一種地西他濱凍干制劑的制備方法及其產品的制作方法
【技術領域】
[0001] 發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及地西他濱凍干制劑的制備方法、以及由所述方 法制得的廣品。
【背景技術】
[0002] 地西他濱為天然核苷2' -脫氧胞苷類似物，其化學名稱為：1-(e-D-2-脫氧核 糖）_4_氨基-1，3, 5-二嘆-2 (IH)-酮。地西他濱是一種化療藥物，臨床報告顯不其對血液 性惡性癌變及實體瘤具有廣譜抗腫瘤活性。具體而言，地西他濱是一類低甲基化試劑，其具 有獨特的作用機制：地西他濱經磷酸化后，直接摻入至DNA甲基轉移酶中，使DNA甲基化，導 致細胞分化或凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細胞內 能引發(fā)低甲基化，且具有維持基因的相關細胞分化和增殖控制的功能；相對而言，非增殖細 胞對地西他濱不敏感。
[0003]地西他濱首次合成于1964年，由SuperGen公司研發(fā)并由MGIPHARMA公司上市， 商品名Dacogen，為注射劑。2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國FDA批準上市，2008年 獲得國家食品藥品監(jiān)管局（CFDA)批準，免臨床試驗直接上市，主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā) 性骨髓增生異常綜合癥（MDS)的罕見病。
[0004] 地西他濱略溶于水，在水中的溶解度較低。此外，地西他濱在水溶液中穩(wěn)定性很 差，極易發(fā)生降解，轉化為無活性的同分異構體形式。地西他濱水溶液在室溫條件下放置 時，有關物質激增。上述這些問題大大限制了地西他濱制劑車間生產的擴大化。
[0005] 為了提高地西他濱在水中的溶解度及地西他濱水溶液的穩(wěn)定性，現有技術提出了 多種技術方案，然而，現有技術方案(例如，在中國專利申請CN102688199B、CN102319222B 和CN101361718A等中所公開的技術方案）在制劑過程中大多使用了有機溶劑。本領域技 術人員已知的是，由于含有有機溶劑，使得在預凍過程中、甚至在-45°C以下也很難凍實，并 且抽真空時易出現噴瓶現象；有機溶劑對凍干機也有一定的損壞作用；另一方面，有機溶 劑可能對人體產生副作用、甚至毒害，不適宜于臨床安全使用。美國專利US2006128653公 開了將地西他濱和環(huán)糊精結合成包合物的技術方案，環(huán)糊精把藥物包在里面，從而避免地 西他濱與水接觸發(fā)生降解。但大量的研宄證明，環(huán)糊精具有一定的腎毒性，在制劑過程中也 應當盡量避免使用。

【發(fā)明內容】

[0006] 為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種地西他濱凍干制劑的制備方法，所述方法包 括以下步驟： a) 將處方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入處方量的pH調節(jié)劑，攪拌溶解后開 啟冷凍機，使得到的pH緩沖液保持在0~8°C; b) 轉移出50%的上述pH緩沖液，在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的地西 他濱，保持罐內溫度為〇~8°C，使用高速乳勻機、在攪拌速率大于或等于1000 Orpm條件下， 將其攪拌分散均勻； C)將轉移出的pH緩沖液重新轉移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液；d)所述藥液經過濾、灌裝半加塞、冷凍干燥、真空壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝， 得到產品。
[0007] 另一方面，本發(fā)明還提供了由上述方法制備得到的產品。
[0008] 本發(fā)明的地西他濱凍干制劑的制備方法工藝簡單，有效地縮短了地西他濱的溶解 時間，解決了大生產過程中批量擴大溶解時間過長的問題，并且大大提高了地西他濱凍干 制劑的穩(wěn)定性，更適合于工業(yè)化大生產。此外，由本發(fā)明的制備方法得到的地西他濱凍干制 劑產品不含有機溶劑等其它添加劑，更具安全性；相對于傳統(tǒng)制劑，本發(fā)明的地西他濱凍干 制劑在制備過程中更加穩(wěn)定，有關物質含量更低，質量更高，并且避免了由藥物降解造成的 療效降低的缺陷，從而避免了由降解產生的有關物質給患者用藥安全帶來的隱患。
【具體實施方式】
