述pH緩沖液， 在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的過(guò)60目篩的地西他濱細(xì)粉，保持罐內(nèi)溫度 為1~4°C，使用高速乳勻機(jī)、在25000rpm的攪拌速率下攪拌分散均勻；將轉(zhuǎn)移出的pH緩沖 液重新轉(zhuǎn)移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液，所述藥液的pH值為6. 8 ;所述藥液 經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(在冷凍干燥結(jié)束前5分鐘充入氮?dú)?、真空壓塞、出箱、乳蓋、 全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0020] 實(shí)施例3 處方同實(shí)施例1，將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至處方量的注射用水中，攪拌 至完全溶解，開(kāi)啟冷凍機(jī)，使得到的pH緩沖液保持在1~4°C;轉(zhuǎn)移出50%的上述pH緩沖液， 在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的微粉化地西他濱(平均粒徑為2~10ym)，保 持罐內(nèi)溫度為1~4°C，使用高速乳勻機(jī)、在20000rpm的攪拌速率下攪拌分散均勻；將轉(zhuǎn)移出 的pH緩沖液重新轉(zhuǎn)移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液，所述藥液的pH值為7.O; 所述藥液經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(冷凍干燥的全過(guò)程均充氮?dú)?、真空壓塞、出箱、乳 蓋、全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0021] 對(duì)比實(shí)施例1 處方同實(shí)施例1，將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至處方量的注射用水中，攪拌 至完全溶解，開(kāi)啟冷凍機(jī)，使得到的pH緩沖液保持在1~4°C;轉(zhuǎn)移出50%的上述pH緩沖液， 在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的微粉化地西他濱(平均粒徑為2~10ym)，保 持罐內(nèi)溫度為1~4°C，使用恒速攪拌機(jī)、在60rpm的攪拌速率下攪拌分散均勻；將轉(zhuǎn)移出的 pH緩沖液重新轉(zhuǎn)移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液，使用0.lmol/L鹽酸溶液或 0.lmol/L氫氧化鈉溶液將其pH值調(diào)節(jié)至7. 0 ;所述藥液經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(在 冷凍干燥結(jié)束前5分鐘充入氮?dú)?、真空壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0022] 對(duì)比實(shí)施例2 處方同實(shí)施例1，將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至處方量的注射用水中，攪拌 至完全溶解，開(kāi)啟冷凍機(jī)，使得到的pH緩沖液保持在1~4°C;轉(zhuǎn)移出50%的上述pH緩沖液， 在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的微粉化地西他濱(平均粒徑為2~10ym)，保 持罐內(nèi)溫度為1~4°C，使用高速乳勻機(jī)、在20000rpm的攪拌速率下攪拌分散均勻；將轉(zhuǎn)移出 的PH緩沖液重新轉(zhuǎn)移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液，所述藥液的pH值為7. 0 ; 所述藥液經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(冷凍干燥的全過(guò)程均未充入氮?dú)?、真空壓塞、出 箱、乳蓋、全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0023] 對(duì)比實(shí)施例3 處方同實(shí)施例1，將處方量的磷酸二氫鉀、氫氧化鈉加入至80%處方量的注射用水中， 攪拌溶解得到輔料溶液；將輔料溶液降溫至2~8°C，量取I. 5L的輔料溶液，加入處方量的微 粉化粒徑為IOym地西他濱原料，2~8°C條件下低溫水浴超聲；將主藥乳狀溶液加至輔料溶 液中，攪拌至主藥完全溶解，補(bǔ)注射用水至全量，攪拌均勻，得凍干前制劑溶液；灌裝、凍干、 真空壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0024] 對(duì)比實(shí)施例4
將處方量的微粉化地西他濱(平均粒徑為2~10ym)緩慢加入無(wú)水乙醇，攪拌至分散均 勻，轉(zhuǎn)移至由處方量的磷酸二氫鉀和氫氧化鈉以及水配制的PH緩沖液中，開(kāi)啟冷凍機(jī)，使 藥液保持在1~4°C，攪拌至完全溶解，使用0.lmol/L鹽酸溶液或0.lmol/L氫氧化鈉溶液將 其pH值調(diào)節(jié)至7. 0 ;所述藥液經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥(在冷凍干燥結(jié)束前5分鐘充 入氮?dú)?、真空壓塞、出箱、軋蓋、全檢、合格后包裝，得到產(chǎn)品。
[0025] 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1 根據(jù)進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080043規(guī)定的方法，對(duì)實(shí)施例1-3以及對(duì)比實(shí)施例1-4所得到 的最終產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、水分以及有機(jī)殘留等指標(biāo)進(jìn)行考察，并觀察各個(gè)樣品的溶解 現(xiàn)象和凍干現(xiàn)象，結(jié)果如下表1所示： 表1
