶劑也是本發(fā)明制備方法收到良好效果的重要特征。實施例30用傳統(tǒng)薄膜分散法制備注射用凍干微粒制劑及其質(zhì)量評價參照實施例1的實施方案，該對比制備方法是采用相同的配比組成，通過傳統(tǒng)的薄膜分散法制備微粒制劑。對比實施方案稱取紫杉醇1.0克、蛋黃卵磷脂0.1克，至5毫升氯仿中，4(TC加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除氯仿，形成脂質(zhì)薄膜；稱取蔗糖2.0克、人血白蛋白1.0克、檸檬酸0.4克，至100毫升注射用水中，4(TC攪拌溶解，得分散介質(zhì)；將分散介質(zhì)導(dǎo)入脂質(zhì)薄膜瓶中，旋轉(zhuǎn)水化脂質(zhì)薄膜，得混懸液；用高壓均質(zhì)施加機(jī)械能，均質(zhì)壓力為12000psi，即得紫杉醇微粒制劑。[OH4]質(zhì)量評價1.制備較復(fù)雜在脂質(zhì)薄膜的水化過程中，由于載藥量較大、脂質(zhì)材料偏少，導(dǎo)致去除氯仿后形成的脂質(zhì)薄膜較硬，且疏水性極強(qiáng)，水化較困難，需用鋼勺將其刮落，然后再通過剪切分散，方可進(jìn)行均質(zhì)處理，操作較復(fù)雜。2.穩(wěn)定性差均質(zhì)后的物料，始終有肉眼可見的藥物微粒懸浮，未能通過0.22iim、0.45iim微孔濾膜過濾，不能形成相對穩(wěn)定的微粒制劑，故該試驗樣品未進(jìn)行凍干處理。3.輔料用量大采用傳統(tǒng)的薄膜分散法制備，當(dāng)提高蛋黃卵磷脂用量到8.0克時，均質(zhì)后的物料才未見有肉眼可見的藥物微粒懸浮，測定平均粒徑為351.7nm，有1%左右大于1000nm的微粒。結(jié)論該對比試驗證明，在同樣配方組成情況下，本發(fā)明的制備方法較傳統(tǒng)的薄膜分散法制備的微粒制劑更加穩(wěn)定；在相同載藥量情況下，用本發(fā)明的制備方法所采用的輔料是傳統(tǒng)的薄膜分散法所采用輔料的80倍左右。大大降低了輔料用量，進(jìn)一步體現(xiàn)了本發(fā)明制備方法的優(yōu)越性。權(quán)利要求一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于該方法依次包括以下步驟(A)將粉末狀藥物溶解在易揮發(fā)的水溶性溶劑中，形成分子態(tài)的藥物溶液；(B)將分子態(tài)的藥物溶液分散在注射用水中，孵育，形成蓬松的藥物軟團(tuán)聚體混懸液；(C)在藥物軟團(tuán)聚體混懸液中加入分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；(D)通過高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，進(jìn)行高度分散，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于步驟(A)中的溶解溫度為25-100°C;步驟(B)中分子態(tài)的藥物溶液分散在25-10(TC的注射用水中，孵育5-180分鐘；步驟(D)中25-8(TC加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于步驟(A)中的溶解溫度為40-8(TC;步驟(B)中分子態(tài)的藥物溶液分散在25-6(TC的注射用水中，孵育5-60分鐘；步驟(D)中30-6(TC加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除易揮發(fā)的水溶性溶劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于步驟(C)中，先將分散劑、凍干保護(hù)劑、pH調(diào)節(jié)劑分散在注射用水中，得到分散劑分散液，然后將分散劑分散液加入在藥物軟團(tuán)聚混懸液中，高速剪切或攪拌，使分散均一；其中藥物軟團(tuán)聚混懸液與分散劑分散液的體積比為1.0:0.1-8.0。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中藥物軟團(tuán)聚混懸液與分散劑分散液的體積比為1.0:0.2-4.0。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于步驟(D)中通過高壓均質(zhì)施加機(jī)械能打開團(tuán)聚體，其均質(zhì)壓力為5000-20000psi。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其均質(zhì)壓力為8000-15000psi。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中各成分的配方為成分藥物易揮發(fā)性水溶性溶劑分散劑凍干保護(hù)劑pH調(diào)節(jié)劑注射用水0.1-10%克/毫升1-50%毫升/毫升0.01-5%克/毫升1-15%克/毫升0.01-1.0%克/毫升適量9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中的藥物是紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹堿、水飛薊素或兩性霉素B。10.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中的易揮發(fā)性水溶性溶劑選自無水乙醇、叔丁醇、四氫呋喃中的一種或一種以上的混合溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中的分散劑選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、膽固醇、注射用大豆油、注射用中鏈油、人血白蛋白、牛血白蛋白、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或一種以上的混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中的凍干保護(hù)劑選自甘露醇、右旋糖苷、蔗糖、人血白蛋白、牛血白蛋白中的一種或一種以上的混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在其中的pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、鹽酸、醋酸、乳酸、蘋果酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中的藥物用量按重量體積比為0.5-7.0%克/毫升。15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中的易揮發(fā)性水溶性溶劑是無水乙醇、叔丁醇，用量按體積體積比為3-10%毫升/毫升。16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中的分散劑是蛋黃卵磷脂、乙二胺四乙酸二鈉或人血白蛋白，用量按重量體積比為0.01-3%克17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中的凍干保護(hù)劑是甘露醇、蔗糖或人血白蛋白，用量按重量體積比為3-10%克/毫升。18.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，其特征在于其中的pH調(diào)節(jié)劑是檸檬酸、鹽酸或乳酸，用量按重量體積比為0.01-0.6%克/毫升。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
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。現(xiàn)有的微粒制劑制備工藝，如制備脂質(zhì)薄膜、將藥物溶解在注射用油中制備成乳微球等，制得的微粒制劑載藥量低、穩(wěn)定性不好、輔料用量多、毒副作用大。本發(fā)明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，首先是將水難溶性藥物粉末溶解在易揮發(fā)的水溶性有機(jī)溶劑中，制備成分子態(tài)的藥物溶液，然后將分子態(tài)的藥物溶液分散在注射用水中，形成蓬松的軟團(tuán)聚體混懸液；然后加入少量的分散劑等注射級輔料，通過一定的制備工藝得到注射用凍干微粒制劑。本發(fā)明的制備方法制得的微粒制劑具有輔料用量少、載藥量高、穩(wěn)定性好、制備工藝簡單等特點。本發(fā)明的制備方法適用性廣，基本能夠滿足絕大多數(shù)水難溶性粉末狀藥物微粒制劑的制備要求。文檔編號A61K9/19GK101732262SQ20101010495公開日2010年6月16日申請日期2010年2月3日優(yōu)先權(quán)日2010年2月3日發(fā)明者高保安申請人:高保安