[0009] 在本發(fā)明的實施方式中，本發(fā)明涉及一種地西他濱凍干制劑的制備方法，所述方 法包括以下步驟： a) 將處方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入處方量的pH調節(jié)劑，攪拌溶解后開 啟冷凍機，使得到的pH緩沖液保持在0~8°C; b) 轉移出50%的上述pH緩沖液，在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的地西 他濱，保持罐內溫度為〇~8°C，使用高速乳勻機、在攪拌速率大于或等于1000 Orpm條件下， 將其攪拌分散均勻； c) 將轉移出的pH緩沖液重新轉移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液； d) 所述藥液經過濾、灌裝半加塞、冷凍干燥、真空壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝， 得到產品。
[0010] 在上述制備方法中，所述地西他濱可以為過60目篩、100目篩、或經微粉化處理的 細粉，優(yōu)選為微粉化的地西他濱，其中，微粉化的地西他濱的平均粒徑為2~10ym。所述pH 調節(jié)劑為磷酸二氫鉀和氫氧化鈉。并且，各組分的重量比為：地西他濱：磷酸二氫鉀：氫氧 化鈉=25:34:5. 8。
[0011] 在上述步驟a)中，所述pH緩沖液的溫度優(yōu)選保持在1~4°C。
[0012] 在上述步驟b)中，所述高速乳勻機的轉速優(yōu)選大于或等于20000rpm、更優(yōu)選大于 或等于25000rpm。并且所述配料罐內的溫度優(yōu)選保持在1~4°C。
[0013] 在上述步驟c)中，優(yōu)選對藥液的pH值進行監(jiān)測，如有必要，可使用0.lmol/L鹽酸 溶液或〇.lmol/L氫氧化鈉溶液將其pH值調節(jié)至6. 8~7. 0。
[0014] 在上述步驟d)中，優(yōu)選使用經0.22ym濾芯過濾的壓縮空氣，使所述藥液通過 0. 45ym預過濾濾芯、0. 22ym除菌過濾濾芯，并在無菌區(qū)收料間通過0. 22ym終端濾芯過 濾進行過濾。所述藥液在進行冷凍干燥前，其溫度優(yōu)選保持在1~4°C。優(yōu)選在整個冷凍干 燥過程中充入氮氣、更優(yōu)選在冷凍干燥結束前5分鐘充入氮氣。
[0015] 另一方面，本發(fā)明還涉及由上述方法制備得到的地西他濱凍干制劑。
[0016] 所述地西他濱凍干制劑由地西他濱和pH緩沖劑組成。所述地西他濱可以為過 60目篩、100目篩、或經微粉化處理的細粉，優(yōu)選為微粉化的地西他濱。所述pH調節(jié)劑為 磷酸二氫鉀和氫氧化鈉。并且，各組分的重量比為：地西他濱：磷酸二氫鉀：氫氧化鈉 =25:34:5.8。
[0017] 下面將通過實施例，對本發(fā)明優(yōu)選的實施方式進行詳細描述。本領域技術人員可 以理解的是，以下實施例僅僅是為了對本發(fā)明進行說明而提出，并不旨在對本發(fā)明的保護 范圍進行限制，在未背離如所附權利要求書中公開的本發(fā)明范圍和精神的情況下，可進行 各種修改、變型或等同調整，并且任何以及所有修改、變型或等同調整均應被認為處于本發(fā) 明的范圍之內。 實施例
地西他濱凍干制劑的制備工藝： a) 將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至處方量的注射用水中，攪拌至完全溶解，開 啟冷凍機，使得到的pH緩沖液保持在1~4°C; b) 轉移出50%的上述pH緩沖液，在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的微粉 化地西他濱(平均粒徑為2~10ym)，保持罐內溫度為]-4°C，使用高速乳勻機、在1000 Orpm 的攪拌速率下攪拌分散均勻； c) 將轉移出的pH緩沖液重新轉移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液，所述藥 液的pH值為7. 0 ; d) 所述藥液經過濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(在冷凍干燥結束前5分鐘充入氮氣)、真空 壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝，得到產品。
[0019] 實施例2 處方同實施例1，將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至處方量的注射用水中，攪拌 至完全溶解，開啟冷凍機，使得到的pH緩沖液保持在1~4°C;轉移出50%的上