由表1可以看出，本發(fā)明的產(chǎn)品總雜均控制在0. 35%以下，溶解迅速，并且產(chǎn)品呈疏松 塊狀，凍干過(guò)程無(wú)異常，安全性和穩(wěn)定性更高；尤其與對(duì)比實(shí)施例4的樣品相比，不存在有 機(jī)殘留問(wèn)題，并且在冷凍干燥過(guò)程中避免了預(yù)凍過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)的缺點(diǎn)及噴瓶現(xiàn)象；工藝簡(jiǎn)單， 更有利于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
[0026] 實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2 在40±2°C、RH75±5%條件下，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1和3、以及對(duì)比實(shí)施例2中所得到的 產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行考察，結(jié)果如下表2所示： 表2
由表2可以看出，本發(fā)明的產(chǎn)品即使存放6個(gè)月，仍能在35秒內(nèi)復(fù)溶，并且總雜控制在 0. 61%以下，穩(wěn)定性良好；而對(duì)比實(shí)施例2由于在冷凍干燥過(guò)程中未充入氮?dú)猓卯a(chǎn)品在 存放6個(gè)月后需67秒才能完全溶解，并且總雜高達(dá)2. 36%，較不穩(wěn)定。此外，本發(fā)明人還特 別發(fā)現(xiàn)，僅僅在冷凍干燥結(jié)束前5分鐘充入氮?dú)?，即可達(dá)到增加產(chǎn)品穩(wěn)定性的目的，從而避 免了全程充入氮?dú)庠斐傻馁Y源浪費(fèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種地西他濱凍干制劑的制備方法，所述方法包括以下步驟： a) 將處方量的注射用水置于配料罐中，向其中加入處方量的pH調(diào)節(jié)劑，攪拌溶解后開(kāi) 啟冷凍機(jī)，使得到的pH緩沖液保持在0~8°C; b) 轉(zhuǎn)移出50%的上述pH緩沖液，在攪拌的條件下，向上述配料罐中加入處方量的地西 他濱，保持罐內(nèi)溫度為〇~8°C，使用高速乳勻機(jī)、在攪拌速率大于或等于1000 Orpm條件下， 將其攪拌分散均勻； c) 將轉(zhuǎn)移出的pH緩沖液重新轉(zhuǎn)移回配料罐，繼續(xù)攪拌至完全溶解，得到藥液； d) 所述藥液經(jīng)過(guò)濾、灌裝半加塞、冷凍干燥、真空壓塞、出箱、乳蓋、全檢、合格后包裝， 得到產(chǎn)品。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟b)中，所述高速乳勻機(jī)的轉(zhuǎn)速 大于或等于20000rpm。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟b)中，所述高速乳勻機(jī)的轉(zhuǎn)速 大于或等于25000rpm。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述地西他濱為過(guò)60目篩、100目篩、 或經(jīng)微粉化處理的細(xì)粉。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鉀和氫氧化 鈉。6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，地西他濱、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉的 重量比為25:34:5. 8。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述藥液進(jìn)行冷凍干燥前，所述配 料罐內(nèi)的物料保持在1~4°C。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟c)中，所述藥液的pH值為 6. 8~7. 0〇9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟d)中，在整個(gè)冷凍干燥過(guò)程中 充入氮?dú)?，?yōu)選在冷凍干燥結(jié)束前5分鐘充入氮?dú)狻?0. 由權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的制備方法所制備得到的產(chǎn)品。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種地西他濱凍干制劑的制備方法，所述方法大大縮短了難溶性地西他濱在水中的溶解分散時(shí)間，并顯著提高了制劑的穩(wěn)定性，所述方法工藝簡(jiǎn)單、更有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。此外，本發(fā)明還提供了由本發(fā)明的制備方法制備得到的地西他濱凍干制劑產(chǎn)品，所述產(chǎn)品在制備過(guò)程中未引入有機(jī)溶劑等其它添加劑，從而具有更高的安全性和穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P35/00, A61K9/19, A61J3/02, A61K31/706, A61P35/02
【公開(kāi)號(hào)】CN104887632
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510269470
【發(fā)明人】張傳力, 于淑香, 溫樹(shù)啟, 尹璐, 歐仁珊, 董玉萍, 李東洋
【申請(qǐng)人】連云港杰瑞藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月9日
【申請(qǐng)日】2015年5月25日